CAELYX

Concentrado para infusión

(DOXORUBICINA)

Antineoplastic Antibiotics (L1D)

Instrucciones para el uso y la manipulación: No usar materiales que muestren evidencia de precipitación o presencia de cualquier otro material en particular.

Debe tenerse cuidado cuando se manipule la solución de CAELYX. Se requiere el uso de guantes. Si hay contacto de CAELYX con la piel o mucosas, debe lavarse inmediatamente y meticulosamente con agua y jabón. CAELYX debe ser manipulado y desechado de una manera consistente con el manejo de otros medicamentos antineoplásicos.

Determine la dosis de CAELYX que se va a administrar (con base en la dosis recomendada y en la superficie corporal del paciente). Tome el volumen apropiado de CAELYX en una jeringa estéril. Debe observarse estrictamente una técnica aséptica ya que CAELYX no contiene preservativos ni bacteriostáticos. La dosis apropiada de CAELYX debe diluirse en solución de dextrosa al 5 % en agua, antes de la administración. Para dosis < 90 mg, diluir en 250 ml de solución de dextrosa al 5% en agua, y para dosis = 90 mg diluir en 500 ml de solución de dextrosa al 5% en agua. El uso de cualquier diluyente, excepto la solución de dextrosa al 5% en agua para infusión, o la presencia de cualquier agente bacteriostático, por ejemplo alcohol bencílico, puede causar la precipitación de CAELYX. Se recomienda que la línea de infusión de CAELYX se conecte a través del puerto lateral de una infusión intravenosa de dextrosa al 5% en agua. La infusión debe administrarse por una vena periférica. No debe usarse con filtros en línea.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN: CAELYX posee propiedades farmacocinéticas únicas y no debe ser intercambiado con otras fórmulas de Clorhidrato de Doxorrubicina. CAELYX debe ser administrado bajo la supervisión de un oncólogo especializado en la administración de agentes citotóxicos.

Cáncer de Ovario y Seno: CAELYX debe ser administrado por vía endovenosa en dosis de 50 mg/m2 una vez cada 4 semanas por el tiempo en el que la enfermedad no progrese y el paciente continué tolerando el tratamiento. Para dosis < 90 mg diluir CAELYX en 250 ml de solución de dextrosa al 5% en agua. Para dosis = 90 mg diluir en 500 ml de solución de dextrosa al 5% en agua.

Para minimizar el riesgo de reacciones a la infusión, la dosis inicial debe ser administrada a una tasa no mayor de 1 mg/min. Si no se observan reacciones a la infusión, las infusiones subsecuentes de CAELYX se pueden administrar en un periodo de 60 minutos.

En los estudios de cáncer de seno se permitió modificar las dosis de administración si el paciente presentaba reacciones durante la infusión así:

Cinco por ciento (5%) de la dosis total fue administrada en infusión lenta, durante 15 minutos. Si era tolerada sin reacción aparente, la tasa de infusión era duplicada por los siguientes 15 minutos.

Si era tolerada, la infusión fue terminada en 60 minutos más, para un tiempo total de infusión de 90 minutos. Las infusiones siguientes se aplicaron durante un periodo de 60 minutos.

Sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA: CAELYX debe administrarse por vía intravenosa en dosis de 20 mg/m2 cada dos a tres semanas. Los intervalos menores de 10 días deben evitarse ya que no se puede descartar la posibilidad de acumulación del fármaco ni su toxicidad creciente. Los pacientes deben ser tratados durante dos a tres meses para lograr una respuesta clínica. El tratamiento debe continuarse según se requiera para mantener la respuesta terapéutica. CAELYX, diluido en 250 ml de solución de dextrosa al 5% en agua, se administra por infusión intravenosa durante 30 minutos.

Mieloma Múltiple: Bortezomib es administrado a una dosis de 1,3 mg/ m2 en bolo intravenoso en los días 1, 4,8 y 11 cada tres semanas. CAELYX 30 mg/ m2 debe administrarse en infusión intravenosa durante una hora en el día 4 posterior a la administración de Bortezomib. La primera dosis de CAELYX, debe ser administrada a una tasa no mayor de 1 mg/min, para minimizar el riesgo de reacciones relacionadas con la infusión. Si no se observan eventos adversos relacionados con la infusión, la tasa de administración debe incrementarse para completar la administración del medicamento en una hora. Los pacientes pueden ser tratados hasta por ocho ciclos, hasta que haya progresión de la enfermedad o hasta que haya ocurrencia aceptable de toxicidad.

Todos los Pacientes: Si el paciente presenta síntomas o signos tempranos de reacción a la infusión, se debe suspender en forma inmediata la infusión y premedicar apropiadamente (antihistamínicos y/o corticosteroides de acción corta) y reiniciar a una tasa más lenta.

No administrar en bolo ni como solución sin diluir. Se recomienda que la línea de infusión de CAELYX se conecte a través de un puerto lateral de una infusión intravenosa de solución de dextrosa al 5% en agua, para lograr una dilución mayor y reducir al mínimo el riesgo de trombosis y extravasación. La infusión puede ser administrada a través de una vena periférica. CAELYX no debe administrarse por vía intramuscular o subcutánea. No usar filtros en línea.

Para manejar los eventos adversos tales como la eritrodisestesia palmoplantar (EPP), la estomatitis o la toxicidad hematológica, la siguiente dosis puede ser disminuida o retrasada.

Guías para la modificación de las dosis de CAELYX debidas a estos efectos adversos son suministradas en las tablas adjuntas. La graduación de la toxicidad es basada en los criterios de toxicidad comunes del NCI (National Cancer Institute).

Las tablas para EPP (Tabla 1) y estomatitis (Tabla 2) proveen las guías seguidas para la modificación de la dosis en estudios clínicos en el tratamiento de cáncer de seno o cáncer de ovario (modificación del tratamiento recomendado de ciclos de 4 semanas):

Si estas toxicidades ocurren en pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA, el tratamiento recomendado de ciclos de 2 a 3 semanas debe modificarse de una manera similar.

La tabla para toxicidad hematológica (Tabla 3) provee las guías seguidas para la modificación de la dosis en estudios clínicos en el tratamiento de pacientes con cáncer de seno o cáncer de ovario únicamente. La modificación de la dosis en pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA se encuentra en EVENTOS ADVERSOS.

Mieloma Múltiple: Para los pacientes tratados con CAELYX en combinación con Bortezomib que experimentan síndrome mano pie o estomatitis, la dosis de CAELYX deber ser modificada de acuerdo a lo descrito en las tablas 1 y 2. La tabla 4 describe los ajustes de dosis para CAELYX y Bortezomib en terapia combinada. Para la dosificación y ajuste de dosis de Bortezomib, ver la información de prescripción del producto.

ANC: Del inglés Absolute Neutrophil Count (Conteo Absoluto de Neutrófilos).

Pacientes con disminución de la función hepática: La farmacocinética de CAELYX determinada en un número reducido de pacientes con disminución de la función hepática, no difirió de la de los pacientes con bilirrubina normal; sin embargo, hasta tanto no se obtenga mayor experiencia y de acuerdo con la experiencia obtenida, la posología de CAELYX debe reducirse en pacientes con alteración de la función hepática así: si al inicio de la terapia, los valores de bilirrubina se encuentran entre 1,2 – 3,0 mg/dl, la primera dosis debe reducirse en un 25%. Si la bilirrubina es >3,0 mg/dl, la primera dosis se debe reducir en un 50%. Si el paciente tolera la primera dosis sin un aumento en la bilirrubina sérica o de las enzimas hepáticas, la dosis para el ciclo 2 puede incrementarse al siguiente nivel de dosis, por ej. Si se reduce en un 25% la primera dosis, aumente a la dosis total en el ciclo 2. La dosis puede aumentarse hasta la dosis completa en los siguientes ciclos si se tolera. CAELYX puede ser administrado a pacientes con metástasis hepáticas con elevación de la bilirrubina y las enzimas hepáticas hasta 4 veces el límite superior normal. Antes de la administración, se debe evaluar la función hepática usando exámenes de laboratorio convencionales como AST, ALT, fosfatasa alcalina y bilirrubina.

Pacientes con disminución de la función renal: Debido a que la doxorrubicina se metaboliza a nivel hepático y se excreta por vía biliar, no se requiere modificar la dosis de CAELYX. Los análisis basados en la población confirman que los cambios en la función renal (depuración de creatinina estimada de 30-156 ml/min) no alteran la farmacocinética de CAELYX. No hay datos farmacocinéticos disponibles de pacientes con una depuración de creatinina menor de 30 ml/min.

Pacientes con Sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA esplenectomizados: Como no se cuenta con experiencia con CAELYX en pacientes esplenectomizados, no se recomienda su administración en este tipo de pacientes.

Pacientes pediátricos: Datos limitados de seguridad de estudios Fase I, indican que dosis hasta de 60 mg/m2 cada 4 semanas son bien toleradas en pacientes pediátricos, sin embargo, la efectividad en pacientes menores de 18 años no se ha establecido.

Pacientes de edad avanzada: Los análisis basados en la población demuestran que el rango de edades estudiadas (21-75 años), no altera significativamente la farmacocinética de CAELYX.

ALMACENAMIENTO: Los viales sin abrir del material deben almacenarse a temperaturas entre 2 y 8°C. Evitar la congelación.

Después de la dilución con solución de dextrosa al 5% en agua para infusión intravenosa, la solución diluida de CAELYX debe usarse inmediatamente.

El producto diluido que no se use inmediatamente debe almacenarse a temperatura de 2 a 8°C por no más de 24 horas.

Los viales parcialmente usados deben desecharse.

CONTRAINDICACIONES: CAELYX está contraindicado en pacientes con reacciones de hipersensibilidad a sus componentes o al Clorhidrato de Doxorrubicina. CAELYX no debe administrarse durante el embarazo o el periodo de lactancia. CAELYX no debe usarse para el tratamiento del sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA, que pueda ser tratado eficazmente con terapia local o con interferón alfa sistémico.

DESCRIPCIÓN: CAELYX, una fórmula liposomal, es Clorhidrato de Doxorrubicina encapsulado en liposomas con metoxipolietilenglicol (MPEG) conjugado en su superficie. Este proceso se conoce como pegilación y protege a los liposomas de la detección por parte del sistema fagocítico mononuclear, lo que prolonga el tiempo de circulación sanguínea. Cada vial de 10 ml de CAELYX contiene 2 mg/ml de Clorhidrato de Doxorrubicina en una formulación liposomal pegilada que proporciona 10 ml (20 mg) ó 25 ml (50 mg) en un concentrado sólo para infusión intravenosa y se presenta como una suspensión roja, translúcida y estéril. El ingrediente activo de CAELYX es Clorhidrato de Doxorrubicina, un antibiótico antraciclico citotóxico, obtenido a partir del Streptomyces peucetius var. caesius.

EVENTOS ADVERSOS: Pacientes con Cáncer de Seno: 254 pacientes con cáncer de seno avanzado que no habían recibido quimioterapia previa para su enfermedad metastásica, fueron tratados con CAELYX a una dosis de 50 mg/m² cada 4 semanas en un estudio clínico Fase III (I97-328). El evento adverso relacionado con el tratamiento que se presento de forma mas frecuente fue la eritrodisestesia palmoplantar (EPP) (48,0%), y náusea (37,0%). Estos eventos adversos fueros principalmente leves y reversibles, con casos severos (Grado III) reportados en el 17% y en el 3% de los pacientes, respectivamente. No hubo casos reportados de EPP o náuseas que amenazaran la vida (Grado IV). Estos eventos adversos ocasionaron la suspensión del tratamiento solo en casos esporádicos (7% y 0%) respectivamente). Alopecia marcada (perdida total del pelo) fue vista sólo en el 7% de los pacientes tratados con CAELYX en comparación con el 54% de los pacientes tratados con doxorrubicina.

Los eventos adversos hematológicos fueron infrecuentemente reportados y fueron principalmente leves o moderados en severidad. Anemia, neutropenia, leucopenia y trombocitopenia fueron reportados de manera infrecuente con incidencias de 5%, 4%, 2% y 1% respectivamente. Eventos adversos hematológicos que amenazaron la vida (Grado IV) fueron reportados con una incidencia < 1%. La necesidad de soporte de factores de crecimiento o soporte transfusional fue mínima (5,1% y 5,5% de los pacientes respectivamente) (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).

Las anormalidades de laboratorio clínicamente significativas (Grados III o IV) que se reportaron incluyeron aumento en la bilirrubina total (2,4%) y de la AST (1,6%). Aumento en la ALT fue menos frecuente (<1%). Las mediciones hematológicas clínicamente significativas fueron infrecuentes, medidas por leucopenia (4,3%), anemia (3,9), neutropenia (1,6%) y trombocitopenia (1,2%). La incidencia de sepsis fue de 1%. No se reportaron aumentos clínicamente significativos en la creatinina sérica.

En 150 pacientes con cáncer de seno avanzado metastásico, en quienes había fallado un régimen de quimioterapia de primera o segunda línea que contuviera taxanos, y que fueron tratados subsecuentemente con CAELYX a una dosis de 50 mg/m² cada 4 semanas en un estudio clínico Fase III (C/I96-352), se encontró un perfil de seguridad similar al reportado en estudios previos que utilizaron el mismo régimen de dosis. La proporción de pacientes que experimentó anormalidades de laboratorio clínicamente significativas fue baja y comparable numéricamente con los 254 pacientes con cáncer de seno que recibieron CAELYX como terapia de primera línea, con la excepción de leucopenia (20%).

Algunos efectos no deseables no reportados previamente en otros estudios, y que fueron encontrados entre el 1% y el 5% de 404 pacientes con cáncer de seno tratos con CAELYX en el marco de estudios clínicos, incluyeron: dolor en el seno, calambres en las piernas, edema, edema en las piernas, neuropatía periférica, dolor oral, arritmia ventricular, foliculitis, dolor óseo, dolor músculo esquelético, trombocitopenia, úlceras orales (no herpéticas), infecciones micóticas, epistaxis, infección del tracto respiratorio superior, rash en piel de tipo vesiculoso, dermatitis, eritema en piel, cambios en las uñas, piel seca, lagrimeo y visión borrosa.

Pacientes con Cáncer de ovario: Se trataron 512 pacientes con cáncer de ovario (un subconjunto de 876 pacientes con tumores sólidos) a una dosis de 50 mg/m² cada 4 semanas. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento reportados con mayor frecuencia fueron la EPP (46,1%), y estomatitis (38,9%). Estos fueron en su mayoría leves, siendo los casos severos grado III el 19,5% y el 8% respectivamente, y los casos de eventos que amenazaran la vida (Grado IV) fueron reportados en el 0,6% y el 0,8% respectivamente. Estos eventos adversos se asociaron de forma esporádica a la suspensión permanente del tratamiento (<5% y <1% respectivamente).

La mielosupresión fue principalmente leve a moderada y manejable. La leucopenia fue la reportada con mayor frecuencia, seguida de anemia, neutropenia y trombocitopenia. Eventos adversos hematológicos que amenazaron la vida fueron reportados con una incidencia del 1,6%; 0,4%; 2,9% y 0,2% respectivamente. El uso de factores de crecimiento de colonias fue bajo (<5%) y se requirió soporte transfusional en aproximadamente el 15% de los pacientes (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).

Otros efectos indeseables reportados con menor frecuencia (1% a 5%) incluyeron edema palpebral, moniliasis oral, vasodilatación, úlceras orales, prurito, reacción alérgica, deshidratación, disnea, rash vesiculo ampolloso, escalofrió, infección, pérdida de peso, esofagitis, alteraciones cutáneas, dermatitis exfoliativas, desordenes cardiovasculares, dolor torácico, mareo, rash maculopapular, gastritis, mialgia, dolor de espalda, depresión, insomnio, disfagia, aumento de tos, sudoración, náusea y vómito, malestar, alteraciones del sentido del gusto, infección de vías urinarias, conjuntivitis, acne, gingivitis, herpes zoster, anemia hipocrómica, ansiedad, vaginitis, cefalea, flatulencia, boca seca, caquexia, neuropatía, hipertonía, úlceras de piel y disuria.

En el subconjunto de 410 pacientes con cáncer de ovario, las anormalidades en las pruebas de laboratorio clínicamente significativas que ocurrieron incluyeron aumentos en la bilirrubina total (usualmente en pacientes con metástasis hepáticas, 5%) y niveles de creatinina (5%). Las mediciones clínicamente significativas, medidas por grados III y IV neutropenia (11,4%), anemia (5,7%) y trombocitopenia (1,2%) fueron bajas. Aumentos en AST fueron reportados menos frecuentemente (<1%). La sepsis relacionada con leucopenia se observó infrecuentemente (<1%).

Pacientes con tumores sólidos: En una cohorte mayor de 929 pacientes con tumores sólidos (incluyendo cáncer de seno y de ovario) tratados predominantemente con una dosis de 50 mg/m2 cada 4 semanas, el perfil de seguridad y la incidencia de eventos adversos son comparables con los de pacientes tratados en estudios centrales de cáncer de seno y de ovario.

Pacientes con Sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA: Los estudios clínicos abiertos y controlados, realizados en pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA tratados con CAELYX demuestran que el efecto secundario más frecuente, considerado como relacionado con CAELYX, es la mielosupresión, observada en aproximadamente la mitad de los pacientes.

La leucopenia es el efecto adverso más frecuente en esta población, se ha observado neutropenia, anemia y trombocitopenia. Estos efectos pueden ocurrir al principio del tratamiento. La toxicidad hematológica puede requerir la suspensión o reducción de la dosis o prolongar los intervalos del tratamiento. La administración de CAELYX debe suspenderse temporalmente cuando el recuento absoluto de neutrófilos sea menor de 1.000/mm3 y/o el recuento absoluto de plaquetas sea menor de 50.000/mm3. Se puede administrar G-CSF (o GM-CSF) como tratamiento concomitante y dar soporte si el recuento absoluto de neutrófilos es menor de 1.000/mm3. La toxicidad hematológica en los esquemas de tratamiento para cáncer de seno y ovario son menores (ver sección para pacientes con cáncer de ovario).

Otros eventos adversos observados frecuentemente (= 5%) fueron náusea, astenia, fiebre, diarrea, reacciones agudas asociadas a la infusión y estomatitis.

En los estudios clínicos realizados con CAELYX se observaron frecuentemente (=5%) efectos adversos respiratorios, los que tal vez se relacionaron con infecciones oportunistas frecuentes en la población de pacientes con SIDA. Las infecciones oportunistas se observan en pacientes con sarcoma de Kaposi después de la administración de CAELYX y con frecuencia en pacientes con inmunodeficiencia inducida por VIH. Las infecciones oportunistas observadas con mayor frecuencia en los estudios clínicos fueron candidiasis, citomegalovirus, herpes simple, neumonía por Pneumocystis carinni y complejo de Mycobacterium avium.

Otros efectos secundarios observados con menor frecuencia (<5%) incluyeron eritrodisestesia palmoplantar, moniliasis oral, náuseas, vómitos, pérdida de peso, erupción cutánea, ulceraciones orales, disnea, dolor abdominal, reacción de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia, vasodilatación, mareos, anorexia, glositis, estreñimiento, parestesias, retinitis y confusión.

En los estudios clínicos con CAELYX se observó una ocurrencia frecuente (= 5%) de anormalidades de laboratorio clínicamente significativas, que incluyeron aumentos en la fosfatasa alcalina, AST y bilirrubina que se consideraron relacionados con la enfermedad primaria y no con CAELYX. Con menor frecuencia (<5%) se reportaron reducciones en la hemoglobina y las plaquetas. Algunas de estas reacciones pueden haber estado relacionadas con la infección por VIH subyacente.

Todos los pacientes: Las reacciones asociadas con la infusión durante el tratamiento con CAELYX, se describieron en 100 de 929 pacientes con tumores sólidos (10,8 %). Se describieron por los siguientes términos: Reacción alérgica, reacción anafiláctica, asma, edema facial, hipotensión, vasodilatación, urticaria, dolor de espalda, dolor torácico, escalofríos, fiebre, hipertensión, taquicardia, dispepsia, náusea, mareo, disnea, faringitis, rash, prurito, sudoración, reacción en el sitio de la inyección e interacciones con medicamentos, cefalea, escalofríos, dolor lumbar, opresión torácica y de garganta y/o hipotensión. Las tasas de suspensión permanente del tratamiento se reportaron de manera infrecuente en el 2%. Una incidencia similar de reacciones a la infusión (12,4%) se observó en los estudios centrales de cáncer de seno. La tasa de suspensión permanente del tratamiento fue similar; 1,5%. En los pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA las reacciones a la infusión se caracterizaron por enrojecimiento, sensación de ahogo, edema facial, cefalea, escalofríos, dolor de espalda, opresión torácica o en la garganta y/o hipotensión, estas pueden esperarse en un 5% a 10%. Muy raramente se han observado convulsiones en relación a las reacciones a la infusión. En todos los pacientes las reacciones asociadas a la infusión ocurrieron durante la primera infusión. La suspensión temporal de la infusión usualmente resuelve los síntomas sin necesidad de tratamiento posterior. En casi todos los pacientes, el tratamiento con CAELYX puede reiniciarse después de la resolución completa de los síntomas sin ocurrencia de recurrencia.

Se ha reportado mielosupresión asociada con anemia, trombocitopenia, leucopenia y rara vez neutropenia febril en los pacientes tratados con CAELYX.

En pacientes que recibieron infusiones continuas de Clorhidrato de Doxorrubicina convencional se ha reportado estomatitis, la cual también se ha observado con frecuencia en los pacientes que recibieron CAELYX. Este trastorno no impidió que los pacientes completaran el tratamiento y generalmente no requirió ajustes en la posología, a menos que la estomatitis afectara la capacidad de alimentarse del paciente. En tal caso, los intervalos entre las dosis pueden extenderse en 1 a 2 semanas o reducirse la dosis.

La eritrodisestesia palmoplantar (EPP) es caracterizada por una erupción en la piel tipo macular, eritematosa y dolorosa. Esta se presenta generalmente después de dos o tres ciclos de tratamiento. En la mayoría de los pacientes mejora en dos a tres semanas con o sin tratamiento con esteroides. La piridoxina a dosis de 50 a 150 mg diarios ha sido usada en la profilaxis y en el manejo de la EPP. Otras estrategias para prevenir y tratar la EPP, la cual puede ser iniciada 4 a 7 días después del tratamiento con CAELYX es mantener las manos y los pies fríos, metiéndolos en agua fría, evitando el uso de agua caliente y ropa apretada. Este efecto parece estar relacionado con la dosis y con el esquema de tratamiento, y pude ser reducido aumentando el intervalo de aplicación en una a dos semanas. Esta reacción puede ser severa y debilitante en algunos pacientes y puede requerir la suspensión del tratamiento.

Se ha asociado un aumento en la incidencia de falla cardiaca congestiva con la terapia con doxorrubicina a dosis acumuladas durante toda la vida >450 mg/m2 o a dosis menores en pacientes con factores de riesgo cardiacos. Las biopsias de endocardio realizadas en nueve de diez pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA que recibieron dosis acumuladas de CAELYX mayores a 460 mg/m2 no indican ninguna evidencia de cardiomiopatía inducida por antracilina. La dosis recomendada de CAELYX para los pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA es de 20 mg/m2 cada dos a tres semanas. La dosis acumulada con la cual la cardiotoxicidad se convierte en una preocupación para los pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA (>400 mg/m2) requeriría más de 20 ciclos de terapia con CAELYX por 40 a 60 semanas.

Adicionalmente, las biopsias de endocardio se realizaron en ocho pacientes con tumor sólido con dosis acumuladas de antracilina de 509 mg/m2 - 1680 mg/m2. Los puntajes de cardiotoxicidad de Billinham fueron grados 0 – 1,5, estos puntajes son consistentes con ninguna toxicidad cardiaca o toxicidad cardiaca leve.

La incidencia de falla cardiaca congestiva clínicamente significativa fue baja, en pacientes con tumores sólidos tratados a dosis de 50 mg/m² por ciclo, con una dosis acumulada de antraciclicos hasta de 1.532 mg/m². De los 418 pacientes seguidos, 81 tenían dosis acumuladas mayores a 400 mg/m² y de estos solo 1 mostró signos clínicos de falla cardiaca congestiva.

Aunque hasta la fecha no se ha observado necrosis local, posterior a la extravasación, se debe considerar que CAELYX es un fármaco irritante. Los estudios en animales indican que la administración del Clorhidrato de Doxorrubicina, como fórmula liposomal, reduce el potencial de causar una lesión por extravasación. Si ocurren signos o síntomas de extravasación (como escozor, eritema) la infusión debe suspenderse inmediatamente y proseguirse usando otra vena. La aplicación de hielo sobre el sitio de extravasación durante unos 30 minutos tal vez sea útil en aliviar la reacción local. CAELYX no debe administrarse por vía intramuscular o subcutánea. Con la administración de CAELYX, en raras oportunidades, se ha presentado una reaparición de reacciones cutáneas causadas por la radioterapia previa.

Después de la comercialización de CAELYX se han reportado, muy rara vez, problemas serios en piel como eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Los pacientes con cáncer tienen un mayor riesgo de enfermedad tromboembólica. En pacientes tratados con CAELYX los casos de tromboflebitis y trombosis venosa han sido infrecuentes, así como la presentación de casos raros de embolia pulmonar.

USO DURANTE EL EMBARAZO Y EL PERIODO DE LACTANCIA: CAELYX es embriotóxico en ratas y embriotóxico y abortivo en conejos. No se puede desechar la posibilidad de teratogénesis. No se cuenta con experiencia con CAELYX en mujeres embarazadas, por lo tanto CAELYX no debe administrarse a mujeres embarazadas.

Las mujeres con potencial de gestación deben ser advertidas en el sentido de evitar el embarazo mientras ellas o sus parejas estén recibiendo CAELYX y durante los seis meses posteriores a su suspensión.

Se desconoce si este medicamento es excretado en la leche materna, por lo tanto, debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes a causa de CAELYX, las madres deben suspender la lactancia antes de recibir este medicamento.

ACCIONES: Se desconoce el mecanismo exacto de la actividad antitumoral de la Doxorrubicina. No obstante, se acepta ampliamente que en la inhibición del ADN, del ARN y de la síntesis proteica recae la mayor parte del efecto citotóxico, probablemente como resultado de intercalar la antraciclina entre los pares de bases adyacentes de la doble hélice del ADN, impidiendo que se desenrollen para su replicación.

INDICACIONES Y USO: CAELYX está indicado para el tratamiento de:

Cáncer de seno metastásico en mujeres en quienes la antraciclina puede ser considerada.

Cáncer de seno metastásico en mujeres en quienes ha fallado un régimen que contenga taxano.

CAELYX está indicado en el tratamiento del cáncer de ovario avanzado, en pacientes que no responden a la quimioterapia de primera línea basada en platino.

CAELYX está también indicado para el tratamiento del sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA, en pacientes con recuentos bajos de CD4 (< de 200 linfocitos CD4 /mm3) y enfermedad mucocutánea o visceral extensa. CAELYX puede usarse como quimioterapia sistémica de primera línea o de segunda línea en pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA con enfermedad progresiva, o en pacientes que no toleran la quimioterapia sistémica combinada previa, que incluye al menos dos de los siguientes agentes: un alcaloide de la vinca, bleomicina o doxorrubicina (u otras antraciclinas).

CAELYX en combinación con Bortezomib está indicado para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que no han recibido previamente tratamiento con Bortezomib, y que han recibido al menos un esquema de quimioterapia previo.

INCOMPATIBILIDADES: No mezclar con otros medicamentos.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: No se han llevado a cabo estudios formales sobre interacciones farmacológicas con CAELYX, aunque estudios de terapia combinada Fase II con agentes para quimioterapia convencional han sido realizados en pacientes con malignidades ginecológicas. Se debe proceder con cautela en el uso concomitante de fármacos con interacciones conocidas con el Clorhidrato de Doxorrubicina. CAELYX, como en el caso de otras preparaciones de Clorhidrato de Doxorrubicina, puede potenciar la toxicidad de otros tratamientos oncológicos. CAELYX se ha administrado como parte de un régimen terapéutico combinado (combinado con ciclofosfamida, taxanos o vinorelbina) a 230 pacientes con tumores sólidos (incluyendo cáncer de seno y ovario). Las dosis de CAELYX y los agentes que se combinaron fueron las siguientes: ciclofosfamida 600 mg/m2 + CAELYX 30 mg/m2 cada 3 semanas, paclitaxel 175 mg/m2 + CAELYX 30 mg/m2 cada 3 semanas, docetaxel 60 mg/m2 + CAELYX 30 mg/m2 cada 3 semanas y vinorelbina 30 mg/m2 cada 2 semanas + CAELYX 40 mg/m2 cada 4 semanas. No se observaron toxicidades aditivas nuevas. En los pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA, se ha reportado exacerbación de la cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida y aumento de la hepatotoxicidad de la 6-mercaptopurina reportada con Clorhidrato de Doxorrubicina estándar. Se debe proceder con cautela cuando se administren concomitantemente otros agentes citotóxicos, especialmente mielotóxicos.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN: Su venta requiere receta médica.

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MÉDICO.

PRECAUCIONES

Riesgo Cardiovascular: Todos los pacientes que reciben CAELYX deben ser vigilados rutinariamente con ECG frecuentes. Los cambios pasajeros en el ECG, como aplanamiento de la onda T, depresión del segmento S-T y arritmias benignas, no se consideran como indicaciones obligatorias para la suspensión del tratamiento con CAELYX. Sin embargo, una reducción del complejo QRS se considera como el mejor signo de toxicidad cardiaca. Si ocurriese este cambio, debe considerarse practicar la prueba más definitiva para el diagnóstico de lesión miocárdica por antraciclina, es decir, una biopsia de endocardio (ver EVENTOS ADVERSOS).

Los métodos más específicos para la evaluación y vigilancia de las funciones cardiacas, en comparación con el ECG, son una medida de la fracción de eyección ventricular izquierda con ecocardiografía o, preferiblemente, por angiografía de múltiples entradas “MUGA” (prueba para medir función cardiaca). Estos métodos deben utilizarse rutinariamente antes de iniciar el tratamiento con CAELYX y deben repetirse periódicamente durante el mismo. En estudios clínicos de Fase III que compararon el uso de CAELYX (50 mg/m² cada 4 semanas) vs Doxorrubicina (60 mg/m² cada 3 semanas), el riesgo de desarrollar un evento cardiaco, como función de la dosis acumulada de antraciclicos, fue significativamente menor con CAELYX que con doxorrubicina (HR= 3.16, p<0.001). Con dosis acumuladas entre 450 mg/m² y 600 mg/m² no hubo un incremento en la toxicidad cardiaca asociada al uso de CAELYX. La evaluación de la función ventricular izquierda se considera obligatoria antes de cada administración adicional de CAELYX que exceda una dosis acumulativa de 600 mg/m2, en pacientes sin exposición previa a antraciclicos. Para pacientes con exposición previa a antraciclicos (epirrubicina o doxorrubicina) una evaluación de la FEVI debe ser llevada a cabo antes de la aplicación de cada dosis de CAELYX que exceda una dosis acumulada equivalente a 450mg/m² de doxorrubicina.

Los exámenes de evaluación y métodos mencionados anteriormente, concernientes a la monitorización de la función cardiaca durante la terapia con antracilina deben ser realizados en el siguiente orden: ECG, medición de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y biopsia del endocardio. Si alguno de los exámenes indica una posible lesión cardiaca asociada con la terapia con CAELYX, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio de continuar la terapia, contra el riesgo de lesión miocárdica.

CAELYX puede administrarse a pacientes con enfermedad cardiaca únicamente si los beneficios de la terapia sobrepasan los riesgos potenciales para el paciente.

Cuando quiera que se sospeche cardiomiopatía, por ejemplo, si la fracción de eyección ventricular izquierda ha disminuido relativamente en comparación con los valores previos al tratamiento y/o (al mismo tiempo) la eyección ventricular izquierda es menor que un valor pronóstico pertinente (por ejemplo, menos del 45%), se deben tomar biopsias del endocardio y evaluarse minuciosamente el beneficio de continuar el tratamiento frente al riesgo de causar lesión cardiaca irreversible.

La insuficiencia cardiaca congestiva secundaria a cardiomiopatía puede ocurrir súbitamente, sin cambios previos en el ECG, y también puede ser observada varias semanas después de suspenderse el tratamiento. Pacientes con historia de enfermedad cardiovascular podrían recibir CAELYX solamente cuando el beneficio sea superior al riesgo para el paciente.

Se debe proceder con cautela en pacientes con una disminución de la función cardiaca que reciben CAELYX. También, se debe proceder con cautela en pacientes que han recibido otras antraciclinas. La dosis total de Clorhidrato de Doxorrubicina se debe tener en cuenta cualquier tratamiento previo (o concomitante) con compuestos cardiotóxicos, tales como otras antraciclinas/antraquinonas como, por ejemplo, el 5-fluorouracilo. La toxicidad cardiaca también puede ocurrir en pacientes con irradiación mediastinal previa o en aquellos que reciben terapia con ciclofosfamida concomitante.

El perfil de seguridad cardiaco para los esquemas de dosis recomendados tanto para cáncer de seno y ovario (50 mg/m²) es similar al esquema de 20 mg/m² utilizado en los pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con AIDS.

Mielosupresión: Muchos pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA, tratados con CAELYX presentan mielosupresión de base debido a factores tales como su enfermedad por VIH o la administración de numerosos medicamentos concomitantes. En los estudios clínicos de cáncer de ovario la mielosupresión fue reportada como leve o moderada, reversible y no estuvo asociada a episodios de infección neutropénica o sepsis. Además en el estudio clínico en el que se comparo CAELYX con topotecan en el manejo de segunda línea del cáncer de ovario, la incidencia de sepsis relacionada con tratamiento fue significativamente menor en los pacientes con cáncer de ovario tratados con CAELYX en comparación con los pacientes tratados con topotecan. Una incidencia de mielosupresión similar se encontró en los estudios clínicos de CAELYX en el manejo en primera línea del cáncer de seno metastásico. En contraste con la experiencia en pacientes con cáncer de seno o cáncer de ovario, la mielosupresión parece ser un acontecimiento adverso limitante de la dosis en los pacientes con Sarcoma de Kaposi asociado con SIDA. Debido al potencial de supresión de la médula ósea, se deben realizar recuentos sanguíneos periódicos con frecuencia durante el curso del tratamiento con CAELYX y, como mínimo, antes de administrar cada dosis de CAELYX.

La mielosupresión severa, aunque no se vea en pacientes con cáncer de seno o de ovario, puede resultar en infección sobreagregada y/o hemorragia.

Debido a las diferencias en su perfil farmacocinético, el perfil de seguridad de CAELYX y sus esquemas de dosificación no deben ser usados para guiar el tratamiento con otras formulaciones de hidrocloruro de doxorrubicina.

La quimioterapia de combinación con CAELYX ha sido ampliamente estudiada, y puede ser administrado de forma segura con las dosis estándar de agentes quimioterapéuticos que son de uso frecuente en el tratamiento del cáncer avanzado de seno u ovario. Sin embargo la eficacia de tales regímenes de combinación no ha sido establecida.

Pacientes diabéticos: Se debe tener en cuenta que cada vial de CAELYX contiene sacarosa y que se administra en solución de dextrosa al 5% en agua para infusión intravenosa.

Reacciones asociadas con la infusión: Con la administración de CAELYX se pueden presentar reacciones a la infusión serias y a veces que amenazan la vida del paciente.

Estas son caracterizadas por reacciones tipo alergia o anafilaxia con síntomas que incluyen asma, flushing, rash urticariforme, dolor torácico, fiebre, hipertensión, taquicardia, prurito, sudoración, disnea, edema facial, escalofríos, dolor de espalda, opresión en el pecho o en la garganta o hipotensión. Estos pueden ocurrir minutos después de iniciar la infusión. En muy raras ocasiones, se han observado convulsiones en relación a las reacciones a la infusión (ver EVENTOS ADVERSOS). El detener temporalmente la infusión generalmente mejora los síntomas. Sin embargo corticosteroides, adrenalina y antihistamínicos y anticonvulsivantes, así como equipo de emergencia, deben estar disponibles para uso inmediato.

En la mayoría de los pacientes la infusión se puede reiniciar, después de que todos los síntomas han mejorado, sin recurrencia. Las reacciones asociadas a la infusión raramente repiten después del primer ciclo de tratamiento. Para minimizar el riesgo de estas reacciones la dosis inicial debe ser administrada a 1 mg/min. (ver EVENTOS ADVERSOS).

Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y usar maquinarias: Aunque CAELYX no afecta el desempeño al conducir vehículos, en estudios realizados hasta la fecha, en raras ocasiones (<5%) la administración de CAELYX se asoció con mareos y somnolencia. Los pacientes que presentan estos efectos deben evitar conducir vehículos y operar maquinarias.

PRESENTACIONES: CAELYX Inyectable (Clorhidrato de Doxorrubicina/Liposomas Pegilados): Vial por 10 ml, 2 mg/ml y 25 ml, 2mg/ml, para infusión continua intravenosa.

SOBREDOSIS: La sobredosis aguda con Clorhidrato de Doxorrubicina empeora los efectos tóxicos de mucositis, leucopenia y trombocitopenia.

El tratamiento de la sobredosis aguda del paciente gravemente mielosuprimido comprende hospitalización, antibióticos, transfusiones de plaquetas y granulocitos y tratamiento sintomático de la mucositis.