POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: 15/500 mg ó 15/850 mg una o dos veces al día ajustándose gradualmente hasta un máximo de 3 tabletas al día (45/1500 mg ó 45/2250 mg).
El tratamiento hipoglicemiante en los pacientes con diabetes tipo 2 debe personalizarse en base a la eficacia y la tolerancia, sin exceder el máximo diario recomendado de Pioglitazona de 45 mg y de Metformina de 2550 mg.
CONSERVASIÓN: Almacenar a temperatura no mayor a 30°C.
Mantener el envase herméticamente cerrado y proteger de la humedad.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Para mayor información diríjase a:
DIRECCIÓN MÉDICA ABBOTT LABORATORIOS DEL ECUADOR, Cía. Ltda.
POBLACIONES ESPECIALES DE PACIENTES: No se recomienda administrar ACTOS Met durante el embarazo o a pacientes pediátricos.
La dosis inicial y de mantenimiento de ACTOS Met debe ser conservadora en los pacientes con edad avanzada, debido a su potencial de tener una función renal reducida. Cualquier ajuste de dosis debe basarse en una evaluación cuidadosa de la función renal. Generalmente, los pacientes de edad avanzada, los pacientes debilitados o desnutridos no deben recibir la dosis máxima de ACTOS Met. El monitoreo de la función renal es necesario para ayudar a prevenir la acidosis láctica asociada con la Metformina, particularmente en las personas de edad avanzada (ver Advertencias, Clorhidrato de Metformina y Precauciones, Generales: Clorhidrato de Metformina).
El tratamiento con ACTOS Met no se debe iniciar si los pacientes presentan evidencias clínicas de enfermedad hepática activa o aumento de los niveles de transaminasas séricas (TGP mayor de 2,5 veces el límite superior del rango normal) al comienzo del tratamiento (ver Precauciones, Generales: Clorhidrato de Pioglitazona y Farmacología Clínica, Poblaciones especiales, Insuficiencia hepática).
Se recomienda monitorear las enzimas hepáticas en todos los pacientes antes de iniciar tratamiento con ACTOS Met y luego periódicamente (ver Precauciones, Pioglitazona y Precauciones, Análisis de laboratorio).
COMPOSICIÓN: Cada tableta recubierta de ACTOS Met contiene:
Pioglitazona 15 mg (como clorhidrato) y Clorhidrato de Metformina 500 mg, Povidona USP, Celulosa microcristalina NF, Croscarmelosa sódica NF, Estearato de magnesio NF, Hipromelosa 2910 USP, Polietilenglicol 8000 NF, Dióxido de titanio USP y Talco USP. Pioglitazona 15 mg (como clorhidrato) y Clorhidrato de Metformina 850 mg, Povidona USP, Celulosa microcristalina NF, Croscarmelosa sódica NF, Estearato de magnesio NF, Hipromelosa 2910 USP, Polietilenglicol 8000 NF, Dióxido de titanio USP y Talco USP.
CONTRAINDICACIONES: ACTOS Met (Clorhidrato de Pioglitazona y Clorhidrato de Metformina) está contraindicado en pacientes con:
• Hipersensibilidad conocida a la Pioglitazona, Metformina o cualquier otro componente de ACTOS Met.
• Pacientes con insuficiencia cardiaca moderada a severa o antecedentes de infarto al miocardio.
• Pacientes con clínica de enfermedad hepática y/o niveles de ALT mayor de 2,5 veces del límite superior normal.
• Acidosis de cualquier etiología, incluso cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética se debe tratar con Insulina.
• Enfermedad o disfunción renal (por ejemplo, según lo sugieren los niveles séricos de creatinina =1,5 mg/dl (hombres), =1,4 mg/dl (mujeres) o clearance de creatinina anormal), que pudiera ser consecuencia de afecciones tales como colapso cardiovascular (shock), infarto agudo de miocardio y septicemia (ver Advertencias, Clorhidrato de Metformina y Precauciones, Clorhidrato de Metformina).
• Insuficiencia Hepática aguda.
• Discrasia sanguínea (leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, pancitopenia, anemia hemolítica e ictericia previa o actual).
ACTOS Met deberá discontinuarse temporalmente en pacientes que deban hacerse estudios radiológicos que impliquen la administración intravascular de materiales de contraste con yodo, porque el uso de tales materiales puede causar alteraciones agudas de la función renal (ver Precauciones, Generales: Clorhidrato de Metformina).
REACCIONES ADVERSAS:
Gastrointestinales: Plenitud Postpandrial, náusea, vómito, dolor abdominal, diarrea, sabor metálico, aumento de las enzimas hepáticas (ver precauciones).
Metabólicas: Acidosis láctica, Hipoglicemia.
Hematológicos: Disminución de la hemoglobina y hematocrito.
Otras: Mialgias, edema, cefalea, hipoglicemia, reacciones de hipersensibilidad.
Anormalidades de Laboratorio: Hematológicas, Niveles de transaminasas séricas, Niveles de CPK (creatin fosfokinasa).
ACCIÓN TERAPÉUTICA: Antidiabético.
INDICACIONES: Tratamiento de la diabetes tipo 2 en pacientes que no estén adecuadamente controlados con monoterapia o en los que ya están siendo tratados con una combinación de Pioglitazona y Metformina.
El tratamiento de la diabetes tipo 2 también deberá incluir asesoramiento nutricional, reducción de peso, según sea necesario, y ejercicio. Estos esfuerzos son importantes no sólo en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino también para mantener la eficacia del tratamiento farmacológico.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: La coadministración de una dosis única de Metformina (1000 mg) y Pioglitazona después de 7 días de Pioglitazona (45 mg) no alteró la farmacocinética de una dosis única de Metformina. No se han realizado estudios específicos sobre la farmacocinética de las interacciones medicamentosas con ACTOS Met, aunque tales estudios se han llevado a cabo con los componentes individuales, Pioglitazona y Metformina.
Clorhidrato de Pioglitazona: Los estudios de interacciones medicamentosas in vivo sugirieron que la Pioglitazona puede ser un inductor débil de sustrato de la isoforma 3A4 del CYP450. Se estudiaron los siguientes fármacos en voluntarios sanos a los cuales se les coadministró Pioglitazona 45 mg una vez al día. A continuación se detallan los resultados.
Anticonceptivos orales: La coadministración de Pioglitazona (45 mg una vez al día) y anticonceptivos orales (1 mg de noretindrona y 0.035 mg de etinilestradiol una vez al día) durante 21 días dio como resultado un 11% y un 11-14% de disminución del AUC (0-24 h) y la Cmáx de etinilestradiol, respectivamente. No encontraron cambios significativos en el AUC (0-24 h) y la Cmáx de noretindrona. En vista de la alta variabilidad de la farmacocinética del Etinilestradiol, se desconoce la significación clínica de esta observación.
Midazolam: La administración de Pioglitazona durante 15 días, seguido de una dosis de 7,5 mg de midazolam en jarabe, dio como resultado una reducción del 26% de la Cmáx y del AUC de Midazolam.
Nifedipina ER: La coadministración de Pioglitazona durante 7 días con 30 mg de Nifedipina ER, administrados por vía oral una vez al día durante 4 días en voluntarios de ambos sexos, dio como resultado una relación de cuadrados mínimos promedio (IC del 90%) para la Nifedipina intacta de 0,83 (0,73-0,95) para la Cmáx y 0,88 (0,80-0,96) para el AUC. En vista de la alta variabilidad de la farmacocinética de la Nifedipina, se desconoce la significación clínica de esta observación.
Ketoconazol: La coadministración de Pioglitazona durante 7 días con Ketoconazol 200 mg administrados dos veces por día dio como resultado una relación de cuadrados mínimos promedio (IC del 90%) para la Pioglitazona intacta de 1,14 (1,06-1,23) para la Cmáx, 1,34 (1,26- 1,41) para el AUC y 1,87 (1,71-2,04) para la Cmin.
Atorvastatina Cálcica: La coadministración de Pioglitazona durante 7 días con Atorvastatina cálcica 80 mg una vez al día dio como resultado una relación de cuadrados mínimos promedio (IC del 90%) para la Pioglitazona intacta de 0,69 (0,57-0,85) para la Cmáx, 0,76 (0,65-0,88) para el AUC y 0,96 (0,87-1,05) para la Cmin. Para la Atorvastatina intacta, la relación cuadrados mínimos promedio (IC del 90%) fue de 0,77 (0,66-0,90) para la Cmáx, 0,86 (0,78-0,94) para el AUC y 0,92 (0,82-1,02) para la Cmin. En otros estudios de interacciones medicamentosas, la Pioglitazona no tuvo efecto significativo en la farmacocinética de la Fexofenadina, Glipizida, Digoxina, Warfarina, Clorhidrato de Ranitidina o Teofilina.
Clorhidrato de Metformina
Furosemida: Un estudio de interacción entra la Metformina y la Furosemida, en una única dosis en sujetos sanos, demostró que los parámetros farmacocinéticos de ambos compuestos fueron afectados por la coadministración. La Furosemida aumentó la Cmáx sanguínea y plasmática de la Metformina en un 22% y el AUC sanguíneo en un 15%, sin cambios significativos en el clearance renal de Metformina.
Al administrarse con Metformina, la Cmáx y el AUC de Furosemida fueron 31% y 12% menores, respectivamente, que cuando se lo administró sola y la vida media terminal disminuyó un 32%, sin cambios significativos en clearance renal de Furosemida.
No hay información disponible sobre la interacción de Metformina y Furosemida coadministradas en forma crónica.
Nifedipina: Un estudio de interacción entre la Metformina y la Nifedipina, administradas en una única dosis a voluntarios sanos normales, demostró que la coadministración de Nifedipina aumentó la Cmáx y el AUC de Metformina en plasma 20% y 9%, respectivamente, y aumentó la cantidad excretada en orina. No se vieron afectados la vida media y el Tmáx.
La Nifedipina parece mejorar la absorción de la Metformina. La Metformina tuvo mínimos efectos sobre la Nifedipina.
Fármacos catiónicos: Los fármacos catiónicos (por ejemplo, Amilorida, Digoxina, Morfina, Procainamida, Quinidina, Quinina, Ranitidina, Triamtirene, Trimetoprin y Vancomicina) que se eliminan por secreción tubular renal teóricamente tienen potencial de interactuar con la Metformina compitiendo por los sistemas de transporte tubular renal comunes.
Tal interacción entre la Metformina y la Cimetidina oral se ha observado en voluntarios sanos que recibieron dosis únicas y múltiples en los estudios de interacción entre la Metformina y la Cimetidina, con un aumento del 60% de las concentraciones plasmáticas y sanguíneas máximas de Metformina o un aumento del 40% en el AUC de Metformina en sangre y plasma.
No hubo cambios en la vida media de eliminación en los estudios con dosis únicas.
La Metformina no afectó la farmacocinética de la Cimetidina. Aunque tales interacciones siguen siendo teóricas (salvo para la Cimetidina), se recomienda el monitoreo cuidadoso del paciente y ajustar la dosis de ACTOS Met y/o del fármaco que interfiera en aquellos pacientes que tomen medicaciones catiónicas que se eliminen a través del sistema secretor tubular renal próximal.
Otros: Ciertos fármacos tienden a producir hiperglucemia y pueden causar una pérdida del control glucémico. Estos fármacos incluyen rifampicina, alcohol, tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, anticonceptivos orales, Fenotiazinas, productos tiroideos, Estrógenos, fenobarbital, fenitoína, ácido Nicotínico, simpaticomiméticos, bloqueantes de los canales de calcio e Isoniazida.
Cuando se administran tales fármacos a un paciente que toma ACTOS Met el paciente debe ser observado minuciosamente para mantener un control glucémico adecuado.
En pacientes sanos, la farmacocinética de la Metformina y el Propanolol y la Metformina y el Ibuprofeno no se vio afectada por la coadministración en estudios de interacción de dosis únicas.
La Metformina se une mínimamente a las proteínas plasmáticas y, por lo tanto, es menos probable que interactúe con los fármacos que tienen un alto grado de unión a las proteínas, tales como fenilbutazona, sulfonamidas, salicilatos, clófibratos, betabloqueantes, cloranfenicol, dicumarol y probenecid.
ADVERTENCIAS:
• No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia, ni durante la lactancia.
• Este producto no es sustituto de la Insulina y no debe administrase mientras se use esta última.
• La Pioglitazona ejerce su efecto hipoglucemiante sólo en presencia de Insulina. Por lo tanto, ACTOS Met no debe usarse en pacientes con Diabetes tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.
• No debe ser empleado en pacientes con Diabetes tipo I.
• Su empleo no excluye el régimen dietético.
• Si el paciente presenta náusea, vómito, dolor abdominal, fatiga, anorexia, ictericia y/o coluria debe suspenderse de inmediato el tratamiento.
Clorhidrato de Metformina:
Acidosis Láctica: : La acidosis láctica es un trastorno metabólico inusual pero grave que puede ocurrir debido a la acumulación de Metformina durante el tratamiento con ACTOS Met (Clorhidrato de Pioglitazona y Clorhidrato de Metformina en tabletas recubiertas); cuando se produce, es fatal en aproximadamente el 50% de los casos. La acidosis láctica también puede producirse en relación con una cantidad de afecciones patofisiológicas, como diabetes mellitus, y cuando exista hipoperfusión e hipoxemia tisular significativas. La acidosis láctica se caracteriza por niveles elevados de lactato en sangre (>5 mmol/L), menor pH sanguíneo, alteraciones electrolíticas con aumento de la brecha aniónica, y aumento de la relación lactato/piruvato. Cuando la Metformina es la causa de la acidosis láctica, se observan niveles plasmáticos de Metformina >5 mcg/mL. La incidencia informada de acidosis láctica en pacientes que reciben Clorhidrato de Metformina es muy baja (aproximadamente 0,03 casos /1000 pacientes/año, con aproximadamente 0,015 casos fatales/1000 pacientes/año). En una exposición de más de 20.000 pacientes/año a la Metformina en estudios clínicos, no se informó acidosis láctica. Los casos informados se produjeron sobre todo en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluso trastorno renal intrínseco e hipoperfusión renal, con frecuencia con múltiples problemas quirúrgicos y médicos concomitantes y múltiples medicaciones concomitantes. Los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que requieren tratamiento farmacológico, en particular aquéllos con insuficiencia cardiaca congestiva aguda o inestable, con riesgo de hipoperfusión e hipoxemia, tienen mayor riesgo de acidosis láctica. El riesgo de acidosis láctica aumenta a medida que aumenta el grado de disfunción renal y con la edad del paciente. El riesgo de acidosis láctica puede, por lo tanto, reducirse en forma significativa mediante monitoreos regulares de la función renal en pacientes que tomen Metformina y usando la mínima dosis eficaz de Metformina. En particular, el tratamiento de las personas mayores debería estar acompañado por el monitoreo específico de la función renal. El tratamiento con Metformina no se deberá iniciar en pacientes de =80 años de edad a menos que el clearance de creatinina demuestre que la función renal no ha disminuido, ya que estos pacientes son más susceptibles de desarrollar acidosis láctica. Además, la Metformina se deberá retirar de inmediato en caso de que se observe cualquier cuadro asociado con hipoxemia, deshidratación o sepsis Como el trastorno de la función hepática puede limitar significativamente la capacidad de eliminar el lactato, la Metformina se debería evitar en general en los pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática. Se debe advertir a los pacientes sobre el consumo excesivo de alcohol, agudo o crónico, cuando estén tomando Metformina, ya que el alcohol potencia los efectos del Clorhidrato de Metformina en el metabolismo de lactato. Además, la Metformina se deberá discontinuar temporalmente antes de cualquier radiocontraste intravascular y para cualquier procedimiento quirúrgico. La aparición de la acidosis láctica con frecuencia es sutil y está acompañada sólo de síntomas no específicos como malestar, mialgias, dificultad respiratoria, aumento de la somnolencia y molestias abdominales no específicas. Puede haber hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes asociadas con una acidosis más marcada. El médico debe conocer la importancia posible de tales síntomas y se debe solicitar al paciente que notifique al médico inmediatamente si se producen tales síntomas (ver Precauciones, Generales: Clorhidrato de Metformina). La Metformina se deberá discontinuar hasta aclarar la situación. Los electrolitos séricos, cetonas, glucosa en sangre y si se indica, el pH sanguíneo, niveles de lactato e incluso niveles de Metformina en sangre, pueden ser datos útiles. Una vez que el paciente está estabilizado en cualquier nivel de dosis de Metformina, no es probable que los síntomas gastrointestinales, que son comunes durante el inicio del tratamiento, se relacionen con los fármacos. Si posteriormente se producen síntomas gastrointestinales se podría deber a la acidosis láctica u otra enfermedad grave. Los niveles de lactato en plasma venoso en ayunas por encima del límite superior del rango normal pero menores de 5 mmol/L en pacientes que toman Metformina no indican necesariamente una inminente acidosis láctica y se pueden justificar por otros mecanismos, como diabetes mal controlada, u obesidad, actividad física intensa, o problemas técnicos en el manejo de las muestras (ver Precauciones, Generales: Clorhidrato de Metformina). La acidosis láctica se puede producir en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica sin evidencia de cetoacidosis (cetonuria o cetonemia). La acidosis láctica es una emergencia médica que se debe tratar en un hospital. En un paciente con acidosis láctica que toma Metformina, el fármaco deberá discontinuarse de inmediato y se deben implementar medidas de soporte generales. Como el Clorhidrato de Metformina es dializable (con un clearance de hasta 170mL/min en buenas condiciones de hemodiálisis) se recomienda la hemodiálisis inmediata a fin de corregir la acidosis y eliminar la Metformina acumulada. Tal tratamiento con frecuencia causa una remisión rápida de los síntomas y la recuperación del paciente (ver Contraindicaciones y Precauciones, Generales: Clorhidrato de Metformina). Clorhidrato de Pioglitazona:
Insuficiencia cardiaca y otros efectos cardiacos: la Pioglitazona, como otras tiazolidinedionas, pueden causar retención de líquidos si se usan solas o combinadas con otros agentes hipoglucemiantes, incluida la Insulina. La retención de líquidos puede causar o exacerbar una insuficiencia cardiaca. Los pacientes deben estar en observación en cuanto a signos o síntomas de insuficiencia cardiaca. ACTOS Met se deberá discontinuar si se produce cualquier deterioro del cuadro cardiaco. Los pacientes con cuadros cardiacos Clase III y IV de la New York Heart Association (NYHA) no fueron analizados durante los estudios clínicos de pre-aprobación; ACTOS Met no está recomendado en estos pacientes (ver Precauciones, Generales: Clorhidrato de Pioglitazona, Cardiovascular).
El tratamiento con ACTOS Met debe iniciarse con la menor dosis aprobada si se lo prescribe a pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia cardiaca sistólica (Clase II de la NYHA). Si es necesario un posterior aumento de la dosis, la misma debe aumentarse gradualmente sólo después de varios meses de tratamiento con monitoreo minucioso del aumento de peso, edema o signos o síntomas de exacerbación de la ICC.
PRECAUCIONES:
Clorhidrato de Pioglitazona:
Pacientes con Edema.
Los pacientes que reciben Pioglitazona en combinación con insulina, pueden estar en riesgo de presentar eventos cardiovasculares severos.
Antes y durante el tratamiento se recomienda realizar control de funcionamiento cardiaco.
Se recomienda que al inicio del tratamiento sé realicen controles diarios y luego semanales de la glicemia y cuerpos cetónicos, para evitar hipoglucemia.
Se deben determinar periódicamente los niveles de glicemia en ayunas y Hemoglobina glicosilada (HbIAc) para monitorear el control de la glucemia y la respuesta terapéutica a ACTOS Met.
Se recomienda monitorear las enzimas hepáticas antes de iniciar el tratamiento con ACTOS Met en todos los pacientes y luego, periódicamente, a criterio del médico.
Se debe realizar un monitoreo inicial y periódico de los parámetros hematológicos (por ejemplo, hemoglobina-hematocrito y los índices de hematíes) y de la función renal (creatinina sérica) al menos una vez al año. Aunque raramente se han observado casos de anemia megaloblástica con el tratamiento con Metformina, si se observara, se deberá excluir la deficiencia de vitamina B12.
En las pacientes anovulatorias premenopáusicas con resistencia a la insulina, el tratamiento con pioglitazona puede producir la reanudación de la ovulación.
Aumento de peso: El aumento de peso relacionado con la dosis se observó en los pacientes tratados con Pioglitazona sola y combinada con otros agentes hipoglucemiantes. El mecanismo de aumento de peso no es claro pero probablemente se deba a una combinación de retención de líquidos y acumulación de grasas.
Hematología: En todos los estudios clínicos con Pioglitazona, los valores promedio de hemoglobina disminuyeron un 2% al 4% en pacientes tratados con Pioglitazona. Estos cambios se produjeron principalmente dentro de las primeras 4 a 12 semanas de tratamiento y siguieron relativamente constantes después de eso. Estos cambios pueden estar relacionados con un mayor volumen plasmático y raramente se han asociado con efectos clínicos hematológicos. (ver Reacciones Adversas, Anormalidades de laboratorio). ACTOS Met puede causar disminuciones de los niveles de hemoglobina y del hematocrito.
Efectos hepáticos: En estudios clínicos de pre-aprobación realizados en todo el mundo, más de 4500 personas fueron tratadas con Pioglitazona. En estudios clínicos de EE.UU., más de 4700 pacientes con diabetes tipo 2 recibieron ioglitazona. No hubo pruebas de hepatoxicidad o aumento de los niveles de la TGP inducidos por el fármaco en estos estudios. En experiencias post-marketing con Pioglitazona, se recibieron informes de hepatitis y de elevaciones de enzimas hepáticas a 3 o más veces el límite superior del rango normal. Muy raramente estos informes implicaron insuficiencia hepática con y sin resultados fatales, aunque la causa no se ha establecido. Hasta tanto se conozcan los resultados de los otros estudios clínicos controlados, a gran escala y a largo plazo y los datos de seguridad postmarketing adicionales sobre Pioglitazona, se recomienda que los pacientes tratados con ACTOS Met se hagan monitoreos periódicos de las enzimas hepáticas. Los niveles de la TGP sérica se deben evaluar antes de comenzar el tratamiento con ACTOS Met en todos los pacientes y periódicamente luego por decisión clínica del profesional médico. Se deben realizar también análisis de la función hepática en los pacientes que tengan síntomas que pudieran sugerir disfunción hepática, por ejemplo, náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia u orina oscura. La decisión de continuar con el tratamiento con ACTOS Met debe estar guiada por el criterio clínico hasta tanto se cuente con las evaluaciones de laboratorio. Si se observa ictericia, el tratamiento farmacológico debe discontinuarse. El tratamiento con ACTOS Met no se debe comenzar si el paciente presenta evidencias clínicas de enfermedad hepática activa o los niveles de la TGP exceden 2,5 veces el límite superior del rango normal. Los pacientes con enzimas hepáticas medianamente elevadas (niveles de TGP de 1 a 2,5 veces el límite superior del rango normal) en el inicio o en cualquier momento durante el tratamiento con ACTOS Met se deben evaluar para determinar la causa del aumento de las enzimas hepáticas. El comienzo o la continuación del tratamiento con ACTOS Met en pacientes con enzimas hepáticas medianamente elevadas se debe decidir con precaución y la decisión debe incluir un seguimiento clínico adecuado que puede implicar monitoreo más frecuente de las enzimas hepáticas. Si los niveles de las transaminasas séricas aumentan (TGP >2,5 veces el límite superior del rango normal) se deben realizar análisis más frecuentes de la función hepática hasta que los niveles vuelvan a lo normal o a los valores anteriores al tratamiento. Si los niveles de la TGP exceden 3 veces el límite superior del rango normal se debe repetir el análisis lo antes posible. Si los niveles la TGP siguen > 3 veces el límite superior del rango normal o si el paciente tiene ictericia, se discontinuará el uso de ACTOS Met.
Clorhidrato de Metformina:
En pacientes ancianos con alteración de la funciona renal o hepática, por presentar mayor riesgo a desarrollar hipoglicemia.
Monitoreo de la función renal: Se sabe que la Metformina se elimina por vía renal y que el riesgo de acumulación de Metformina y de acidosis láctica aumenta a medida que aumenta el grado de disfunción renal. Por lo tanto, los pacientes con niveles de creatinina sérica por encima del límite superior del rango normal para su edad no deben recibir ACTOS Met. En pacientes de edad avanzada, ACTOS Met debe ajustarse cuidadosamente para establecer la dosis mínima necesaria para obtener un efecto glucémico adecuado, ya que la vejez está asociada con una reducción de la función renal. En los pacientes mayores, particularmente de =80 años, la función renal debe ser monitoreada regularmente y generalmente ACTOS Met no debe ajustarse a la dosis máxima del componente Metformina (ver Advertencias, Clorhidrato de Metformina y Posología y Modo de Administración).
Antes de comenzar el tratamiento con ACTOS Met y posteriormente al menos en forma anual, se debe evaluar la función renal y verificar su normalidad. En pacientes en quienes se prevea el desarrollo de disfunción renal, se deberá evaluar más frecuentemente la función renal y se deberá discontinuar el tratamiento con ACTOS Met si se observa evidencia de disfunción renal.
Uso de medicaciones concomitantes que puedan afectar la función renal o la disposición de Metformina: Debe usarse con precaución la medicación concomitante que puede afectar la función renal o producir cambios hemodinámicos significativos o que pueda interferir con la disponibilidad de Metformina, tales como fármacos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal (ver Precauciones, Interacciones medicamentosas, Clorhidrato de Metformina).
Estudios radiológicos con uso de materiales de contraste intravasculares con yodo (por ejemplo, urograma intravenoso, colangiografía intravenosa, angiografía, y tomografía computada (CT) con materiales de contraste intravascular): Los estudios en los que se administra contraste intravascular con contenido de yodo pueden causar una alteración aguda de la función renal y se han asociado con acidosis láctica en pacientes que reciben Metformina (ver Contraindicaciones). Por lo tanto, en los pacientes en los cuales se prevé realizarles estos estudios, ACTOS Met deberá discontinuarse temporalmente al momento del procedimiento o antes y no se podrá tomar durante las 48 horas posteriores al procedimiento y sólo se podrá volver a administrar después de haberse reevaluado la función renal y confirmado que ésta es normal.
Estados Hipóxicos: El colapso cardiovascular (shock) por cualquier causa, la insuficiencia cardiaca congestiva aguda, el infarto agudo de miocardio y demás afecciones caracterizadas por hipoxemia se han asociado con la acidosis láctica y también pueden causar uremia pre-renal. Cuando estas afecciones se producen en pacientes que reciben tratamiento con ACTOS Met, el fármaco deberá discontinuarse de inmediato.
Procedimientos Quirúrgicos: El uso de ACTOS Met debe suspenderse temporalmente en caso de que se deba realizar algún procedimiento quirúrgico (excepto los procedimientos menores no asociados con ingesta restringida de alimentos y líquidos) y no se deberá reiniciar hasta que la ingesta oral del paciente se reanude y la función renal se haya evaluado como normal.
Consumo de Alcohol: Se sabe que el alcohol potencia el efecto de la Metformina sobre el metabolismo del lactato. Los pacientes, por lo tanto, deberán ser advertidos sobre el excesivo consumo de alcohol, agudo o crónico, mientras se los trata con ACTOS Met.
Disfunción Hepática: Como la disfunción hepática se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica, ACTOS Met debe en general evitarse en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática.
Niveles de Vitamina B12: En estudios clínicos controlados de Metformina de 29 semanas de duración, se observó una disminución a niveles subnormales de los niveles séricos previamente normales de vitamina B12, sin manifestación clínica, en aproximadamente el 7% de los pacientes. Tal disminución, posiblemente debido a interferencia con la absorción de B12 a partir del complejo de factor intrínseco-B12, está sin embargo muy raramente asociada con anemia y parece ser rápidamente reversible al discontinuar la Metformina o la suplementación con vitamina B12. La medición de los parámetros hematológicos en forma anual es recomendable en pacientes que toman ACTOS Met y cualquier anormalidad aparente debe investigarse y tratarse adecuadamente (ver Precauciones, Generales: Clorhidrato de Metformina y Pruebas de laboratorio). Algunas personas (con consumo o absorción inadecuados de calcio o vitamina B12) parecen tener predisposición a desarrollar niveles subnormales de vitamina B12. En estos pacientes, las mediciones de rutina de vitamina B12 sérica en intervalos de 2 a 3 años pueden ser útiles.
Cambios en el estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada: Un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlada que toma ACTOS Met y desarrolla anormalidades de laboratorio o enfermedad clínica (especialmente enfermedades vagas y poco definidas) debe ser evaluado enseguida para buscar pruebas de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación deberá incluir electrolitos séricos y cetonas, glucosa en sangre y, si así se indica, pH sanguíneo, lactato, piruvato y niveles de Metformina. Si se produce acidosis en cualquiera de sus formas, se debe discontinuar de inmediato ACTOS Met y se deben iniciar las medidas correctivas adecuadas (ver Advertencias, Clorhidrato de Metformina).
Hipoglucemia: La hipoglucemia no se produce en pacientes tratados con Metformina sola en condiciones habituales de uso, pero podría producirse cuando hay un deficiente consumo calórico, cuando los ejercicios agotadores no se compensan con suplementos calóricos, o durante el uso concomitante de agentes hipoglucemiantes (como Sulfonilureas o Insulina) o etanol. Los pacientes mayores, debilitados o desnutridos y los que tienen insuficiencia suprarrenal o pituitaria o intoxicación con alcohol son particularmente vulnerables a sufrir efectos hipoglucemiantes. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en pacientes mayores y en personas que toman bloqueantes beta-adrenérgicos.
Pérdida del Control de Glucosa en Sangre: Cuando un paciente estabilizado con un régimen diabético se expone a una situación de estrés, como fiebre, trauma, infección o cirugía, se puede producir una pérdida temporaria del control glucémico. En esos casos, puede ser necesario discontinuar ACTOS Met y provisoriamente administrar Insulina. El tratamiento con ACTOS Met puede reiniciarse después de resolver el episodio agudo.
PRESENTACIÓN:
ACTOS Met se presenta en tabletas recubiertas de 15 mg de Clorhidrato de Pioglitazona/500 mg de Clorhidrato de Metformina y 15 mg de Clorhidrato de Pioglitazona/850 mg de Metformina en frascos conteniendo 30 tabletas recubiertas.
FARMACOLOGÍA CLÍNICA:
Mecanismo de Acción: ACTOS Met combina dos agentes hipoglucemiantes con diferentes mecanismos de acción para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2, Clorhidrato de Pioglitazona, un fármaco de la familia de las tiazolidinedionas y Clorhidrato de Metformina, un fármaco de la familia de las biguanidas. Las tiazolidinedionas son agentes que aumentan la sensibilidad a la Insulina y que actúan principalmente mejorando el aprovechamiento de la glucosa periférica, mientras que las biguanidas actúan principalmente disminuyendo la producción de glucosa hepática endógena.
Clorhidrato de Pioglitazona: El mecanismo de acción de la Pioglitazona depende de la presencia de Insulina.
La Pioglitazona disminuye la resistencia a la insulina en la periferia y en el hígado y produce una mayor utilización insulino-dependiente de la glucosa y una disminución de la producción de glucosa hepática. A diferencia de las Sulfonilureas, la Pioglitazona no es secretagoga de Insulina. Es un agonista potente y altamente selectivo del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR©). Los receptores PPAR se encuentran en tejidos importantes para la acción de la Insulina como, por ejemplo, tejido adiposo, músculo esquelético e hígado. La activación de los receptores nucleares PPAR© modula la transcripción de un número de genes con respuesta a la Insulina que participan en el control del metabolismo de lípidos y glucosa.
En modelos animales de diabetes, la Pioglitazona reduce la hiperglucemia, la hiperinsulinemia, y la hipertrigliceridemia típicos de los estados de resistencia a la Insulina, como la diabetes tipo 2. Los cambios metabólicos producidos por la Pioglitazona dan como resultado una mayor respuesta de los tejidos dependientes de la Insulina y se observan en numerosos modelos de animales de resistencia a la Insulina. Como la Pioglitazona mejora los efectos de la Insulina circulante (disminuyendo la resistencia a la Insulina), no baja los niveles de glucosa en sangre en modelos animales que no tienen Insulina endógena.
Clorhidrato de Metformina: El Clorhidrato de Metformina mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2, reduciendo los niveles plasmáticos, tanto basales como postprandiales, de glucosa. La Metformina disminuye la producción de glucosa hepática, disminuye la absorción intestinal de glucosa y mejora la sensibilidad a la Insulina, aumentando la captación de glucosa periférica y su utilización. A diferencia de la Sulfonilureas, la Metformina no produce hipoglucemia en los pacientes con diabetes tipo 2 ni en las personas normales (salvo en circunstancias especiales, ver Precauciones, Generales: Clorhidrato de Metformina) ni causa hiperinsulinemia. Con el tratamiento con Metformina, la secreción de Insulina no sufre modificaciones, a pesar de que los niveles de Insulina en ayunas y la respuesta a la Insulina en plasma a lo largo del día en realidad pueden disminuir.
RECOMENDACIONES DE DOSIS: La selección de la dosis inicial de ACTOS Met debe basarse en el régimen actual del paciente de Pioglitazona y/o Metformina. ACTOS Met debe administrarse en dosis diarias divididas 15 minutos antes de las comidas, para reducir los efectos colaterales de tipo gastrointestinal asociados con la Metformina.
Dosis inicial para pacientes inadecuadamente controlados con la Metformina como monoterapia. En base a la dosis inicial habitual de Pioglitazona (15-30 mg diarios), ACTOS Met puede iniciarse con el comprimido de 15 mg/500 mg ó 15 mg/850 mg una o dos veces al día y ajustarse gradualmente después de evaluar si la respuesta al tratamiento es adecuada.
Dosis inicial para pacientes que inicialmente respondieron a la Pioglitazona como monoterapia y exigen un control glucémico adicional. En base a las dosis iniciales habituales de Metformina (500 mg dos veces al día u 850 mg al día), ACTOS Met puede iniciarse con 15 mg/500 mg dos veces al día ó 15 mg/850 mg una vez al día y ajustarse gradualmente después de evaluar si la respuesta al tratamiento es adecuada.
Dosis inicial en pacientes que cambian del tratamiento combinado de Pioglitazona con Metformina como comprimidos separados: ACTOS Met puede iniciarse con comprimidos de 15 mg/500 mg ó 15 mg/850 mg en base a la dosis de Pioglitazona y Metformina ya usadas en el tratamiento.
No se han realizado estudios que examinen específicamente la seguridad y la eficacia de ACTOS Met en pacientes antes tratados con otros agentes hipoglucemiantes orales y que cambiaron a ACTOS Met. Cualquier cambio en el tratamiento de diabetes tipo 2 debe resolverse con un monitoreo cuidadoso y adecuado ya que se pueden producir cambios en el control de la glucemia.
Se debe dar el tiempo suficiente para evaluar si la respuesta al tratamiento es adecuada. Lo preferible sería que la respuesta al tratamiento se evalúe usando el nivel de Hemoglobina glicosilada (HbA1c), que es un mejor indicador de control de glucemia a largo plazo que el solo uso de la glucemia en ayunas. La Hemoglobina glicosilada (HbA1c) refleja la glucemia durante los últimos dos a tres meses. En la práctica clínica, se recomienda que los pacientes sean tratados con ACTOS Met durante un plazo adecuado para evaluar los cambios en Hemoglobina glicosilada (HbA1c) (8-12 semanas) salvo que el control de la glucemia, medido por medio de la glicemia en ayunas, se deteriore.
SOBREDOSIFICACIÓN
Clorhidrato de Pioglitazona: Durante estudios clínicos controlados, se informó un caso de sobredosis con Pioglitazona.
Un paciente de sexo masculino tomó 120 mg por día durante cuatro días, luego 180 mg por día durante siete días.
El paciente negó sentir cualquier síntoma clínico durante este periodo.
En caso de sobredosis, se debe iniciar el tratamiento de soporte adecuado en función de los signos y síntomas clínicos del paciente.
Clorhidrato de Metformina: Se ha producido sobredosis de Clorhidrato de Metformina, incluso con el consumo de cantidades superiores a 50 gramos.
Se informó hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no se estableció la relación causal con el Clorhidrato de Metformina.
Se informó acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis con Metformina (ver Advertencias, Clorhidrato de Metformina).
La Metformina es dialisable con un clearance de hasta 170 ml/min en buenas condiciones hemodinámicas.
Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil para eliminar la Metformina acumulada en pacientes en los que se sospecha una sobredosis de Metformina.