APROVEL

Comprimidos recubiertos

(IRBESARTÁN)

Angiotensin-II Antagonists, Plain (C9C)

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

La dosis inicial usual de APROVEL® es 150 mg una vez al día.

Los pacientes que requieren una reducción adicional de la presión arterial deberán ser tratados con 300 mg/día. Si la presión arterial no es controlada con APROVEL® en monoterapia, puede agregarse una dosis baja de un diurético (ej: hidroclorotiazida 12.5 mg una vez al día) u otro antihipertensivo (Ej: bloqueadores beta-adrenérgicos, calcioantagonistas.)

En pacientes con hipertensión y enfermedad renal por diabetes tipo 2, la dosis de mantenimiento recomendada es 300 mg de APROVEL® una vez al día.

APROVEL® se puede administrar con o sin alimentos.

Ancianos y pacientes con deterioro renal o hepático: En general no es necesario reducir la dosificación en ancianos o en pacientes con función renal deteriorada (sin importar grado) o con función hepática deteriorada (grado leve o moderado).

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Conservar a temperatura no mayor a 30°C.

Referencia: CCDS Versión 9 del 29 Noviembre 2011

Para mayor información, comunicarse con la Dirección Médica de:

SANOFI-AVENTIS

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Casilla 17-210-0244

Quito- Ecuador

COMPOSICIÓN:

APROVEL® (irbesartán) es un antagonista no competitivo de los receptores de angiotensina II (subtipo AT1). Irbesartán es un compuesto no peptídico. APROVEL® está disponible, para administración oral, en comprimidos recubiertos que contienen 150 mg o 300 mg de irbesartán. Entre los ingredientes inactivos incluyen: cera de carnauba, croscarmelosa sódica, hipromelosa, lactosa monohidratada, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polietilenglicol, dióxido de silicio y dióxido de titanio.

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

COMPRIMIDOS recubiertos de 150 y 300 mg de irbesartán.

CONTRAINDICACIONES:

APROVEL® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al irbesartán o a cualquiera de sus componentes, y al igual que otros bloqueadores AT1. También está contraindicado en el segundo y tercer trimestre del embarazo.

REACCIONES ADVERSAS:

APROVEL® ha sido evaluado por seguridad en aproximadamente 5000 individuos, incluyendo 1300 pacientes hipertensos tratados por 6 meses y 400 pacientes tratados por un año o más.

Los eventos generalmente fueron leves y transitorios, sin ninguna relación con la dosis de APROVEL® suministrada. La incidencia de los efectos adversos no estuvo relacionada con la edad, género o raza.

Los ensayos clínicos con placebo controlados, incluyendo 1965 pacientes tratados con irbesartán (duración usual del tratamiento de 1 a 3 meses) requirieron la interrupción del tratamiento en un 3.3% de los pacientes tratados con APROVEL® vs. el 4.5% de los pacientes que recibieron placebo (p=0.029).

Los efectos adversos clínicos probablemente o posiblemente relacionados, o con incierta relación con la terapia, ocurrieron en por lo menos el 1% de pacientes tratados con irbesartán o placebo en ensayos controlados y se demuestran en la tabla.

Otros eventos clínicos probable o inciertamente relacionados con la terapia, ocurrieron con una frecuencia de 0.5 a < 1% e incluyen: dolor de pecho, tos, diarrea, dispepsia, vértigo (ortostático), disfunción sexual, y taquicardia. Ninguno de los acontecimientos fueron estadísticamente diferentes entre los pacientes tratados con irbesartán y tratados con placebo.

Experiencia Postmarketing con APROVEL® en hipertensión

Como con otros antagonistas del receptor de angiotensina II, casos muy raros de reacciones de hipersensibilidad (angioedema, urticaria) se han reportado desde la comercialización de la monoterapia de irbesartán. Los siguientes eventos se han divulgado muy raramente durante la vigilancia post-comercialización, sin embargo, una relación causal no ha sido necesariamente estable-cida: astenia, hipercalemia, mialgia, ictericia, pruebas de función hepática elevadas, hepatitis, y función renal deteriorada incluyendo casos aislados de falla renal en pacientes de riesgo.

Estudios clínicos en hipertensión y enfermedad renal diabética tipo 2

En en estudio IDNT los síntomas ortostáticos ocurrieron con más frecuencia en el grupo de APROVEL® (vértigos 10.2%, mareo 5.4%, hipotensión ortostática 5.4%) que en el grupo de placebo (vértigos 6.0%, mareo 2.7%, hipotensión ortostática 3.2%). Los porcentajes de descontinuación debido a síntomas ortostáticos, fueron de: vértigos 0.3 contra 0.5; mareo 0.2 contra 0.0; e hipotensión ortostática 0.0 contra 0.0 para APROVEL® y placebo respectivamente.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Efectos en la habilidad de usar u operar maquinarias: Los efectos del irbesartán en la capacidad del uso y manejo de maquinarias no han sido estudiados, pero basado en las propiedades farmacocinéticas, es poco probable que el irbesartán pueda afectar esta capacidad. Al conducir vehículos u operar maquinaria, debe considerarse que de vez en cuando mareos o fatiga pueden ocurrir durante el tratamiento de la hipertensión.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Favor revisar Contraindicaciones y Precauciones

Lactancia: Irbesartán es excretado a través de la leche materna de ratas lactantes. No se sabe si irbesartán es excretado por leche materna humana. Deberá tomarse la decisión de interrumpir la lactancia o el fármaco, de acuerdo con la importancia del tratamiento para la madre y el potencial riesgo para el niño.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Ningún cambio clínico significativo en los parámetros de pruebas de laboratorio ocurrieron en estudios clínicos controlados de hipertensión. No es necesaria ninguna supervisión especial de los parámetros del laboratorio en los pacientes que reciben terapia con APROVEL®.

En un estudio clínico de pacientes con hipertensión, diabetes tipo 2 y enfermedad renal: IDNT (Efecto renoprotector del antagonista del receptor de angiotensina Irbesartán en pacientes con nefropatía por diabetes tipo 2) lo siguiente ha sido reportado:

Hipercalemia: En IDNT el porcentaje de sujetos con hipercalemia (>6mEq/L) fue de 18.6% en el grupo de APROVEL® comparado al 6.0% en el grupo de placebo. Mientras que el índice de descontinuación debido a la hipercalemia en el grupo de APROVEL®.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

APROVEL® está indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial. Puede utilizarse solo o en combinación con otros agentes antihipertensivos (ej. diuréticos, agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores activos de los canales de calcio). APROVEL® está indicado para el tratamiento de nefropatía en pacientes hipertensos con diabetes Tipo 2.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Basado en los datos in vitro, no se esperaba que alguna interacción ocurriera con drogas cuyo metabolismo es dependiente sobre las isoenzimas CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 del Citocromo P450. Irbesartán es metabolizado sobre todo por CYP2C9, sin embargo, no se observaron interacciones farmacodinámicas significativas cuando irbesartán fue coadministrado con warfarina (una droga metabolizada por CYP2C9).

No han sido encontradas interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas con hidroclorotiazida, digoxina, warfarina, nifedipina y simvastatina.

El uso de otras drogas que afecten el sistema renina-angiotensina, como diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, o los substitutos de sal que contienen potasio, pueden llevar a incrementos en potasio sérico.

En pacientes geriátricos con depleción de volumen (incluyendo aquellos con terapia con diuréticos), o con compromiso de la función renal, la co administración de AINES incluyendo COX2 con inhibidores de los receptores de la angiotensina II, incluyendo Irbersartán, pueden producir deterioro de la función renal, incluyendo falla renal aguda, los efectos son generalmente reversibles. Los pacientes que reciben AINES e Irbersartán deben tener un monitoreo periódico de la función renal.

PRECAUCIONES GENERALES:

Hipotensión en pacientes con depleción del volumen intravascular.

APROVEL® se ha asociado raramente a hipotensión en pacientes hipertensos. La hipotensión sintomática, puede esperarse en pacientes con reducción del volumen o del sodio intravascular, por ejemplo en pacientes tratados con diuréticos y/o restricción de sal, o que están en hemodiálisis.

La reducción del volumen y/o del sodio intravascular, deben ser corregidos antes de iniciar terapia con irbesartán o considerar una dosis de inicio más baja.

Morbimortalidad en fetos y neonatos: Aunque no hay experiencia con APROVEL® en mujeres embarazadas, sin embargo la exposición a las sustancias que actúan directamente en el sistema renina-angiotensina pueden causar falla renal fetal o neonatal, hipoplasia o muerte, como medida de precaución APROVEL® deberá preferiblemente no ser usado durante el embarazo. Si el embarazo se detecta durante la terapia, APROVEL® debe ser descontinuado cuanto antes.

Precauciones Generales: Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, los cambios en la función renal deben ser anticipados. En pacientes cuya función renal puede depender del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo pacientes hipertensos con estenosis de la arteria renal uni o bilateral, o pacientes con ICC), el tratamiento con las drogas que afectan este sistema ha sido asociado con oliguria y/o a azoemia progresiva y raramente se ha asociado a falla renal aguda y/o muerte. La posibilidad de un efecto similar por el uso de antagonistas de los receptores de angiotensina II, incluyendo irbesartán no puede ser excluida.

Uso geriátrico: En estudios desarrollados en esta población, no se observaron diferencias globales entre estos pacientes (65 años o mayores) y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad en algunos individuos mayores.

Uso pediátrico: No se ha establecido eficacia y seguridad en pacientes pediátricos.

Efectos en la habilidad de usar u operar maquinarias: Los efectos de irbesartán en la capacidad de uso y manejo de maquinarias no han sido estudiados, pero basado en las propiedades farmacodinámica, es poco probable que irbesartán pueda afectar esta capacidad. Al conducir vehículos u operar maquinarias, debe considerarse la presencia de mareos y fatiga que ocurren durante el tratamiento de la hipertensión.

PRESENTACIONES:

APROVEL® de 150 mg. Caja por 14 comprimidos recubiertos (Reg. San No.: 27.743-06-07)

APROVEL® de 300 mg. Caja por 14 comprimidos recubiertos (Reg. San. No. 27.745-06-07)

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción: Irbesartán es un antagonista irreversible específico de los receptores de angiotensina II (subtipo AT1). La Angiotensina II es un componente importante del sistema renina-angiotensina y está implicado en la fisiopatología de la hipertensión y de la homeostasis del sodio. Irbesartán no requiere activación metabólica para su actividad.

Irbesartán bloquea los potentes efectos: vasoconstrictor de la angiotensina II y secretor de la aldosterona por el antagonismo selectivo de los receptores de angiotensina II (el subtipo AT1) localizados en las células lisas vasculares musculares y en la corteza suprarrenal. No tiene ninguna actividad agonista en el receptor AT1 y tiene una afinidad mucho mayor (más de 8500 veces) para el receptor AT1 que para el receptor AT2 (un receptor que no se ha demostrado estar asociado a la homeostasis cardiovascular).

Irbesartán no inhibe las enzimas implicadas en el sistema renina-angiotensina (renina, enzima convertidota de angiotensina [ECA]) ni afecta otros receptores hormonales o canales iónicos implicados en la regulación cardiovascular de la presión arterial y homeostasis del sodio. El bloqueo de los receptores AT1 interrumpe el lazo de regeneración dentro del sistema renina-angiotensina, dando como resultado un aumento de los niveles plasmáticos de renina y de angiotensina II. Las concentraciones en el plasma de aldosterona declinan con la siguiente administración de irbesartán. Los niveles del potasio sérico no se afectan perceptiblemente (significa un aumento de >0.1 mEq/L) en las dosis recomendadas. Irbesartán no tiene ningún efecto notable en las concentraciones de los triglicéridos, colesterol o glucosa sérica. No hay efectos sobre el ácido úrico sérico o en la excreción urinaria de ácido úrico.

Farmacocinética: Irbesartán es un agente oral activo y no requiere de biotransformación para su actividad. Irbesartán se absorbe rápida y totalmente. La biodisponibilidad oral absoluta de irbesartán es 60-80%. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad. La concentración máxima plasmática ocurre entre 1.5-2 horas después de la administración oral.

Irbesartán se une a las proteínas del plasma aproximadamente en un 96%, y tiene unión insignificante a los componentes celulares de la sangre. El volumen de distribución es 53-93 litros.

En el plasma, irbesartán sin cambios constituye el 80-85% de la radiactividad que circula luego de la administración oral o intravenosa de Irbesartán 14C. Irbesartán es metabolizado por el hígado vía conjugación y oxidación del glucorónido. El metabolito principal que circula es el glucorónido irbesartán (-6%). El Irbesartán experimenta oxidación sobre todo por la isoenzima CYP2C9 del Citocromo P450; la isoenzima CYP3A4 tiene efecto insignificante. No es metabolizado, ni induce o inhibe sustancialmente la mayoría de isoenzimas asociadas comúnmente al metabolismo de la droga (CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, o CYP2E1). El Irbesartán no induce ni inhibe la isoenzima CYP3A4.

El Irbesartán y sus metabolitos son excretados por las vías biliar y renal. Cerca del 20% de la radiactividad administrada después de una dosis oral o intravenosa de Irbesartán 14C se recupera en orina y el resto en las heces. Menos del 2% de la dosis se excreta en orina como irbesartán inalterado.

La vida media de eliminación (t½) de irbesartán es de 11-15 horas. El clearance total corporal de irbesartán administrado intravenosamente es 157 -176 mL/min, del cual 3.0-3.5 mL/min es el clearance renal. Irbesartán presenta farmacocinética lineal sobre el rango de la dosis terapéutica. El estado estacionario de concentración plasmática se logra en el plazo de 3 días después de la iniciación de un régimen de dosificación de una vez al día.

En sujetos varones y mujeres hipertensos, las concentraciones más altas de irbesartán en plasma (de 11-44%) fueron observadas más en mujeres que en varones, en dosificación múltiple, tanto varones como mujeres no demostraron diferencias en la acumulación o en el periodo de eliminación. No se ha observado ninguna diferencia dependiente de género en el efecto clínico.

En adultos mayores (65-80 años) con presión arterial normal y función renal y hepática normales, el AUC en plasma y las concentraciones máximas en el plasma (Cmáx) de irbesartán son aproximadamente 20%-50% mayores que las observadas en sujetos más jóvenes (18-40 años). Sin importar la edad, el periodo de eliminación es comparable. No se ha observado ninguna diferencia significativa relativa a la edad en el efecto clínico.

Al comparar los efectos en sujetos de raza blanca y negra con presión arterial normal, el AUC en plasma y t½ de irbesartán son aproximadamente 20-25% mayores en pacientes de raza negra que en pacientes de raza blanca; las concentraciones máximas del plasma (Cmáx) de irbesartán son esencialmente equivalentes.

En pacientes con insuficiencia renal sin importar grado y en pacientes en hemodiálisis, la farmacocinética de irbesartán no se altera perceptiblemente. Irbesartán no se elimina por la hemodiálisis.

En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada debido a cirrosis, la farmacocinética de irbesartán no se altera perceptiblemente.

Propiedades Farmacodinámicas: El efecto de irbesartán de reducción de la presión arterial es evidente después de la administración de la primera dosis y es susbstancial en el plazo de 1-2 semanas, con un efecto máximo que ocurre a las 4-6 semanas de tratamiento. En los estudios complementarios a largo plazo, el efecto de irbesartán fue mantenido por más de un año.

Una dosis diaria de 900 mg proporcionará disminuciones relativas de la presión arterial. Dosis de 150-300mg una vez al día bajan presiones arteriales (24 horas después de dosificar) en un promedio de 8-13/5-8 mmHg (sistólica/diastólica). Los efectos óptimos en 24h sobre la presión arterial se alcanzan con la dosificación una vez al día.

La presión arterial es disminuida casi al mismo grado en ambas posiciones: de pie y supina. Los efectos ortostáticos son infrecuentes, pero así como con los inhibidores de la ECA, pueden ocurrir en pacientes sodio-depletados y/o volumen-depletados.

El efecto de disminución de presión arterial de irbesartán y los diuréticos tipo tiazidas son aditivos. En los pacientes no adecuadamente controlados solo con irbesartán, la adición de una dosis baja de hidroclorotiazida (12.5mg) al irbesartán una vez al día resulta en una reducción de la presión arterial de 7-10/3-6 mmHg (sistólica/diastólica).

La eficacia de irbesartán no es influenciada por edad o género. Al igual que otras drogas que afectan el sistema renina-angiotensina, los pacientes de raza negra tienen una notablemente menor respuesta a la monoterapia con irbesartán. Cuando el irbesartán se administra concomitantemente con la Hidroclorotiazida en bajas dosis (ej. 12.5mg diarios), la respuesta antihipertensiva en pacientes de raza negra se acerca a la de los pacientes de raza blanca.

Después del retiro de irbesartán, la presión arterial vuelve gradualmente hacia la línea de base, no se han observado rebotes de hipertensión.

Hipertensión y enfermedad renal en diabetes tipo 2

El ensayo IDNT (Irbesartán Diabetic Nephropathy Trial) fue un estudio multicéntrico, controlado, doble ciego, que comparó la morbilidad y mortalidad de APROVEL® vs. Amlodipino y vs. Placebo. En 1715 pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 y nefropatía (900 mg/día de proteinuria y creatinina sérica entre 1.0 - 3.0 mg/dL) los efectos a largo plazo de APROVEL® en la progresión de la enfermedad renal y todas las causas de mortalidad fueron examinados en un promedio de 2.6 años. Además, como punto final secundario, el efecto de APROVEL® en el riesgo de acontecimientos cardiovasculares fatales o no, fueron determinados. Se seleccionaron al azar a pacientes para recibir APROVEL® 75mg, Amlodipino 2.5mg, o placebo una vez al día. Los pacientes fueron entonces titulados a una dosis de mantenimiento de 300mg de APROVEL®, 10mg de amlodipino, o placebo.

APROVEL® demostró una reducción del riesgo relativo del 20% en el punto final primario compuesto (primera evidencia de uno de los siguientes efectos: duplicación de creatinina sérica, enfermedad renal de etapa avanzada o todas las causas de mortalidad) comparada con placebo (p=0.024) y una reducción del riesgo relativo del 23% comparada al Amlodipino (p=0.006). La reducción de la presión arterial fue similar en los grupos de APROVEL® y de amlodipino. No había diferencia significativa en el grado de los eventos cardiovasculares fatales o no (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, hospitali-zación por paro cardiaco, déficit neurológico permanente atribuido a stroke, o amputación de extremidades) entre los tres grupos de tratamiento.

Los efectos del irbesartán en los eventos renales no eran uniformes a través de todos los subgrupos: parecían menos favorables en mujeres y pacientes de raza no blanca. El análisis de subgrupos es difícil de interpretar y no se sabe si estas observaciones representan diferencias o son los verdaderos efectos.

El estudio de los efectos del IRbesartán en MicroAlbuminuria en pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo 2 (IRMA 2) fue un ensayo multicéntrico, seleccionado al azar, controlado, doble ciego, de morbilidad, que incluyó 590 pacientes hipertensos con diabetes tipo 2, microalbuminuria (20-200 mcg/minuto; 30-300mg/día) y función renal normal (creatinina sérica =1.5 mg/dL en varones y =1.1 mg/dL en mujeres). El estudio evaluó como punto final primario los efectos a largo plazo (2 años) de APROVEL® en la progresión clínica de proteinuria (rango de excreción urinaria de albúmina [AER] > 200 mcg/min [>300mg/día] y un aumento en AER de por lo menos el 30% de la línea basal. Además, después de uno y dos años de tratamiento, el efecto de APROVEL® en el cambio de AER nocturno y clearance de creatinina de 24 horas fue definido. APROVEL® 300mg demostró una reducción del riesgo relativo del 70% de progresar a una proteinuria clínica (evidente) comparada con placebo (p=0.0004). APROVEL® 150mg demostró una reducción del riesgo relativo del 39% en el desarrollo de proteinuria comparada con placebo (p=0.085). El retardo del desarrollo de proteinuria clínica (evidente) fue evidente desde los tres meses y continuó por un periodo de 2 años. El descenso en el clearance de creatinina de 24 horas no se diferenció perceptiblemente entre los 3 grupos. La regresión a normoalbuminuria (<20 mcg/min; <30 mg/día) era más frecuente en el grupo APROVEL® 300mg (34%) que en el grupo de placebo (21%).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

La experiencia en adultos expuestos a dosis de hasta 900 mg/día por 8 semanas no reveló ninguna toxicidad. No hay información específica disponible en el tratamiento de sobredosificación con APROVEL®. El paciente debe ser supervisado de cerca, con tratamiento sintomático y de apoyo.

Las medidas sugeridas incluyen: inducción de emesis y/o lavado gástrico. Irbesartán no se elimina del cuerpo por hemodiálisis.