AVASTIN

Concentrado para infusión

(BEVACIZUMAB)

Antineoplastic monoclonal antibodies (L1X3)

PAUTAS POSOLÓGICAS ESPECIALES

Niños y adolescentes: No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Avastin en niños y adolescentes.

Insuficiencia renal: No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Avastin en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Avastin en pacientes con insuficiencia hepática.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: La preparación de Avastin debe realizarla asépticamente un profesional médico o paramédico. Extráigase un volumen de Avastin equivalente a una dosis de 5 mg/kg de peso y dilúyase en un volumen total de 100 ml de cloruro sódico al 0,9% estéril, sin pirógenos. Para más instrucciones: v. “Observaciones”.

No se ha descrito ninguna incompatibilidad entre Avastin y las bolsas de cloruro de polivinilo o poliolefina.

La infusión de Avastin no debe administrarse ni mezclarse con soluciones glucosadas (v. “Incompatibilidades”). Avastin no debe administrarse en inyección intravenosa rápida o embolada (bolo i.v.).

La dosis inicial de Avastin debe administrarse en infusión intravenosa de 90 minutos. Si la primera infusión se tolera bien, la segunda puede administrarse en 60 minutos. Si la infusión de 60 minutos se tolera bien, todas las infusiones siguientes pueden administrarse en 30 minutos.

La dosis inicial de Avastin debe administrarse tras la quimioterapia; todas las dosis siguientes pueden administrarse antes o después de la quimioterapia.

Dosis habitual: La dosis recomendada de Avastin es de 5 mg/kg, administrada en infusión intravenosa una vez cada 2 semanas. No se recomienda reducir la dosis de Avastin si se presentan acontecimientos adversos. Si es preciso, Avastin debe suspenderse temporal o definitivamente como se describe en “Advertencias y precauciones especiales de empleo”. Se recomienda continuar el tratamiento con Avastin hasta la progresión de la enfermedad subyacente.

COMPOSICIÓN: VIALES monodosis de 100 mg y 400 mg de bevacizumab, sin conservantes, con 4 mL o 16 mL de Avastin (25 mg/ml).

CONTRAINDICACIONES: Avastin está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a:

- Cualquier componente del producto;

- Productos obtenidos en células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados.

Avastin está contraindicado en los pacientes con metástasis no tratadas en el sistema nervioso central (SNC) (v. “Advertencias y precauciones especiales de empleo” y “Reacciones adversas”).

REACCIONES ADVERSAS

Experiencia adquirida en los estudios clínicos: El perfil de toxicidad global de Avastin se fundamenta en 1.132 pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto, carcinoma pulmonar no microcítico localmente avanzado o metastásico, cáncer de mama metastásico o cáncer de próstata hormono-resistente que recibieron Avastin en monoterapia o en asociación con quimioterapia en el marco de estudios clínicos.

Los acontecimientos adversos más graves fueron los siguientes:

- Perforación gastrointestinal (v. “Advertencias y precauciones especiales de empleo”) .

- Hemorragia (v. “Advertencias y precauciones especiales de empleo”) .

- Tromboembolia arterial (v. “Advertencias y precauciones especiales de empleo”)

Considerando todos los estudios clínicos, los aconteci-mientos adversos más frecuentes en los pacientes tratados con Avastin, con o sin quimioterapia, fueron astenia, diarrea, náuseas y dolor NEOM (no especificado de otra manera).Los análisis de los datos de seguridad clínica apuntan a que la hipertensión y la proteinuria en el tratamiento con Avastin probablemente dependen de la dosis. En un estudio de fase III aleatorizado, de doble ciego y controlado con tratamiento activo en pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto (estudio AVF2107g), 396 pacientes recibieron IFL + placebo (grupo 1); 392 pacientes, IFL + Avastin (grupo 2), y 109 pacientes, 5 FU/LV (5-fluorouracilo + ácido folínico) + Avastin (grupo 3). De acuerdo con lo especificado en el protocolo, el reclutamiento en el grupo 5 FU/LV + Avastin se suspendió una vez que un comité de monitorización independiente, tras la evaluación de un análisis provisional desenmascarado, consideró segura la combinación de Avastin + IFL.En el estudio AVF2107g, el 4,9% de los pacientes del grupo IFL y el 3,0% del grupo IFL + Avastin murieron dentro de los 60 días siguientes a la aleatorización a causa de la progresión tumoral en el 90% de los casos. La mediana del periodo de observación de la seguridad fue de 28 semanas en el grupo IFL + placebo y de 40 semanas en el grupo IFL + Avastin. Las tasas de acontecimientos adversos no se ajustaron por el tiempo diferencial de tratamiento. Durante el tratamiento aleatorizado se produjeron acontecimientos adversos graves con desenlace mortal en el 2,8% de los pacientes del grupo IFL + placebo y en el 2,6% del grupo IFL + Avastin. Durante el tratamiento aleatorizado se produjeron acontecimientos adversos que obligaron a retirar el compuesto en estudio (Avastin o placebo) en el 7,1% de los pacientes del grupo IFL + placebo y en el 8,7% del grupo IFL + Avastin.

El 74% de los pacientes del grupo IFL + placebo y el 85% del grupo IFL + Avastin experimentaron acontecimientos adversos de grado 3 o 4 según los criterios NCI-CTC (Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer) (v. Tabla 1). Los acontecimientos adversos comunes de cualquier grado identificados como toxicidad posiblemente relacionada con Avastin consistieron en anorexia, estreñimiento, epistaxis, hipertensión y dolor (v. Tabla 2). La incidencia de epistaxis e hipertensión fue relativamente uniforme en todos los estudios con Avastin.

Los datos contenidos en la tabla 1 se basan en la experien-cia adquirida con la dosis recomendada de Avastin en 788 pacientes tratados con IFL en el estudio AVF2107g.

La tabla 2 recoge el perfil de toxicidad de la asociación 5 FU/LV + Avastin (grupo 3), en comparación con los grupos comparativos que recibieron IFL + placebo (grupo 1) o IFL + Avastin (grupo 2).

Los acontecimientos adversos enumerados a continuación se han observado en pacientes tratados con Avastin y potencialmente pueden estar relacionados con el tratamiento con Avastin: Perforación gastrointestinal (v. “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Avastin se ha asociado a casos graves de perforación gastrointestinal en pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto. En un estudio de fase III aleatorizado, de doble ciego y controlado con tratamiento activo en pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto (estudio AVF2107g), hubo seis notificaciones de perforación gastrointestinal en el grupo IFL + Avastin (grupo 2) y una en el grupo 5 FU/LV + Avastin (grupo 3), frente a ningún acontecimiento adverso en el grupo IFL + placebo (grupo 1). Dos pacientes fallecieron a causa del acontecimiento adverso; los cinco restantes se recuperaron, pero sólo tres de ellos reanudaron el tratamiento con Avastin. La presentación de estos acontecimientos adversos defería en el tipo y la intensidad: desde la observación de gas libre en una radiografía simple de abdomen, que se resolvió sin tratamiento, hasta una perforación de colon con absceso abdominal y desenlace fatal. La característica común a todos estos casos fue la inflamación intraabdominal por enfermedad ulcerosa gástrica, necrosis tumoral, diverticulitis o colitis asociada a quimioterapia. Una relación causal entre el proceso inflamatorio intraabdominal o la perforación gástrica y Avastin no se ha establecido. No obstante, el tratamiento con Avastin de pacientes con un proceso inflamatorio intraabdominal requiere precaución.

En un estudio aleatorizado de fase II, de doble ciego y comparativo con tratamiento activo (estudio AVF2192g) en pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto que no eran candidatos óptimos para el tratamiento de primera línea con irinotecán, se observaron dos casos de perforación gastrointestinal en el grupo con 5 FU/LV + Avastin, frente a ninguno en el grupo con 5-FU/LV + placebo. Uno de los pacientes falleció; en el otro caso, la perforación gastrointestinal se resolvió, pero fue motivo de suspensión del tratamiento en estudio. En ambos casos, la perforación afectó al divertículo del colon sigmoide.

Cicatrización (v. “Advertencias y precauciones especiales de empleo”)

Dado que Avastin puede influir adversamente en la cica-trización, a los pacientes sometidos a una intervención quirúrgica mayor en los 28 días anteriores se los excluyó de la participación en estudios de fase III de carcinoma metastásico de colon o recto (AVF2107g).

En el estudio AVF2107g, 173 pacientes del grupo IFL + Avastin (grupo 2) fueron sometidos a oncocirugía entre 28 y 60 días antes de comenzar el tratamiento con Avastin. En estos pacientes no se observó incremento del riesgo de hemorragia postoperatoria o de complicaciones de la cicatrización.

Durante el tratamiento con Avastin fueron sometidos a cirugía mayor 40 pacientes del grupo IFL + Avastin (grupo 2), de los cuales 4 experimentaron un acontecimiento adverso consistente en hemorragia postoperatoria o complicaciones de la cicatrización. No se observaron complicaciones similares en los 25 pacientes del grupo IFL + placebo (grupo 1) también sometidos a cirugía mayor.

En el estudio AVF2192g, 39 pacientes del grupo 1 (5-FU/LV + placebo) y 43 pacientes del grupo 2 (5-FU/LV + Avastin) habían sido sometidos a oncocirugía entre 28 y 60 días antes de iniciar el tratamiento con el fármaco en estudio. Ninguno de ellos presentó complicaciones de la cicatrización ni complicaciones hemorrágicas de grado 3 o 4 durante los 60 días siguientes a la intervención quirúrgica.

Quince pacientes del grupo 2 fueron sometidos a cirugía mayor mientras estaban recibiendo Avastin; tres de ellos presentaron complicaciones de la cicatrización o hemorrágicas de grado 3 o 4 durante los 60 días siguientes a la intervención quirúrgica. En el grupo 1, tres pacientes fueron sometidos a cirugía mayor mientras estaban recibiendo la medicación en estudio, y ninguno de ellos presentó complicaciones de la cicatrización ni hemorrágicas de grado 3 o 4.

Hipertensión (v. Advertencias y precauciones especiales de empleo). Entre los pacientes tratados con Avastin se ha observado un aumento de la incidencia de hipertensión. En general, la hipertensión se ha tratado con antihipertensivos orales como inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, diuréticos y antagonistas del calcio. En raras ocasiones condujo a la suspensión del tratamiento con Avastin o la hospitalización. Encefalopatía hipertensiva se ha notificado en muy raras ocasiones, algunas de ellas letales (v. Advertencias y precauciones especiales de empleo). El riesgo de hipertensión asociada a Avastin no guardaba relación con las características basales del paciente, enfermedades subyacentes o tratamientos concomitantes.

En el estudio AVF2107g se produjo hipertensión de algún grado en el 22,4% de los pacientes tratados con IFL + Avastin (grupo 2), frente al 8,3% de los que recibieron IFL solo (grupo 1). Hipertensión de grado 3 según los criterios NCI CTC (que requiere medicación antihipertensiva oral) se notificó en el 11,0% de los pacientes tratados con IFL + Avastin, frente al 2,3% de los que recibieron IFL solo. En la semana 24 de tratamiento, el cambio medio de la tensión arterial (TA) respecto de los valores basales era de +4,1 mmHg en la TA diastólica y de +5,5 mmHg en la TA sistólica en los pacientes tratados con Avastin.

En el estudio AVF2192g se produjo hipertensión de algún grado en el 32,0% de los pacientes tratados con 5-FU/LV + Avastin (grupo 2), frente al 4,8% en los que recibieron 5 FU/LV + placebo (grupo 1). Se observó hipertensión de grado 3 en el 16,0% de los pacientes del grupo 2, frente al 2,9% en el grupo 1. En la semana 24 de tratamiento, el cambio medio de TA respecto de los valores basales era de +5,4 mmHg en la TA diastólica y de +8,4 mmHg en la TA sistólica en los pacientes tratados con Avastin. En este estudio, la hipertensión no tuvo un desenlace mortal en ningún caso ni obligó suspender la medicación en estudio. No se notificaron crisis hipertensivas (grado 4).

Proteinuria: En el estudio AVF2107g se notificó proteinuria como acontecimiento adverso en el 21,7% de los pacientes tratados con IFL solo (grupo 1) y el 26,5% de los que habían recibido IFL + Avastin (grupo 2). No hubo proteinuria de grado 4, y la incidencia de proteinuria de grado 2 o 3 fue similar en ambos grupos.

Proteinuria notificada como acontecimiento adverso se observó en el 23,3% de todos los pacientes tratados con Avastin. Su intensidad iba de clínicamente asintomática a síndrome nefrótico, pasando por proteinuria transitoria y trazas de proteinuria; la gran mayoría presentaba proteinuria de grado 1. La proteinuria observada en los estudios clínicos con Avastin no se acompañó de disfunción renal y rara vez obligó a la suspensión permanente del tratamiento con Avastin.

En el estudio AVF2192g se notificó proteinuria como acontecimiento adverso en el 38,0% de los pacientes tratados con 5-FU/LV + Avastin (grupo 2) y en el 19,2% de los que recibieron 5 FU/LV + placebo (grupo 1). La mayor parte de estos acontecimientos adversos fueron de grado 1 (30,0% frente a 15,4%). En el grupo 2 no se registró ningún caso de proteinuria de grado 4 (síndrome nefrítico) y tan sólo un caso de proteinuria de grado 3. La proteinuria no fue letal en ningún caso ni obligó a suspender el fármaco en estudio.

Los pacientes con antecedentes de hipertensión pueden correr un mayor riesgo de desarrollar proteinuria si reciben Avastin. Existen indicios de que la proteinuria de grado 1 podría estar relacionada con la dosis de Avastin. Se recomienda controlar la proteinuria mediante un análisis de orina con tira colorimétrica antes de comenzar el tratamiento con Avastin y durante el mismo. Avastin debe retirarse si se desarrolla proteinuria de grado 4 (síndrome nefrótico).

Hemorragia: En el 4% de todos los pacientes tratados con Avastin se observaron episodios hemorrágicos de grado 3 o 4 según los criterios NCI-CTC. En el estudio AVF2107g no hubo diferencias significativas en la incidencia de episodios hemorrágicos de grado 3 o 4 entre los grupos IFL + Avastin (3,1%) y IFL + placebo (2,5%). Algo similar se observó en el estudio AVF2192g, donde la incidencia global de episodios hemorrágicos de grado 3 o 4 fue del 5,0% en el grupo con 5-FU/LV + Avastin y del 2,9% en el grupo con 5-FU/LV + placebo.

Los episodios hemorrágicos observados en los estudios clínicos con Avastin consistieron principalmente en hemorragia asociada al tumor (v. más abajo) y hemorragia mucocutánea menor. Hemorragia asociada al tumor se observó en los estudios con Avastin de fase I y II. Se registraron 6 episodios graves, 4 con desenlace fatal, entre los pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico tratados con Avastin. Estos episodios se produjeron repentinamente y se presentaron en forma de hemoptisis mayor o masiva en pacientes con un cuadro histológico de células escamosas y/o tumores localizados en el centro del tórax, muy cerca de vasos sanguíneos mayores. En cinco de estos casos, las hemorragias estuvieron precedidas de cavitación y/o necrosis del tumor.

En raras ocasiones también se observó hemorragia asociada al tumor en otros tipos y localizaciones tumorales, incluido un caso de hemorragia del sistema nervioso central (SNC) en un paciente con hepatoma con metástasis ocultas del SNC y sangre rezumante continua de un sarcoma en el muslo con necrosis.

En el estudio AVF2107g, cinco episodios hemorrágicos en el grupo IFL + Avastin (grupo 2) (tres casos de Hemorragia rectal, uno de hemorragia gastrointestinal y otro de melena) se evaluaron como hemorragias asociadas al tumor. La adición de Avastin no se tradujo en un aumento significativo de la incidencia o la gravedad de los episodios hemorrágicos de grado 3 o 4 en este estudio.

En el estudio AVF2192g, tres pacientes tratados con 5-FU/LV + Avastin (grupo 2) presentaron hemorragias digestivas de grado 3 o 4 evaluadas como asociadas al tumor.

Considerando todos los estudios clínicos con Avastin, la tasa de hemorragia mucocutánea ha sido del 20-40% en los pacientes tratados con Avastin. Por lo general, consistió en epistaxis de grado 1 según los criterios NCI-CTC, con una duración inferior a 5 minutos, resuelta sin intervención médica y que no obligó a cambiar el régimen terapéutico de Avastin. En el estudio AVF2107g, se notificó epistaxis en el 35,3% de los pacientes tratados con IFL + Avastin (grupo 2), frente al 10,2% en los que recibieron IFL solo (grupo 1).

En el estudio AVF2192g, el 22,0% de los pacientes tratados con 5-FU/LV + Avastin (grupo 2) presentaron epistaxis (en todos los casos de grado 1), frente al 16,3% de los tratados con 5-FU/LV + placebo (grupo 1).

También ha habido episodios menos frecuentes de hemorragia mucocutánea menor en otras localizaciones, como hemorragia gingival y hemorragia vaginal.

Tromboembolismo: En el estudio AVF2107g, el 16,2 % de los pacientes tratados con IFL + placebo (grupo 1) y el 19,4 % de los que recibieron IFL + Avastin (grupo 2) experimentaron episodios tromboembólicos. En el estudio AVF2192g, la incidencia global de episodios tromboembólicos fue del 18,0% en el grupo con 5-FU/LV + Avastin (grupo 2) y del 18,3% en el grupo con 5-FU/LV + placebo (grupo 1).

Tromboembolia arterial: En el estudio AVF2107g, la incidencia de episodios tromboembólicos arteriales (accidentes cerebrovasculares, infarto agudo de miocardio, accidentes isquémicos transitorios y otras tromboembolias arteriales) fue mayor en los pacientes tratados con IFL + Avastin (3,3%) que en los tratados con IFL + placebo (1,3%). También en el estudio AVF2192g fue mayor la incidencia notificada de episodios tromboembólicos arteriales en el grupo con 5-FU/LV + Avastin (10,0%) que en el grupo con 5-FU/LV + placebo (4,8%).

En cinco ensayos clínicos aleatorizados, entre los que se incluían los estudios AVF2107g y AVF2192g (n = 1.745), se registraron episodios tromboembólicos arteriales (accidentes cerebrovasculares, infarto agudo de miocardio, accidentes isquémicos transitorios y otras tromboembolias arteriales) en el 3,8% (37/963) de los pacientes tratados con Avastin y quimioterapia, frente al 1,7% (13/782) que recibieron sólo quimioterapia. En los pacientes tratados con Avastin con quimioterapia, los episodios tromboembólicos arteriales tuvieron un desenlace mortal en el 0,8% (8/963) de los ellos. Los episodios tromboembólicos arteriales tuvieron un desenlace mortal en el 0,5% (4/782) de los pacientes tratados sólo con quimioterapia. Accidentes cerebrovasculares (incluidos los accidentes isquémicos transitorios) se presentaron en el 2,3% de los pacientes tratados con Avastin y quimioterapia, frente al 0,5% de los que recibieron sólo quimioterapia. Infarto de miocardio se notificó en el 1,4% de los pacientes tratados con Avastin y quimioterapia, frente al 0,7% de los que recibieron sólo quimioterapia.

Tromboembolia venosa: En el estudio AVF2107g, la incidencia de episodios tromboembólicos venosos (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y tromboflebitis) fue del 15,2% en el grupo 1 (IFL + placebo) y del 16,6% en el grupo 2 (IFL + Avastin). No pudo determinarse si estos episodios se debían al cáncer subyacente del paciente, la quimioterapia citotóxica, Avastin u otros factores de riesgo.

En el estudio AVF2192g, la incidencia de episodios tromboembólicos venosos fue menor en el grupo con 5 FU/LV + Avastin que en el grupo de referencia (9,0% frente al 13,5%).

Insuficiencia cardiaca congestiva: En el estudio clínico controlado de fase III de cáncer de mama metastásico hubo 7 notificaciones (3%) de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) en pacientes tratados con Avastin, frente a dos (1%) en el grupo de control.

La gravedad de estos acontecimientos fue variable: desde disminución asintomática de la fracción de eyección ventricular a ICC sintomática que requería hospitalización y tratamiento.

Todos los pacientes tratados con Avastin había recibido anteriormente antraciclinas (intervalo de dosis acumulativa de doxorrubicina: 240-360 mg/m2).

Muchos de estos pacientes también habían recibido antes radioterapia de la pared torácica izquierda.

En la mayoría de los pacientes se observó una mejoría de los síntomas y/o de la función ventricular izquierda tras el tratamiento médico adecuado.

No hubo información sobre los pacientes con ICC preexistente de clase II-IV de la NYHA en el momento de comenzar el tratamiento con Avastin, ya que estos pacientes quedaron excluidos de los estudios clínicos.

La exposición anterior a antraciclinas o la radioterapia anterior de la pared torácica pueden constituir factores de riesgo posibles de ICC.

Se procederá con cautela antes de iniciar el tratamiento con Avastin en pacientes que presente estos factores de riesgo.

Entre los pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto, incluidos los del estudio AVF2192g, no aumentó significativamente la incidencia de ICC en los tratados con Avastin.

Pacientes ancianos: En cinco ensayos clínicos aleatorizados, el riesgo de padecer episodios tromboembólicos arteriales (accidentes cerebrovasculares, infarto agudo de miocardio, accidentes isquémicos transitorios) durante el tratamiento con Avastin fue mayor en los pacientes mayores de 65 años que en los menores de 65 años (v. “Advertencias y precauciones especiales de empleo” y “Reacciones adversas”, subapartado Tromboembolismo). En los pacientes ancianos (> 65 años) con cáncer colorrectal metastásico tratados con Avastin no se observó aumento de la incidencia de ningún otro acontecimiento adverso relacionado con Avastin (perforación gastrointestinal, trastornos de la cicatrización de las heridas, hipertensión arterial, proteinuria y hemorragias) en comparación con los pacientes menores de 65 años tratados con Avastin. En el estudio AVF2192g no aumentó significativamente la incidencia de ICC en los pacientes ancianos tratados con Avastin.

En el estudio AVF2107g, 114 de los 392 pacientes tratados con IFL + Avastin eran mayores de 65 años. Únicamente se observó una diferencia > 5% entre pacientes mayores y menores de 65 años para la leucocitopenia de grado 3 o 4.

Alteraciones analíticas:

La exposición a Avastin puede asociarse con disminución del número de neutrófilos, disminución de la cifra leucocitaria y proteinuria.

En todos los estudios clínicos, la disminución del número de neutrófilos y de la cifra leucocitaria fueron las alteraciones analíticas más frecuentes de grado 3 o 4 observadas en los pacientes tratados con Avastin.

Las alteraciones de laboratorio de grado 3 o 4 registradas en > 5 % de los pacientes tratados con Avastin, con o sin quimioterapia, en cualquiera de los estudios realizados consistieron en disminución del número de neutrófilos y de leucocitos, proteinuria, reducción del potasio y el fósforo en sangre, aumento de la glucosemia y aumento de la fosfatasa alcalina en sangre.

La tabla 5 recoge las alteraciones de laboratorio de grado 3 o 4 observadas en el estudio de fase III del carcinoma metastásico de colon o recto (AVF2107g) cuando la diferencia de incidencia entre los grupos IFL + Avastin (grupo 2) y IFL + placebo (grupo 1) fue igual o superior al dos por ciento.

En el estudio AVF2192g, las alteraciones de laboratorio de grado 3 o 4 con mayor incidencia (> 2%) en el grupo 2 (5-FU/LV + Avastin) que en el grupo 1 (5-FU/LV + placebo) fueron: aumento de la glucemia, disminución de la hemoglobina, trombocitopenia, disminución de la natriemia, aumento y disminución de la potasemia y tiempo de protrombina prolongado. En conjunto, no obstante, el número total de alteraciones analíticas fue bajo, de modo que no pudieron extraerse conclusiones en cuanto al riesgo de alteraciones analíticas durante el tratamiento con Avastin.

Datos de farmacovigilancia tras la comercialización: La experiencia adquirida tras la comercialización no revela ninguna nueva señal de seguridad relacionada con el uso de Avastin.

Encefalopatía hipertensiva: Encefalopatía hipertensiva se ha notificado en muy raras ocasiones, algunas de ellas letales (v. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR): En raras ocasiones se han descrito en pacientes tratados con Avastin signos y síntomas compatibles con el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR), un raro trastorno neurológico que se manifiesta clínicamente con los siguientes signos y síntomas (entre otros): convulsiones, cefaleas, estado mental alterado, trastornos visuales o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada (v. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

EMBARAZO Y LACTANCIA: Avastin es embriotóxico y teratógeno en el conejo. Los efectos observados consistían en disminución del peso corporal materno y fetal, incremento del número de resorciones fetales y aumento de la incidencia de alteraciones fetales específicas macroscópicas y esqueléticas. Con todas las dosis ensayadas de 10-100 mg/kg se observaron resultados fetales adversos.

Se ha puesto de manifiesto que la angiogénesis tiene una importancia crucial para el desarrollo fetal. La inhibición de la angiogénesis tras la administración de Avastin podría traducirse en un resultado adverso del embarazo.

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Las inmunoglobulinas IgG atraviesan la barrera placentaria, y Avastin podría inhibir la angiogénesis en el feto.

Por consiguiente, Avastin no debe administrarse durante el embarazo. Se recomienda que, durante el tratamiento con Avastin, las mujeres en edad de procrear adopten medidas anticonceptivas adecuadas. Por razones farmacocinéticas, se recomiendan medidas anticonceptivas durante un mínimo de 6 meses tras la última dosis de Avastin.

No se sabe si bevacizumab pasa a la leche materna humana. Considerando que la IgG materna pasa a la leche y Avastin podría dañar el crecimiento y el desarrollo infantil, se recomendará a las mujeres que suspendan la lactancia durante el tratamiento con Avastin y que no amamanten durante un mínimo de 6 meses tras la última dosis de Avastin.

INDICACIONES

Carcinoma metastásico de colon o recto: AVASTIN (bevacizumab) en asociación con quimioterapia a base de fluoropirimidinas está indicado como tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto.

Cáncer pulmonar no microcítico (CPNM) localmente avanzado, metastásico o recurrente: AVASTIN (bevacizumab) asociado a quimioterapia basada en el platino está indicado como tratamiento de primera línea del CPNM no escamoso irresecable avanzado, metastásico o recurrente.

Carcinoma de mama metastásico: Avastin (bevacizumab) asociado a quimioterapia citotóxica habitual, como tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastático.

Glioblastoma multiforme recurrente: AVASTIN monoterapia como tratamiento en Glioblastoma multiforme recurrente.

Carcinoma renal metastásico (CRm) AVASTIN en asociación con interferón (IFN) alfa-2a está indicado como tratamiento de primera línea del carcinoma renal metastásico.

Cáncer Epitelial de Ovario, Trompas de Falopio y Primario Peritoneal: AVASTIN en combinación con quimioterapia como tratamiento de Primera Línea en Cáncer Epitelial de Ovario, Trompas de Falopio y Peritoneal Primario avanzado.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: En el estudio AVF2107g, las concentraciones de irinotecán fueron similares en los pacientes tratados con IFL (irinotecán + 5-fluorouracilo + ácido folínico [leucovorina]) en monoterapia y en asociación con Avastin. Las concentraciones de SN38, el metabolito activo del ironotecán, se analizaron en un subgrupo formado por aproximadamente 30 pacientes por grupo de tratamiento. En promedio, las concentraciones de SN38 fueron un 33% más altas en los pacientes tratados con IFL y Avastin que en los que recibieron IFL solo. Dada la elevada variabilidad interindividual y la reducida muestra, no está claro que sea atribuible a Avastin la elevación observada en las concentraciones de SN38. En los pacientes tratados con IFL + Avastin aumentaron ligeramente la diarrea y la leucocitopenia -reacciones adversas conocidas del irinotecán- y se notificaron también más reducciones posológicas de irinotecán. En los pacientes que sufran diarrea, leucocitopenia o neutrocitopenia intensas con la combinación de Avastin e irinotecán debe ajustarse la dosis de irinotecán, como se especifica en el prospecto de este producto.

No se han realizado estudios formales de interacciones farmacológicas con otros antineoplásicos. De los datos existentes se infiere, sin embargo, que el bevacizumab no afecta a la farmacocinética de 5-fluorouracilo (5 FU), carboplatino, paclitaxel ni doxorrubicina.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

Perforación gastrointestinal: El tratamiento con Avastin puede elevar el riesgo de perforación gastrointestinal en pacientes (v. “Reacciones adversas”). El tratamiento con Avastin debe suspenderse permanentemente en caso de perforación gastrointestinal.

Hipertensión: Entre los pacientes tratados con Avastin se ha registrado un aumento de la incidencia de hipertensión. De los datos clínicos sobre seguridad se infiere que la incidencia de la hipertensión probablemente depende de la dosis. No hay datos sobre el efecto de Avastin en pacientes con hipertensión no controlada en el momento de comenzar el tratamiento con Avastin. Por consiguiente, se requiere precaución antes de empezar el tratamiento con Avastin en estos pacientes. Se recomienda vigilar la tensión arterial durante el tratamiento con Avastin (v. “Reacciones adversas”).

Se recomienda interrumpir temporalmente la administración de Avastin a los pacientes con hipertensión arterial que requieran tratamiento médico hasta alcanzar un control adecuado de los valores tensionales. Si no puede controlarse la hipertensión con el tratamiento médico, deberá retirarse Avastin permanentemente. El tratamiento con Avastin debe suspenderse también permanentemente en caso de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva (v. Experiencia adquirida en los estudios clínicos y Experiencia de poscomercialización).

Cicatrización: Avastin puede afectar negativamente al proceso de cicatrización de las heridas. El tratamiento con Avastin no debe iniciarse hasta que hayan transcurrido al menos 28 días desde una intervención de cirugía mayor o hasta que la herida quirúrgica haya cicatrizado por completo. En caso de complicaciones de la cicatrización durante el tratamiento con Avastin, éste debe retirarse temporalmente hasta la plena cicatrización de la herida. La administración de Avastin debe suspenderse de forma transitoria ante una intervención quirúrgica programada (v. “Reacciones adversas”).

Tromboembolia arterial: En cinco ensayos clínicos, la incidencia de episodios tromboembólicos arteriales (accidentes cerebrovasculares, accidentes isquémicos transitorios e infarto agudo de miocardio) fue superior en los pacientes tratados con Avastin y quimioterapia que en los tratados sólo con quimioterapia.

El tratamiento con Avastin debe suspenderse de forma permanente en los pacientes que presenten algún episodio tromboembólico arterial.

Antecedentes de episodios tromboembólicos arteriales o una edad superior a 65 años se ha asociado a un aumento del riesgo de tromboembolia arterial durante el tratamiento con Avastin. Se recomienda, por tanto, extremar las precauciones en los pacientes tratados con Avastin y quimioterapia que tengan más de 65 años o antecedentes de tromboembolia arterial.

Hemorragia (v. “Advertencias y precauciones especiales de empleo” y “Reacciones adversas”).

No se ha podido evaluar por completo el riesgo de hemorragia del SNC en los pacientes con metástasis en el SNC tratados con Avastin, puesto que estos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos.

Es posible que el riesgo de hemorragia paraneoplásica sea mayor en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico. La administración de Avastin debe suspenderse permanentemente en los pacientes que presenten hemorragia de grado 3 o 4 durante el tratamiento con Avastin.

No hay datos sobre el perfil de toxicidad de Avastin en los pacientes con diátesis hemorrágica congénita, con coagulopatías adquiridas o en tratamiento anticoagulante con dosis plenas para el tratamiento de una tromboembolia con anterioridad al inicio del tratamiento con Avastin, puesto que todos estos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos. Por consiguiente, se requiere precaución antes de empezar el tratamiento con Avastin en estos pacientes. Sin embargo, no parece que en los pacientes que sufren una trombosis venosa durante el tratamiento con Avastin sea mayor el riesgo de hemorragia grave si reciben dosis plenas de warfarina y Avastin simultáneamente.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversi-ble (SLPR) : En raras ocasiones se han descrito en pacientes tratados con Avastin signos y síntomas compatibles con el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR), un raro trastorno neurológico que se manifiesta clínicamente con los siguientes signos y síntomas (entre otros): convulsiones, cefaleas, estado mental alterado, trastornos visuales o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de SLPR se confirma por imagenología cerebral. En pacientes con SLPR se recomienda el tratamiento de los síntomas específicos, incluido el control de la hipertensión, junto con la retirada de Avastin. Se desconocen los efectos toxicológicos de reiniciar la administración de Avastin en los pacientes que hayan experimentado antes el SLPR (v. Experiencia de pos-comercialización).

PRESENTACIÓN

Caja x 1 vial de 100 mg/4 mL (Reg. San. No. 26.581.08.05 y caja x 1 vial de 400 mg /16 mL (Reg. San. No. 26.581.08.05 ).

BIBLIOGRAFÍA: Data on file of F Hoffmann-La Roche

Mayor información:

ROCHE ECUADOR S. A.

Casilla 1711- 06185 CCI

Quito - Ecuador

FARMACOCINÉTICA EN POBLACIONES ESPECIALES: Se realizó un análisis de farmacocinética poblacional del bevacizumab para evaluar los efectos de las características demográficas. Los resultados no revelaron ninguna diferencia significativa en la farmacocinética del bevacizumab en relación con la edad.

Niños y adolescentes: No se han estudiado la seguridad y la eficacia de bevacizumab en pacientes de edad pediátrica.

Insuficiencia renal: No se han estudiado la seguridad y la eficacia de bevacizumab en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de bevacizumab en pacientes con insuficiencia hepática.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Se conocen los datos farmacocinéticos de bevacizumab de ocho estudios clínicos en pacientes con tumores sólidos. En todos los estudios, bevacizumab se administró en infusión i.v. La velocidad de infusión se basó en la tolerabilidad, empezando con una duración de la infusión de 90 minutos. En el primer estudio de fase I, la farmacocinética de bevacizumab fue lineal en el intervalo de dosis de 1 a 10 mg/kg.

Distribución: De acuerdo con los resultados de un análisis de farmacocinética poblacional de 491 sujetos que recibieron Avastin semanalmente, cada 2 semanas o cada 3 semanas, en dosis de 1 a 20 mg/kg, el volumen del compartimento central (Vc) fue de, respectivamente, 2,66 l y 3,25 l en los sujetos de sexo femenino y masculino. Los resultados también indicaban que, tras la corrección por el peso corporal, los sujetos masculinos tenían un Vc mayor ( + 22%) que los de sexo femenino.

Metabolismo: La evaluación del metabolismo de bevacizumab en el conejo tras una dosis i.v. única de 125I-bevacizumab mostraba un perfil metabólico similar al esperado para una molécula de IgG nativa sin fijación al VEGF.

Eliminación: El aclaramiento de bevacizumab fue de 0,207 l/día en las mujeres y de 0,262 l/día en los hombres. El volumen del compartimento central (Vc) y el aclaramiento corresponden a una semivida inicial de 1,4 días y una semivida terminal de 20 y 19 días en las mujeres y los hombres, respectivamente. Esta semivida está acorde con la semivida de eliminación terminal de la IgG humana endógena, que es de 18-23 días. Los resultados del análisis de farmacocinética poblacional indicaban que, tras la corrección por el peso corporal, los sujetos masculinos tenían un aclaramiento de bevacizumab ( + 26%) superior al de las mujeres. Entre el aclaramiento de bevacizumab y la edad de los sujetos no había ninguna correlación. En los pacientes con cifras de albúmina bajas ( < 29 g/dl) y de fosfatasa alcalina altas ( > 484 U/l) (marcadores ambos de la gravedad de la enfermedad), el aclaramiento de bevacizumab fue aproximadamente un 20% más rápido que en los pacientes con valores de laboratorio medianos.

PROPIEDADES Y EFECTOS: Avastin (bevacizumab) es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante, que se une selectivamente al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y neutraliza su actividad bio-lógica. El bevacizumab contiene regiones de entramado (FR) humanas con las regiones determinantes de complementariedad de un anticuerpo murino humanizado que se une al VEGF. El bevacizumab se produce por tecnología de ADN recombinante, mediante un sistema de expresión celular de mamífero de ovario de hámster chino en un medio nutritivo que contiene el antibiótico gentamicina, y se purifica en un proceso que incluye la inactivación y eliminación vírica.

La gentamicina es detectable en el producto final en concentraciones < 0,35 ppm. El bevacizumab tiene 214 aminoácidos y un peso molecular de aproximadamente 149.000 Da.

Avastin inhibe la unión del VEGF a sus receptores, Flt-1 y KDR, en la superficie de las células endoteliales. La neutralización de la actividad biológica del VEGF reduce la vascularización de los tumores, lo que a su vez inhibe el crecimiento tumoral. La administración de bevacizumab o su anticuerpo murino parental a modelos de xenoinjerto de cáncer en ratones atímicos (“desnudos”) se tradujo en una extensa actividad antitumoral en diversos tipos de cáncer humano, incluidos los de colon, mama, páncreas y próstata. La progresión de la enfermedad metastásica quedó inhibida y disminuyó la permeabilidad microvascular.

SOBREDOSIS

La dosis más alta ensayada en el ser humano (20 mg/kg de peso, por vía intravenosa) se asoció con migraña intensa en varios pacientes.

Incompatibilidades: No se ha descrito ninguna incompatibilidad entre Avastin y las bolsas de cloruro de polivinilo o poliolefina. Tras la dilución con solución glucosada (5%) se ha observado un perfil de degradación de Avastin dependiente de la concentración.

Precauciones especiales de conservación: Los viales deben conservarse en un refrigerador a 2-8°C.

Dada la fotosensibilidad de Avastin, los viales deben mantenerse en el embalaje externo.

EVÍTESE CONGELAR LOS VIALES. EVÍTESE AGITAR LOS VIALES.

Avastin no contiene ningún conservante antimicrobiano; por ello, es preciso manejar los viales con precaución para asegurar la esterilidad de la solución preparada.

Está demostrada la estabilidad química y física tras la primera apertura durante 48 horas, a 2-30°C, en solución de cloruro sódico al 0,9%.

Desde un punto de vista microbiológico, la solución preparada debe utilizarse inmediatamente.

Si no se utiliza inmediatamente, la duración y las condiciones de conservación del producto son de la responsabilidad del usuario.

Habitualmente, no debería sobrepasar las 24 horas a 2-8°C, salvo que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Instrucciones de uso, manipulación y eliminación: La preparación de Avastin debe realizarla asépticamente un profesional médico o paramédico.

Extráigase la cantidad necesaria de Avastin para una dosis de 5 mg/kg de peso y dilúyase en un volumen total de 100 ml de una solución de cloruro sódico al 0,9%.

Elimínese toda porción no utilizada del vial, ya que este producto no contiene conservantes.

Los productos de uso parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de su administración para descartar la presencia de partículas o cambios de color.