BUSCAPINA PLUS

Gotas

(HIOSCINA)

Antispasmodic / Analgesic Combinations (A3D)

Dosis y administración: Salvo la prescripción de un médico, las siguientes dosis son recomendadas:

Gotas para niños

Infantes 2 - 3 meses: 2 gotas (10 mg paracetamol y 0.2 mg de butilbromuro de hioscina) por kg de peso corporal. En general, 8 gotas 2-4 veces al día.

Infantes y niños pequeños mayores de 3 meses: En principio, la dosis recomendada oscila entre 2-3 gotas (10-15 mg paracetamol y 0.2-0.3 mg de butilbromuro de hioscina) por kg de peso corporal.

En relación con la edad, se recomiendan las siguientes dosis:

Nota: La dosis diaria total no debe exceder 10 gotas por kg de peso corporal equivalente a 50 mg de paracetamol y 1 mg de butilbromuro de hioscina por kg de peso corporal.

BUSCAPINA® PLUS no deberá tomarse por un periodo de tiempo prolongado o en dosis más altas sin la prescripción de un médico o dentista.

Condiciones de almacenamiento

Almacenar en un lugar seguro fuera del alcance de los niños

Composición

Contraindicaciones: BUSCAPINA® PLUS no deberá ser utilizado en:

• Hipersensibilidad conocida al butilbromuro de hioscina o paracetamol u otros componentes de la droga

• Miastenia gravis

• Megacolon

• Insuficiencia hepatocelular severa (Child-Pugh =9)

En situaciones de condiciones hereditarias infrecuentes que puedan ser incompatibles con un excipiente del producto (por favor refiérase a “Advertencias y precauciones especiales”) está contraindicada la utilización del producto.

Efectos sobre la capacidad de conducir y la utilización de maquinarias: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad de conducir y el uso de maquinarias.

Eventos adversos

Desórdenes de la sangre y sistema linfático:

Pancitopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, leucopenia.

Trastornos del sistema immune, piel y tejido subcuténeo:

Reacciones de la piel, deshidrosis, prurito, urticaria, náusea, eritema, disminución de la presión sanguínea incluyendo shock), shock anafiláctico, reacciones anafilácticas, erupción por drogas, disnea,hipersensibilidad, angioedema, erupción cutánea, exantema.

Desórdenes cardiacos:

Taquicardia

Desórdenes respiratorios, torácicos y del mediastino:

Broncoespasmo (especialmente en pacientes con una historia de asma bronquial o alergia)

Trastornos gastrointestinales:

Boca seca

Alteracioneshepato-biliares

Incremento de las transaminasas

Desórdenes renal y urinario:

Retención urinaria

Indicaciones

Gotas para niños

Espasmo gastrointestinal.

Interacciones: Por otro lado, dosis inocuas de paracetamol pueden producir daño hepático si se toman con otras drogas que conlleven inducción enzimática tales como ciertos hipnóticos y antiepilépticos (p.e., glutetimida, fenobarbital, fenitoina, carbamacepina) así como la rifampicina. Lo mismo aplica a las substancias potencialmente hepatotóxicas y abuso del alcohol.

La combinación con cloranfenicol puede prolongar la vida-media del cloranfenicol con el riesgo de incrementar su toxicidad. No se ha evaluado aún la relevancia clínica de interacciones entre paracetamol y warfarina así como los derivados cumarínicos. Por consiguiente, la utilización de paracetamol a largo plazo en pacientes siendo tratados con anticoagulantes orales es solamente recomendable bajo supervisión médica.

El uso concomitante de paracetamol y zidovudina (AZT o retrovir) incrementa la tendencia hacia la reducción de leucocitos (neutropenia). Por consiguiente, BUSCAPINA® PLUS solamente deberá ser tomada junto a zidovudina luego de una recomendación médica.

La ingesta de probenecid inhibe la unión de paracetamol al ácido glucorónico, reduciendo consiguientemente la depuración de paracetamol en líneas generales por un factor de 2. La dosis de paracetamol deberá por consiguiente ser reducida durante la administración concurrente con probenecid.

La colestiramina reduce la absorción de paracetamol.

La ingestión de paracetamol puede impactar la determinación de laboratorio del ácido úrico por ácido fosfotungstico y la glucosa sanguínea por glucosa-oxidasa-peroxidasa.

El efecto anticolinérgico de las drogas tales como los antidepresivos tri y tetra-cíclicos, antihistamínicos, antipsicóticos, quinidina, amantadina, disopiramida y otros anticolinérgicos (p.e., tiotropio, ipratropio, compuestos semejantes a la atropina) pueden ser intensificados por BUSCAPINA® PLUS.

El tratamiento concomitante con antagonistas de la dopamina tal como metoclopramida puede producir una disminución de los efectos de ambas drogas sobre el tracto gastrointestinal.

El efecto taquicardizante de los agentes adrenérgicos-ß puede incrementarse con BUSCAPINA® PLUS.

Adicionalmente, donde el vaciado gástrico es enlentecido por ejemplo con propantelina, el índice de absorción de paracetamol puede estar reducido produciendo un comienzo de acción retardado. La aceleración del vaciado gástrico p.e., luego de la administración de metoclopramida, conlleva a un incremento en el índice de absorción del paracetamol.

Advertencias y precauciones especiales: En caso que el dolor abdominal severo, inexplicado persista o empeore o se acompañe de síntomas como fiebre, náusea, vómito, cambios en los movimientos intestinales, sensibilidad abdominal, disminución de la presión sanguínea.

Con la finalidad de prevenir sobredosis, asegúrese que cualquier otra droga tomada de forma concurrente no contenga paracetamol, uno de los componentes activos de BUSCAPINA® PLUS.

Se deberá utilizar BUSCAPINA® PLUS con precaución en:

• Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

• Disfunción hepática (p.e., debido a abuso crónico de alcohol, hepatitis)

• Función renal deteriorada

• Síndrome de Gilbert

• Insuficiencia hepatocelular (Child-Pugh< 9)

En tales circunstancias, BUSCAPINA® PLUS deberá ser administrada solamente bajo supervisión médica y si es necesario, se reducirá la dosis o se prolongarán los intervalos entre administraciones individuales.

Se deberá vigilar el contaje sanguíneo y la función renal y hepática después de uso prolongado.

El uso amplio de analgésicos, especialmente a altas dosis puede inducir cefaleas que no deberán tratarse con el incremento de la dosis de la droga.

Se ha observado muy infrecuentemente reacciones agudas de hipersensibilidad (p.e., shock anafiláctico). Se deberá descontinuar el tratamiento ante los primeros signos de una reacción de hipersensibilidad luego de la administración de BUSCAPINA® PLUS.

Se puede producir daño hepático si se excede la dosis recomendada (Vea la sección “Sobredosis”).

La descontinuación abrupta de los analgésicos después de un uso prolongado a altas dosis puede inducir síntomas de abstinencia (p.ej., dolor de cabeza, cansancio, nerviosismo), que se resuelven típicamente dentro de pocos días. El reinicio de los analgésicos dependerá de la recomendación médica y que los síntomas de abstinencia desaparezcan.

BUSCAPINA® PLUS no deberá tomarse por más de 3 días a menos que sea controlado por un médico. Si el dolor persiste o empeora, si ocurren nuevos síntomas, o si se presenta rubor o edema, se deberá consultar con un médico por cuanto estos pueden ser signos de una condición seria.

Debido al riesgo potencial de complicaciones anticolinérgicas, se deberá tener precaución con los pacientes propensos a glaucoma de ángulo estrecho así como en pacientes susceptibles de obstrucciones intestinales y del canal de salida de la orina, de igual forma en aquellos con tendencia a taquiarritmias.

BUSCAPINA® PLUS en gotas contienen los excipientes metilparahidroxibenzoato y propilparahidroxibenzoato, los cuales pueden causar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

Una gota contiene 6.88 mg de sorbitol produciendo 1761 mg de sorbitol por dosis diaria máxima recomendada para niños de 8-10 años. Los pacientes con la condición hereditaria infrecuente de intolerancia a la fructosa no deberán tomar este medicamento.

Presentación

BUSCAPINA® PLUS gotas: Frasco por 15 mL. Reg. San. Ecuador N° 19.979-1-03-02

Importado y distribuido por Boehringer Ingelheim del Ecuador Cia. Ltda.

MANTÉNGASE FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mayor información disponible a solicitud del cuerpo médico. Boehringer-Ingelheim del Ecuador Cía. Ltda.

Quito Av. Shyris N-344 y Av. Eloy Alfaro.

Edificio Parque Central, Piso 15

Teléfono: 593 2 397 99 41

Farmacocinética

Butilbromuro de hioscina

Absorción:

Como un compuesto del amonio cuaternario, el butilbromuro de hioscina es altamente polar y consecuentemente se absorbe parcialmente luego de la administración oral o rectal. Posterior a la administración oral de una dosis única de butilbromuro de hioscina en el rango de 20 a 400 mg, las concentraciones plasmática promedio entre 0.11 ng/mL y 2.04 ng/mL se encontraron aproximadamente a las 2 horas. En el mismo rango de dosis, los valores promedios de ABC0-tz observados variaron desde 0.37 a 10.7 ng/h/mL. Las biodisponibilidades absolutas promedio de las diferentes formas farmacéuticas, p.e., comprimidos recubiertos, supositorios y solución para vía oral que contenían 100 mg de butilbromuro de hioscina, cada uno se encontró que era menos de 1%.

Distribución: Después de la administración intravenosa, la substancia es rápidamente eliminada del plasma durante los primeros 10 minutos con una vida-media de 2 – 3 minutos. El volumen de distribución (Vss) es 128 L. Luego de la administración oral e intravenosa, el butilbromuro de hioscina se concentra en los tejidos del tracto gastrointestinal, hígado y riñones. A pesar de sus extremados bajos niveles sanguíneos ligeramente medibles, el butilbromuro de hioscina permanece disponible en el sitio de acción debido a su alta afinidad tisular. La autorradiografía confirma que el butilbromuro de hioscina no pasa la barrera hemato-encefálica. El butilbromuro de hioscina tiene baja afinidad por las proteínas del plasma.

Metabolismo y eliminación: La depuración total promedio después de la administración intravenosa es aproximadamente 1.2 L/min, aproximadamente la mitad de la depuración renal. La vida-media de eliminación terminal es aproximadamente 5 horas.

Posterior a la administración oral de dosis únicas en el rango de 100 a 400 mg, las vidas-medias de eliminación terminal oscilaron desde 6.2 a 10.6 horas. La vía metabólica principal es la disrupción hidrolítica de la unión del éster. El butilbromuro de hioscina administrado por vía oral se excreta en las heces y en la orina. Los estudios en el hombre muestran que del 2 a 5% de la dosis radioactiva se elimina por vía renal luego de la administración oral. Aproximadamente el 90% de la radioactividad recuperada se puede hallar en las heces después de la administración oral. La excreción urinaria del butilbromuro de hioscina es menos de 0.1% de la dosis. La depuración oral promedio aparente después de dosis orales de 100 a 400 mg oscilan desde 881 a 1420 L/min, mientras que los volúmenes correspondientes de distribución para el mismo rango varían desde 6.13 a 11.3 x 105L, probablemente debido a la muy baja disponibilidad sistémica. Los metabolitos excretados por la vía renal se unen pobremente a los receptores muscarínicos y son por consiguiente no considerados que contribuyen al efecto del butilbromuro de hioscina.

Paracetamol

Absorción y distribución: Posterior a la administración oral de paracetamol, es rápida y casi completamente absorbido del intestino delgado con concentraciones plasmáticas máximas que ocurren alrededor de 0.5 a 2 h después de la ingestión. La droga es rápida y uniformemente distribuida dentro de los tejidos y cruza la barrera hemato-encefálica. La biodisponibilidad absoluta oscila entre 65% y 89% indicando un efecto de primer paso de alrededor del 20-40%. El ayuno acelera la absorción pero no tiene influencia sobre la biodisponibilidad. La unión a las proteínas plasmáticas es baja (alrededor del 5 a 20%) a dosis terapéuticas.

Metabolismo: Paracetamol es ampliamente metabolizado en el hígado principalmente a conjugados inactivos de ácido glucorónico (alrededor del 60%) y ácido sulfúrico (cerca del 35%). A dosis supra-terapéuticas, la última ruta se vuelve rápidamente saturada. Una pequeña cantidad es metabolizada por las isoenzimas del citocromo P450 (principalmente CYP2E1), conllevando a la formación de un metabolito tóxico, N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI), la cual es normalmente desintoxicada por el glutatión y excretada como conjugados de mercaptopurina y cisteína. Posterior a una sobredosis masiva, sin embargo, se incrementan los niveles de NAPQI.

Eliminación: Los conjugados glucorónico y sulfato son excretados completamente por la orina dentro de 24 horas. Menos del 5% de la dosis es excretada como compuesto original no modificado. La depuración total es de alrededor de 350 mL/min. La depuración total es de aproximadamente 350 mL/min.

La vida-media plasmática es 1.5 – 3 horas a dosis terapéutica. En los niños jóvenes, la vida-media es prolongada y la conjugación a sulfato es la vía metabólica dominante. La vida-media de paracetamol plasmático está también prolongada en la enfermedad hepática crónica y en pacientes con función renal severamente deteriorada.

Biodisponibilidad de la combinación del butilbromuro de hioscina y paracetamol

Un estudio en voluntarios saludables sobre la biodisponibilidad del butilbromuro de hioscina y paracetamol de tres formulaciones diferentes de BUSCAPINA® PLUS (comprimidos, supositorios y solución oral) demostró que la biodisponibilidad de los dos compuestos fue comparable a los resultados obtenidos en estudios previos con los compuestos individualesrespectivos y que no se pudo observar el efecto relevante sobre la biodisponibilidad debido a la administración combinada.

Toxicología

La toxicidad oral aguda de la combinación paracetamol/butilbromuro de hioscina en la proporción de 50/1 en el ratón y ratas fue baja. La DL50 en el ratón fue 980 mg/kg, en la rata estuvo en el rango de 3000 mg/kg. Los signos de toxicidad fueron apatía, motilidad reducida, pelaje erizado y pérdida de peso. Los animales murieron entre 1.25 y 48 horas después de la administración. No hubo diferencia en la sensibilidad a la droga entre los géneros.

En el hombre, se observó la intoxicación aguda con paracetamol. La dosis letal para el paracetamol es alrededor de 10 g (hepatotoxicidad).

La toxicidad de dosis repetida de la combinación paracetamol/butilbromuro de hioscina en la proporción 50/1 fue investigada en un estudio a 13 semanas en ratas. A la dosis de >250/5 mg/kg/día de la combinación, los eventos adversos incluyeron ganancia de peso reducida, anemia, polidipsia, un incremento en SGPT, SGOT y SAP y la atrofia de los testículos con deficiencia de la espermogénesis. Todos estos hallazgos fueron reversibles o mostraron una tendencia clara a la reversibilidad durante el periodo de recuperación de 5 semanas.

En ambos estudios, estudios de dosis única y el de 13 semanas, los signos de toxicidad y el rango de la dosis tóxica estuvieron relacionados a paracetamol, la parte mayor del producto de la combinación BUSCAPINA® PLUS.

En la combinación, no se observó potenciación de la toxicidad o nuevos efectos tóxicos del butilbromuro de hioscina o paracetamol.

No se han realizado investigaciones sobre reproducción, mutagnicidad y cancerogenicidad con la combinación.

Los estudios con los ingredientes individuales, sin embargo, pueden ser considerados como datos suplementarios relevantes para la evaluación del potencial tóxico de BUSCAPINA® PLUS.

En los estudios sobre reproducción con la administración oral en ratas y conejos, el butilbromuro de hioscina no mostró un potencial de teratogenicidad y no afectó la fertilidad y la capacidad de apareamiento. El paracetamol cruza la placenta. Se ha reportado que paracetamol no fue teratogénico para animales y humanos. No se encuentra disponible ningún reporte sobre deterioro de la fertilidad ni desarrollo peri/posnatal inducidos por paracetamol en animales de laboratorio y en humanos. Las dosis >250 mg/kg/día de la combinación paracetamol/butilbromuro de hioscina administrada a ratas por 13 semanas produjo atrofia testicular e inhibición de la espermatogénesis; no se conoce la relevancia de este hallazgo para el uso en humanos.

El butilbromuro de hioscina no reveló potencial mutagénico en la prueba de Ames, el ensayo de mutación genética en células de mamíferos V79 (Test de HPRT) y el test de aberración cromosómica en linfocitos periféricos humanos así como en el test del micronúcleo en la rata. No existen estudios sobre carcinogenicidad del butilbromuro de hioscina; sin embargo, no se reveló potencial tumorogénico en dos estudios orales por 26 semanas en ratas, a las cuales se les administró hasta 1000 mg/kg.

Las extensas investigaciones no indicaron alguna evidencia de riesgo genotóxico clínicamente relevante del paracetamol en la terapéutica, p.ej., no-tóxica, rango de dosis.

Hubo resultados heterogéneos de estudios sobre genotoxicidad y carcinogenicidad realizados en ratas y ratones. En base a los datos de bioensayos NTP en ratas y ratones, la Agencia Internacional para la Investigación en Cáncer (IARC, por sus siglas en inglés) clasificó a paracetamol como no-genotóxico y no-carcinogénico.

Propiedades farmacológicas: El butilbromuro de hioscina contenido en BUSCAPINA® PLUS ejerce una acción espasmolítica sobre el músculo liso de los tractos gastrointestinal, biliar y génito-urinario. Como un derivado del amonio cuaternario, el butilbromuro de hioscina no ingresa al sistema nervioso central. Por consiguiente, no ocurren los efectos adversos anticolinérgicos en el sistema nervioso central. La acción anticolinérgica periférica se produce de una acción de bloqueo ganglionar dentro de la pared visceral así como de una actividad antimuscarínica.

El paracetamol contenido en BUSCAPINA® PLUS tiene acciones analgésica y antipirética, junto con un efecto antiinflamatorio muy débil. Su mecanismo de acción no está del todo entendido. El paracetamol inhibe fuertemente la síntesis de prostaglandinas centrales pero inhibe solo débilmente la síntesis de la prostaglandina periférica. También inhibe el efecto de pirógenos endógenos sobre el centro regulador de la temperatura en el hipotálamo.

Sobredosis: Debido a la sobredosis con paracetamol, las personas de edad avanzada, niños pequeños, pacientes con trastornos del hígado, consumo de alcohol crónico o malanutrición crónica así como pacientes co-administrados con drogas inductoras de enzimas están en riesgo incrementado de intoxicación, incluyendo desenlaces fatales.

Síntomas

Butilbromuro de hioscina

En caso de sobredosis, se han observado efectos anticolinérgicos.

Paracetamol

Los síntomas normalmente ocurren durante las primeras 24 horas e incluyen palidez, náusea, vómito, anorexia y dolor abdominal. Los pacientes pueden entonces experimentar un mejoramiento subjetivo temporal pero el dolor abdominal leve indica que el daño hepático persiste.

Una dosis única de paracetamol de aproximadamente 6 g o más en adultos, o 140 mg/kg en niños puede producir necrosis hepatocelular. Esto puede conllevar a necrosis irreversible completa y consecuentemente a insuficiencia hepatocelular, acidosis metabólica y encefalopatía, la cual a su vez, progresa al coma y a la muerte. Se ha observado una elevación concurrente de las transaminasas del hígado (AST, ALT), deshidrogenasa láctica y bilirrubina y un incremento del tiempo de protrombina que ocurre 12 – 48 horas después de la ingestión. Los síntomas clínicos de daño hepático son normalmente aparentes después de 2 días y alcanzan un máximo después de 4-6 días.

Puede desarrollarse insuficiencia renal aguda con necrosis tubular renal aún en ausencia de daño hepático severo. También se ha reportado otros síntomas no hepáticos tales como anormalidades miocárdicas y pancreatitis que ocurren después de una sobredosis con paracetamol.

Tratamiento

Butilbromuro de hioscina

Si se requiere, se puede administrar drogas parasimpático-miméticas. En caso de glaucoma, se debe buscar urgentemente una atención oftalmológica. Las complicaciones cardiovasculares deben tratarse de acuerdo a los principios terapéuticos usuales. En caso de parálisis respiratoria, se deberá considerar la intubación y respiración artificial. Se puede requerir un sondaje vesical para la retención urinaria. Adicionalmente, se deberá utilizar medidas de sostén como sea requerido.

Paracetamol

Cuando se sospeche de intoxicación con paracetamol, está indicada la administración intravenosa de donadores de grupo SH tal como la N-acetilcisteína dentro de las primeras 10 horas después de la ingesta. Aún cuando la N-acetilcisteína es más efectiva cuando se administra dentro de este periodo, puede todavía ofrecer algún grado de protección si se administra tan tarde como 48 horas después de la ingestión; en este caso, se tomará por más tiempo.

La concentración plasmática de paracetamol se puede disminuir por diálisis. Se recomienda determinar las concentraciones plasmáticas de paracetamol.

Las medidas adicionales dependerán de la severidad, naturaleza y curso de los síntomas clínicos de la intoxicación con paracetamol y se deberán seguir los protocolos estándares de cuidados intensivos.