Posología y método de administración
Doxazosin XL puede tomarse con o sin alimentos.
Las tabletas XL deben ingerirse enteras con suficiente cantidad de líquido. Los pacientes no deben masticar, dividir ni aplastar las tabletas (vea sección 4.4 Advertencias especiales y precauciones de uso: Información para pacientes).
Una cantidad significativa de pacientes se controlarán con 4 mg una vez al día. El efecto óptimo de la doxazosin puede llevarse hasta 4 semanas. Si es necesario, la dosis puede aumentarse después de este periodo a 8 mg una vez al día de acuerdo con la respuesta del paciente.
La dosis máxima recomendada es de 8mg una vez al día.
Uso en pacientes geriátricos
Se recomienda la dosis normal para adultos.
Uso en pacientes con deterioro renal
Como los efectos farmacocinéticos de la doxazosin no cambian en pacientes con insuficiencia renal y no hay evidencia de que la doxazosin empeore la disfunción renal existente, pueden usarse las dosis normales en estos pacientes.
Uso en pacientes con deterioro hepático
Vea Sección 4.4. Advertencias especiales y precauciones de uso.
Uso en niños
No se ha establecido la seguridad y la eficacia de la doxazosin en niños.
Naturaleza y contenido del envase
Blister de Aluminio en caja de cartón.
Precauciones especiales para el almacenaje
Conservar a temperatura no mayor a 30°C.
Vida útil: 2 años
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Ingrediente activo: Doxazosin
Las tabletas XL contienen mesilato de doxazosin equivalente a 4 mg de doxazosin.
FORMA FARMACÉUTICA
Tabletas de liberación controlada
Contraindicaciones
doxazosin XL está contraindicada en pacientes con una hipersensibilidad conocida a quinazolinas, doxazosin o a cualquier otro ingrediente inerte.
Efectos en la capacidad de conducir y usar máquinas
La capacidad de comprometerse en actividades tales como operar maquinaria u operar vehículos motorizados puede deteriorarse, sobre todo cuando se inicia la terapia con doxazosin XL.
Efectos indeseables
La siguiente lista menciona los eventos adversos comunes (>1%) reportados en los estudios clínicos controlados con placebo antes de la comercialización con doxazosin XL. Es importante enfatizar que los eventos reportados durante la terapia no necesariamente son provocados por la terapia.
Hipertensión
Trastorno cardiaco: Palpitación, taquicardia.
Trastornos del oído y del laberinto: Vértigo.
Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, boca seca, náusea.
Trastornos generales y condiciones en el sitio de la administración: Astenia, dolor en el pecho, edema periférico.
Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo: dolor en la espalda, mialgia.
Trastornos vasculares: Hipotensión postural.
Trastornos del sistema nervioso: Mareo, dolor de cabeza.
Trastornos respiratorios, toráxicos y mediastinales: Bronquitis, tos.
Trastornos cutáneos y sub-cutáneos: Prurito
Trastornos renales y urinarios: Cistitis, incontinencia urinaria. Hiperplasia Prostática Benigna
Trastornos del oído y del laberinto: Vértigo.
Trastornos generales y condiciones en el sitio de la administración: Astenia, edema periférico.
Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, dispepsia, náusea.
Infección e infestaciones: Síntomas parecidos a los de la influenza, infección del tracto respiratorio, infección de las vías urinarias.
Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo: Dolor en la espalda, mialgia.
Trastornos del sistema nervioso: Mareo, dolor de cabeza, somnolencia.
Trastornos respiratorios, toráxicos y mediastinales: Bronquitis, disnea, rinitis.
Trastornos vasculares: Hipotensión, hipotensión postural.
La incidencia de eventos adversos después del tratamiento con doxazosin XL (41%) en estudios clínicos de pacientes con HPB fue ampliamente similar a después del placebo (39%) y menos que después de doxazosin estándar (54%).
El perfil de eventos adversos en pacientes geriátricos (> 65 años) con HPB no mostró diferencia del perfil en la población más joven.
En la experiencia post-comercialización, se han reportado los siguientes eventos adversos adicionales:
Trastornos sanguíneos y linfáticos: Leucopenia, trombocitopenia.
Trastornos del oído y del laberinto: Tinnitus.
Trastornos oculares: Vista borrosa.
Trastornos gastrointestinales: Estreñimiento, diarrea, dispepsia, flatulencia, boca seca, vómito.
Trastornos generales y condiciones en el sitio de la administración: Cansancio, malestar, dolor.
Trastornos hepatobiliares: Colestasis, hepatitis, ictericia.
Trastornos del sistema inmune: Reacción alérgica.
Investigaciones: Pruebas anormales de la función hepática, aumento de peso.
Metabolismo y nutrición: Anorexia.
Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo: Artralgia, calambres musculares, debilidad
muscular.
Trastornos del sistema nervioso: Mareo postural, hipoestesia, parestesia, síncope, temblor.
Trastornos psiquiátricos: Agitación, ansiedad, depresión, insomnio, nerviosismo.
Trastornos renales y urinarios: Disuria, hematuria, trastorno de la micción, frecuencia de la micción, nocturia, poliuria, incontinencia urinaria.
Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas: Ginecomastia, impotencia, priapismo, eyaculación retrógrada.
Trastornos respiratorios, toráxicos y mediastinales: Broncoespasmo agravado, tos, disnea, epistaxis.
Piel / Apéndices: Alopecia, prurito, púrpura, salpullido cutáneo, urticaria.
Trastornos vasculares: Sofocos, hipotensión.
Los siguientes eventos adversos adicionales se han reportado en la experiencia de comercialización entre pacientes tratados por hipertensión pero estos, en general, no son distinguibles de los síntomas que podrían haber ocurrido en ausencia de exposición a doxazosin: bradicardia, taquicardia, palpitación, dolor en el pecho, angina de pecho, infarto al miocardio, accidente cerebrovascular, y arritmia cardiaca.
Embarazo y lactancia
Aunque no se observaron efectos teratogénicos en las pruebas en animales con doxazosin, se observó una supervivencia fetal reducida en animales a dosis demasiado altas. Estas dosis fueron aproximadamente 300 veces la dosis máxima recomendada en humanos. Los estudios en animales han demostrado que doxazosin se acumula en la leche materna. Como no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas o en lactancia, la seguridad de doxazosin XL durante el embarazo y la lactancia no se ha establecido. Por consiguiente, durante el embarazo y la lactancia, doxazosin XL debe usarse sólo cuando a juicio del médico; el beneficio potencial sobrepase al riesgo potencial.
Datos de seguridad pre-clínica
Carcinogénesis
La administración crónica en la dieta (hasta por 24 meses) de doxazosin a las dosis máximas toleradas de 40 mg/kg/día en ratas y 120 mg/kg/día en ratones no revelaron evidencia de potencial carcinogénico.
Las dosis más altas evaluadas en estudios en ratas y ratones se asocian con AUCs (una medida de exposición sistémica) que son 8 veces y 4 veces, respectivamente, el AUC en humanos a una dosis de 16 mg/día.
Mutagénesis
Los estudios de mutagenicidad no revelaron efectos relacionados con el fármaco o metabolitos a cualquiera de los niveles cromosómicos o sub-cromosómicos.
Deterioro de la fertilidad
Los estudios en ratas demostraron una fertilidad reducida en machos tratados con doxazosin a dosis orales de 20 (pero no 5 ó 10) mg/kg/día, cerca de 4 veces las exposiciones AUC obtenidas con una dosis en humanos de 12 mg/día. Este efecto fue reversible en un plazo de dos semanas de haber retirado el fármaco. No ha habido reportes de algún efecto de la doxazosin en la fertilidad masculina en humanos.
DETALLES CLÍNICOS
Indicaciones terapéuticas
Hipertensión: doxazosin XL está indicada para el tratamiento de la hipertensión y puede usarse como el agente inicial para controlar la presión sanguínea en la mayoría de los pacientes. En pacientes que no están controlados adecuadamente con un solo agente antihipertensivo, la doxazosin puede usarse en combinación con otro agente tal como un diurético tiazida, un beta-bloqueador, un antagonista de calcio o un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina.
Hiperplasia Prostática Benigna: Doxazosin XL está indicada para el tratamiento de síntomas clínicos en la Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) y para el flujo urinario reducido asociado con la HPB. doxazosin XL puede usarse en pacientes con HPB que son hipertensos o normotensos. Aunque los cambios en la presión sanguínea de los pacientes normotensos con HPB son clínicamente insignificantes, los pacientes con hipertensión e HPB han sido tratados efectivamente para ambas condiciones con la monoterapia de doxazosin XL.
Incompatibilidades: Ninguna
Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción
Uso con Inhibidores PDE-5
(vea sección 4.4 Advertencias especiales y precauciones de uso – Uso con inhibidores PDE-5).
Otros
La mayor parte (98%) de la doxazosin en plasma se encuentra unida a las proteínas. Los datos in vitro en el plasma humano indican que la doxazosin no tiene efecto en la unión a proteínas de la digoxina, warfarina, fenitoína o indometacina. La doxazosin se ha administrado sin ninguna interacción medicamentosa adversa en la experiencia clínica con diuréticos tiazida, furosemida, beta-bloqueadores, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, antibióticos, fármacos hipoglucemiantes orales, agentes uricosúricos o anticoagulantes.
Advertencias especiales y precauciones de uso.
Hipotensión postural / Síncope
Como con todos los alfa-bloqueadores, un porcentaje muy pequeño de pacientes han experimentado hipotensión postural manifestada por mareo y debilidad, o rara vez pérdida de la conciencia (síncope), sobre todo al inicio de la terapia. Cuando se instituya la terapia con un alfa-bloqueador efectivo, el paciente debe ser asesorado acerca de como evitar los síntomas resultantes de la hipotensión postural y que medidas tomar si se desarrolla. El paciente debe ser advertido de evitar situaciones en donde podrían resultar lesiones si ocurre mareo o debilidad ocurren durante el inicio de la terapia con doxazosin.
Uso con Inhibidores PDE-5
La administración concomitante de doxazosin con un inhibidor PDE-5 debe usarse con precaución ya que podría conducir a hipotensión sintomática en algunos pacientes. No se han conducido estudios con doxazosin XL.
Función hepática deteriorada
Como con cualquier fármaco metabolizado totalmente por el hígado, la doxazosin debe administrarse con precaución a pacientes con evidencia de función hepática deteriorada (vea sección 5.2 Propiedades farmacocinéticas).
Trastornos GI
Los tiempos de retención GI notablemente reducidos de doxazosin XL puede influenciar el perfil farmacocinética y por lo tanto la eficacia clínica del fármaco. Como con cualquier otro material nodeformable, se debe tener precaución cuando se administra doxazosin XL en pacientes con estrechamiento gastrointestinal severo pre-existente (patológico o iatrógeno).Ha habido reportes raros de síntomas obstructivos en pacientes con restricciones conocidas asociadas con la ingestión de otro fármaco en esta formulación de liberación sostenida no deformable.
Información para pacientes
Los pacientes deben ser informados de que doxazosin XL debe ingerirse entera. Los pacientes no deben masticar, dividir o aplastar las tabletas. Los pacientes no deben preocuparse si notan ocasionalmente en sus heces algo que parezca una tableta. En doxazosin XL el medicamento está contenido dentro de un envase no-absorbible que se ha diseñado especialmente para liberar lentamente el fármaco para que el cuerpo lo pueda absorber. Cuando se termina este proceso, la tableta vacía se elimina del cuerpo.
Precauciones especiales para la eliminación de un producto medicinal usado o materiales de desecho provenientes de tal producto medicinal y otros manejos del producto.
Mantener en lugar fresco y seco.
PFIZER, Cía Ltda.
Casilla 1711-6686
Quito, Ecuador
DETALLES FARMACÉUTICOS
Lista de excipientes
Las tabletas de mesilato de doxazosin XL incluyen los siguientes ingredientes inertes: óxido de polietileno, cloruro de sodio, hidroxipropil metilcelulosa, óxido de hierro rojo (E172), dióxido de titanio (E171), estearato de magnesio, acetato de celulosa, Macrogol, brillo farmacéutico y óxido de hierro negro (E172).
Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Después de la administración oral de las dosis terapéuticas, doxazosin XL se absorbe bien con niveles pico en sangre que se alcanzan gradualmente de las 8 a las 9 horas después de la dosificación.
Los niveles plasmáticos pico son aproximadamente un tercio de los de la misma dosis de las tabletas estándar de doxazosin. Los niveles mínimos a las 24 horas son, sin embargo, similares.
Las características farmacocinéticas de doxazosin XL conducirán a un perfil plasmático más uniforme.
La relación pico/mínimo de doxazosin XL es menor de la mitad de las tabletas de doxazosin estándar.
En el estado estacionario, la biodisponibilidad relativa de la doxazosin de doxazosin XL comparada con la forma estándar fue del 54% a la dosis de 4 mg y del 59% a la dosis de 8 mg. Los estudios farmacocinéticos con doxazosin XL en los pacientes geriátricos no han demostrado alteraciones significativas comparadas con las de los pacientes más jóvenes.
Biotransformación / Eliminación
La eliminación del plasma es bifásica con la vida media de eliminación terminal siendo de 22 horas.
Esto da la base para la dosificación de una vez al día. doxazosin se metaboliza extensivamente con < 5% excretado como el fármaco sin cambios.
Los estudios farmacocinéticos con doxazosin estándar en pacientes con deterioro renal no han demostrado alteraciones significativas comparadas con las de los pacientes con función renal normal.
Sólo hay datos limitados en pacientes con deterioro hepático y acerca de los efectos de fármacos que se sabe que tienen influencia en el metabolismo hepático (por ejem. Cimetidina). En un estudio clínico en 12 sujetos con deterioro hepático moderado, la administración de una dosis única de doxazosin resultó en un aumento de la AUC del 43% y una disminución en la depuración oral aparente del 40%.
Como con cualquier fármaco metabolizado totalmente en el hígado, el uso de doxazosin en pacientes con función hepática alterada debe emprenderse con precaución (vea sección 4.4. Advertencias especiales y precauciones de uso).
Aproximadamente el 98% de la doxazosin se une a las proteínas del plasma.
La doxazosin se metaboliza principalmente mediante la O-desmetilación e hidroxilación.
Propiedades farmacodinámicas
Hipertensión
La administración de doxazosin XL a pacientes hipertensos provoca una reducción clínicamente significativa en la presión sanguínea como resultado de una reducción en la resistencia vascular sistémica. Este efecto se cree que resulta del bloqueo selectivo de los adrenoreceptores alfa-1 localizados en la vasculatura. Con la dosificación de una vez al día, hay reducciones clínicamente significativas en la presión sanguínea durante el transcurso del día y a las 24 horas después de la dosis.
La mayoría de los pacientes se controlan con la dosis inicial de 4 mg de doxazosin XL. En pacientes con hipertensión, las reducciones de las presiones sanguíneas durante el tratamiento con doxazosin XL fueron similares en las posiciones de sentado y de pie.
Los sujetos tratados con doxazosin estándar para la hipertensión pueden transferirse a doxazosin XL y titularse ascendentemente como fuera necesario, mientras se mantiene la eficacia y la tolerabilidad.
A diferencia de los agentes bloqueadores no-selectivos de los adrenoreceptores alfa, no se ha observado tolerancia en la terapia a largo plazo con doxazosin XL Las elevaciones de la actividad de la renina plasmática y la taquicardia no se vieron con frecuencia en la terapia sostenida con doxazosin.
La doxazosin produce efectos favorables en los lípidos sanguíneos, con un aumento significativo en la relación HDL/colesterol total y reducciones significativas en los triglicéridos totales y colesterol total.
Por lo tanto confiere una ventaja por encima de los diuréticos y agentes bloqueadores de los adrenoreceptores beta, que afectan de forma adversa a estos parámetros. Con base en la asociación establecida de hipertensión y lípidos sanguíneos con enfermedad coronaria, los efectos favorables de la terapia con doxazosin en la presión sanguínea y lípidos indican una reducción en el riesgo de desarrollar enfermedad coronaria.
Se ha demostrado que el tratamiento con doxazosin resulta en regresión de la hipertrofia ventricular izquierda, inhibición de la agregación plaquetaria, y una capacidad activadora incrementada del plasminógeno del tejido. Adicionalmente, doxazosin mejora a sensibilidad a la insulina en pacientes que tienen deterioro.
Se ha demostrado que doxazosin está libre de efectos metabólicos adversos y es adecuado para usarse en pacientes con asma, diabetes, disfunción ventricular izquierda y gota.
Un estudio in vitro ha demostrado que las propiedades antioxidantes de los metabolitos 6’- y 7’-hidroxi de la doxazosin a concentraciones de 5 micromolar.
Hiperplasia Prostática Benigna
La administración de doxazosin XL a pacientes con HPB sintomática resulta en una mejoría significativa en la urodinámica y los síntomas. Se cree que el efecto en la HPB resulta de un bloqueo selectivo de los adrenoreceptores alfa localizados en el estroma muscular y cápsula de la próstata y en el cuello de la vejiga.
Se ha demostrado que la doxazosin es un bloqueador efectivo del sub-tipo 1A del adrenoreceptor-1-alfa, que asciende a más del 70% de los sub-tipos en la próstata. Esto justifica la acción en los pacientes con HPB.
doxazosin XL ha demostrado eficacia sostenida y seguridad en el tratamiento a largo plazo de la HPB.
doxazosin XL administrada en el régimen de dosificación recomendada tiene poco o ningún efecto en la presión sanguínea de pacientes normotensos.
En un estudio clínico controlado de HPB, el tratamiento con doxazosin en pacientes con disfunción sexual se asoció con mejoría de la función sexual.
Sobredosis
Si la sobredosis conduce a la hipotensión, el paciente debe ser colocado inmediatamente en una posición supina, con la cabeza hacia abajo. Otras medidas de apoyo deben realizarse si se cree que son adecuadas en casos individuales. Como la doxazosin está muy unida a las proteínas, no está indicada la diálisis.