CELEBREX

Cápsulas

(CELECOXIB)

Coxibs, plain (M1A3)

Posología y método de administración

Las cápsulas de celecoxib, a dosis hasta de 200 mg dos veces al día, pueden tomarse con o sin alimento.

Ya que los riesgos cardiovasculares de celecoxib pueden incrementarse con la dosis y la duración de la exposición, éste debe usarse por el menor tiempo posible y con la menor dosis diaria efectiva.

Adultos: Tratamiento sintomático de la osteoartritis: La dosis recomendada de celecoxib es de 200 mg administrados como una dosis única ó 100 mg dos veces al día. Tratamiento sintomático de la artritis reumatoide: La dosis recomendada de celecoxib es de 100 ó 200 mg dos veces al día.

Espondilitis anquilosante (EA): La dosis recomendada de celecoxib es de 200 mg administrados como una dosis única ó 100 mg dos veces al día. Algunos pacientes pueden obtener beneficios con una dosis diaria total de 400 mg.

Manejo del dolor agudo: La dosis inicial recomendada es de 400 mg, seguida de una dosis adicional de 200 mg, si fuera necesario el primer día. En los días subsecuentes, la dosis recomendada es de 200 mg dos veces al día, de acuerdo a lo que se requiera.

Tratamiento de la dismenorrea primaria: La dosis inicial recomendada es de 400 mg, seguida por una dosis adicional de 200 mg, si fuera necesario el primer día. En los días subsecuentes, la dosis recomendada es de 200 mg dos veces al día, de acuerdo a lo que se requiera.

Metabolizadores pobres del CYP2C9: En los pacientes de quienes se sabe o se sospecha que son metabolizadores pobres del CYP2C9, de acuerdo a los antecedentes/experiencia previa con otros sustratos del CYP2C9, se debe administrar celecoxib con precaución. Es importante considerar el iniciar el tratamiento con la mitad de la menor dosis recomendada. (Ver las Secciones 4.5 y 5.2; Metabolismo.)

Personas de edad avanzada: Generalmente no es necesario hacer un ajuste en la dosis. Sin embargo, en los pacientes de edad avanzada con un peso menor a 50 kg, se recomienda iniciar el tratamiento con la menor dosis recomendada.

Niños

Artritis Idiopática Juvenil

Celecoxib ha sido estudiado en pacientes con artritis idiopática juvenil entre 2 a 17 años de edad. La seguridad y eficacia de celecoxib en niños no ha sido estudiado más de 6 meses de duración o en pacientes con peso corporal inferior a 10 kg (22 lbs), y en pacientes con activos rasgos sistémicos (véase la sección 5.1, los estudios clínicos.).

Método de Administración

Para los pacientes que tienen dificultad para tomar cápsulas, se puede agregar el contenido de una cápsula de celecoxib a una compota de manzana, papilla de arroz, yogurt o puré de plátano. Para ello, el contenido de la cápsula entera debe ser cuidadosamente vaciado a baja temperatura ambiente, en una cucharadita de puré de manzana, papilla de arroz, yogurt o puré de plátano y deben ser ingeridos inmediatamente con agua. El contenido de la cápsula rociada sobre el puré de manzana, yogurt o papilla de arroz se mantienen estables hasta 6 horas en condiciones de refrigeración (2 - 8 º C). El contenido de la cápsula rociada sobre el puré de plátano no debe ser almacenado bajo condiciones de refrigeración y deben ser ingeridos de inmediato.

Insuficiencia hepática: No es necesario hacer un ajuste a la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A). Iniciar celecoxib con la menor dosis recomendada en pacientes con artritis o dolor y con insuficiencia hepática moderada (Child- Pugh Clase B).

La dosis diaria recomendada de celecoxib en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) debe reducirse alrededor del 50%.

No se han evaluado los pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh Clase C).

(Ver la Sección 4.4; Efectos hepáticos.)

Insuficiencia renal: No se requiere hacer un ajuste en la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No existe experiencia clínica en pacientes con insuficiencia renal severa. (Ver la Sección 4.4; Efectos renales).

Coadministración con fluconazol: Celecoxib debe iniciarse con la dosis menor recomendada en pacientes que estén recibiendo fluconazol, un inhibidor del CYP2C9.

Se recomienda tener precaución al coadministrar celecoxib con otros inhibidores del CYP2C9. (Ver la Sección 4.5.)

Naturaleza y contenido del contenedor: Blisters de PVC /Aclar.

Vida de estante: 36 meses

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula de 200 mg contiene 200 mg de celecoxib.

FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas duras para uso oral.

Cápsulas de 200 mg: Cápsulas opacas, blancas con dos bandas doradas marcadas con 7767 y 200.

Contraindicaciones

Celecoxib está contraindicado en:

• Pacientes con hipersensibilidad conocida a celecoxib o a cualquier otro ingrediente del producto;

• Pacientes con hipersensibilidad conocida a las sulfonamidas;

• Pacientes que han presentado asma, urticaria o reacciones tipo alérgicas después de tomar ácido acetilsalicílico (aspirina) o antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo otros inhibidores específicos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2).

• Tratamiento del dolor peri-quirúrgico en el escenario de un injerto de derivación coronaria. (Ver la Sección 4.4.)

NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICINAL

CELEBREX®

Efectos en la capacidad de manejar y usar maquinaria

No se ha estudiado el efecto de celecoxib en la capacidad para manejar o usar maquinaria pero, de acuerdo a sus propiedades farmacodinámicas y al perfil de seguridad global, es poco probable que tenga un efecto.

Efectos indeseables

Estudios clínicos

1) Se reportaron las reacciones adversas, mencionadas en la Tabla 1, con una tasa de incidencia mayor al 0.01% y mayor a la reportada para placebo durante 12 estudios clínicos controlados con placebo y/o medicamento activo con una duración hasta de 12 semanas a dosis diarias desde 100 mg hasta 800 mg en adultos. Las reacciones adversas se mencionan por clase de sistemas/órganos y están clasificadas por frecuencia. Las frecuencias son: común (= 1% y < 10%), poco común (= 0.1% y < 1%), raro (= 0.01% y < 0.1%).

Población pediátrica

Generalmente, las reacciones adversas observadas en el estudio pediátrico transcendental (ver la Sección 5.1; Artritis Idiopática Juvenil [AIJ]) fueron similares a las observadas en estudios de artritis en adultos. (Ver la Tabla 1). Asimismo, las siguientes reacciones adversas no están mencionadas en la Tabla 1 y el investigador en el estudio pediátrico trascendental consideró que tenían una relación posible con el tratamiento con celecoxib: cefalea (2 reportes, 1.3%), exacerbación de hematuria (1 reporte, 0.6%) y asma [1 paciente que presentaba asma controlada en la basal] (1 reporte, 0.6%) . En comparación con naproxeno, celecoxib, a dosis de 3 y 6 mg/kg dos veces al día, no tuvo un efecto nocivo observable en el crecimiento ni en el desarrollo durante el estudio doble ciego de 12 semanas.

2) Las siguientes reacciones adversas* mencionadas en la Tabla 2 fueron reportadas con tasas de incidencia mayores que con placebo en los estudios de prevención de pólipos a largo plazo con una duración hasta de 3 años con dosis de 400 mg hasta 800 mg . Las reacciones adversas se mencionan por clase de sistemas/órganos y se clasifican por frecuencia. Las frecuencias son: muy común (= 10%), común (= 1% y < 10%), poco común (= 0.1% y < 1%).

*Hipertensión, vómito y diarrea se incluyen en la Tabla 2 debido a que se reportaron con mayor frecuencia en estos estudios, que tuvieron una duración de 3 años, en comparación con la Tabla 1, que incluye reacciones adversas de estudios con una duración de 12 semanas.

Experiencia posterior a la comercialización

Entre las reacciones adversas que se reportaron en la experiencia posterior a la comercialización están:

Trastornos del sistema inmune: Anafilaxia

Trastornos psiquiátricos: Alucinaciones

Trastornos del sistema nervioso: Ageusia, anosmia, meningitis aséptica.

Trastornos oculares: Conjuntivitis.

Trastornos vasculares: Vasculitis, hemorragia cerebral

Trastornos gastrointestinales: hemorragia gastrointestinal.

Trastornos hepatobiliares: Hepatitis, insuficiencia hepática, hepatitis fulminante, necrosis hepática (Ver la Sección 4.4; Efectos hepáticos).

Trastornos renales y urinarios: Insuficiencia renal aguda (Ver la Sección 4.4; Efectos renales), nefritis intersticial, hiponatremia.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Reacción de fotosensibilidad, dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, Erupción por drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (EDESS, o el síndrome de hipersensibilidad).

Trastornos del sistema reproductor y de la mama: Trastorno menstrual.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Embolismo pulmonar.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Dolor en el pecho.

Embarazo y lactancia

Embarazo

No existen estudios en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva (Ver la Sección 5.3). Se desconoce la relevancia de estos datos para los humanos.

Celecoxib, al igual que otros medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, puede provocar inercia uterina y el cierre prematuro del conducto arterioso y debe evitarse durante el primer trimestre del embarazo.

Celecoxib puede usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Estudios en ratas demuestran que celecoxib se excreta en la leche materna a concentraciones similares a las observadas en plasma. Se ha demostrado que, con la administración de celecoxib a mujeres lactantes, hay una transferencia muy baja de celecoxib a la leche materna

Debido al potencial de reacciones adversas en los lactantes por el celecoxib, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o el medicamento, considerando el beneficio esperado del medicamento para la madre.

Datos de seguridad preclínica

Los datos de seguridad preclínica no revelan riesgos especiales para los humanos de acuerdo a estudios convencionales de dosis repetida de toxicidad, mutagenicidad o carcinogenicidad. Estudios convencionales de toxicidad embrio-fetal demostraron la presencia, dependiente de la dosis, de hernia diafragmática en fetos ratas y malformaciones cardiovasculares en fetos de conejos. En ambas especies, estos efectos se observaron con niveles de exposición sistémica 5-6 veces los observados con la dosis clínica más alta recomendada (400 mg al día). En ratas, la exposición a celecoxib durante el desarrollo embrionario temprano, dio como resultado pérdidas pre y posimplantación y redujo la supervivencia embrio/fetal. Se espera que estos efectos, que se observaron con dosis orales alrededor de 6 veces la exposición sistémica en humanos, ocurran después de la inhibición de la síntesis de prostaglandina.

Toxicología animal: Se observó un incremento en la incidencia de hallazgos de base de espermatocele con o sin cambios secundarios como hipospermia epididimal así como dilatación mínima a leve de los túbulos seminíferos en la rata joven. Estos hallazgos reproductivos, aunque aparentemente estaban relacionados con el tratamiento, no se incrementaron en cuanto a incidencia ni a severidad con la dosis y pueden indicar una exacerbación de una condición espontánea. No se observaron hallazgos reproductivos similares en estudios de perros jóvenes o adultos o en ratas adultas que recibieron celecoxib. Se desconoce la significancia clínica de esta observación.

Poblaciones especiales

Personas de edad avanzada: En la población de >65 años de edad, existe un incremento de uno y medio a dos veces en la Cmáx y ABC promedio de celecoxib. Este es un cambio relacionado predominantemente con el peso más que con la edad, siendo más altos los niveles de celecoxib en personas de menor peso y, por lo tanto, éstos son mayores en la población de edad avanzada que generalmente tiene un peso promedio menor que la población más joven. Por ende, las mujeres de edad avanzada tienden a tener mayores concentraciones plasmáticas del medicamento que los hombres de edad avanzada. Generalmente no es necesario hacer un ajuste en la dosis. No obstante, para pacientes de edad avanzada con un peso corporal menor que el promedio (<50 kg), se debe iniciar el tratamiento con la dosis menor recomendada.

Niños: La farmacocinética en estado estacionario de celecoxib suspensión oral administrado para una investigación, fue evaluado en 152 pacientes con artritis idiopática juvenil (AIJ) entre 2 a 17 años de edad, un peso = 10 kg con AIJ oligoarticular, oligoarticular extendida, o poliarticular reumatoide factor positivo o negativo) y en pacientes con inicio AIJ sistémica (con características sistémicas actualmente inactivas). Los análisis farmacocinéticos poblacionales indicaron que el aclaramiento oral (sin ajustar por peso corporal) de celecoxib aumenta menos que el proporcional para el incremento de peso, con 10 kg y 25 kg los pacientes se predijo que el 40% y 24% tiene un aclaramiento inferior, respectivamente, en comparación con un adulto de 70 kg RA paciente.

Dos veces al día la administración de 50 mg cápsulas a los pacientes con AIJ de peso = 10 y =25 kg y la administración dos veces al día de las cápsulas de 100 mg para los pacientes con AIJ de peso> 25 kg deben alcanzar las concentraciones plasmáticas similares a las observadas en los ensayos clínicos que demostraron la no-inferioridad de celecoxib con naproxeno 7,5 mg / kg dos veces al día (ver sección 4.2). Celecoxib no ha sido estudiado en pacientes con AIJ menores de 2 años, en pacientes con peso corporal inferior a 10 kg (22 libras), o más allá de 24 semanas.

Raza: Un metaanálisis de estudios farmacocinéticos ha sugerido un ABC aproximadamente del 40% más de celecoxib en la población Negra versus Caucásicos. La causa y la significancia clínica de este hallazgo se desconocen y, por lo tanto, el tratamiento debe iniciarse con la menor dosis recomendada.

Insuficiencia hepática: Las concentraciones plasmáticas de celecoxib en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A) no son significativamente diferentes de las concentraciones observadas en controles pareados por edad y sexo. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B), las concentraciones plasmáticas de celecoxib son alrededor del doble de las de los controles pareados. Para administración a pacientes con insuficiencia hepática, ver la Sección 4.2 Posología y método de administración.

Insuficiencia renal: En voluntarios de edad avanzada con reducciones relacionadas con la edad en la velocidad de filtración glomerular (VFG) (VFG promedio>65mL/min/1.73m2) y en pacientes con insuficiencia renal estable crónica (VFG 35-60mL/min/1.73m2), la farmacocinética de celecoxib fue comparable a la observada en pacientes con una función renal normal. No se encontró una relación significativa entre la creatinina sérica (o depuración de creatinina) y la eliminación de celecoxib. No es de esperarse que la insuficiencia renal severa afecte la depuración de celecoxib, ya que la vía principal de eliminación es a través del metabolismo hepático a metabolitos inactivos.

Efectos renales: Hasta el momento, no se entiende por completo el papel relativo de la COX- 1 y de la COX-2 en la fisiología renal. Celecoxib reduce la excreción urinaria de la PGE2 y de la 6-keto-PGF1? (un metabolito de la prostaciclina), pero no afecta los niveles séricos de tromboxano B2 (TXB2) ni la excreción urinaria del 11-dehidro-TXB2, un metabolito del tromboxano (ambos productos de la COX-1). Estudios específicos han demostrado que celecoxib no provoca disminuciones en la VFG en las personas de edad avanzada ni en aquellos con insuficiencia renal crónica. Estos estudios también han demostrado reducciones transitorias en la excreción fraccional del sodio. En estudios en pacientes con artritis, se ha observado una incidencia comparable de edema periférico a la observada con inhibidores no específicos de la COX (que también poseen una actividad inhibitoria de la COX-2). Ésto fue muy evidente en pacientes que estaban recibiendo concomitantemente tratamiento con diuréticos. No obstante, no se ha observado una mayor incidencia de hipertensión ni de insuficiencia cardiaca y el edema periférico ha sido leve y auto-limitante.

Incompatibilidades: No se conoce ninguna

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción

General

El metabolismo de celecoxib es mediado predominantemente a través del citocromo P450 (CYP) 2C9 en el hígado. En los pacientes de quienes se sabe o se sospecha que son metabolizadores pobres del CYP2C9, de acuerdo a los antecedentes/experiencia previa con otros sustratos del CYP2C9, se debe administrar celecoxib con precaución ya que pueden tener niveles plasmáticos anormalmente altos debido a una depuración metabólica reducida.

Es importante considerar el iniciar el tratamiento con la mitad de la menor dosis recomendada. (Ver las Secciones 4.5 y 5.2; Metabolismo).

Estudios in vitro indican que celecoxib, aunque no es un sustrato, es un inhibidor del CYP2D6. Por lo tanto, existe el potencial de una interacción medicamentosa in vivo con

medicamentos que son metabolizados por el CYP2D6.

Medicamento específico

Interacción de celecoxib con warfarina o agentes similares: (Ver la Sección 4.4; Uso con warfarina o agentes similares).

Litio: En sujetos sanos, los niveles plasmáticos de litio aumentaron aproximadamente 17% en pacientes que recibieron litio junto con celecoxib. Los pacientes bajo tratamiento con litio deben ser vigilados muy de cerca cuando se inicie o se suspenda el tratamiento con celecoxib.

Aspirina: Celecoxib no interfiere con el efecto antiplaquetario de la aspirina a dosis baja.

(Ver la Sección 4.4; Efectos gastrointestinales (GI)). Debido a su falta de efectos plaquetarios, celecoxib no es un sustituto de la aspirina en el tratamiento profiláctico de la enfermedad cardiovascular.

Antagonistas de la angiotensina II e inhibidores de la ECA: La inhibición de las prostaglandinas puede disminuir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) y/o de los antagonistas de la angiotensina II. Debe considerarse esta interacción en pacientes que toman celecoxib de manera concomitante con antagonistas de la angiotensina II y/o inhibidores de la ECA. Sin embargo, un estudio clínico

con lisinopril no demostró una interacción farmacodinámica significativa con respecto a la presión arterial.

En pacientes de edad avanzada, con disminución del volumen (incluidos sobre los diuréticos), o con función renal comprometida, la administración de AINE, como inhibidores selectivos de la COX-2, con inhibidores de la ECA, puede provocar un deterioro de la función renal, incluyendo posible insuficiencia renal aguda. Estos efectos suelen ser reversibles.

Fluconazol y ketoconazol: La administración concomitante de fluconazol, a dosis de 200 mg una vez al día, provocó un incremento del doble en la concentración plasmática de celecoxib.

Este incremento se debe a la inhibición, por parte de fluconazol, del metabolismo de celecoxib a través del CYPP450 2C9. La administración de celecoxib debe iniciarse con la dosis menor recomendada en pacientes que están recibiendo el inhibidor del CYP2C9, fluconazol (ver la Sección 4.2). Ketoconazol, un inhibidor del CYP3A4, no demostró una inhibición clínicamente relevante en el metabolismo de celecoxib.

Diuréticos: Estudios clínicos han demostrado que los AINEs, en algunos pacientes, pueden reducir el efecto natriurético de la furosemida y de las tiazidas mediante la inhibición de la síntesis de prostaglandina renal.

Anticonceptivos orales: En un estudio de interacción, celecoxib no tuvo efectos clínicamente relevantes en la farmacocinética de una combinación prototipo de anticonceptivos orales (1 mg de noretindrona/0.035 mg de etinilestradiol).

Otros medicamentos: No se han observado interacciones clínicamente importantes con celecoxib y antiácidos (aluminio y magnesio), omeprazol, metotrexato, glibenclamida (gliburida), fenitoína o tolbutamida.

Advertencias y precauciones especiales de uso

Efectos cardiovasculares:

Eventos trombóticos cardiovasculares: Celecoxib puede provocar un mayor riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares, infarto del miocardio y evento vascular cerebral, que pueden ser fatales. Todos los AINEs pueden tener un riesgo similar. El riesgo puede incrementarse con la dosis, la duración de uso y los factores de riesgo cardiovascular basales. Los pacientes con enfermedad cardiovascular conocida pueden estar en mayor riesgo. Para minimizar el riesgo potencial de un evento cardiovascular adverso en pacientes que reciben celecoxib, se debe usar la menor dosis efectiva durante el menor tiempo. Los médicos y los pacientes deben permanecer alertas en cuanto al desarrollo de dichos eventos, inclusive en ausencia de síntomas cardiovasculares previos. Se debe informar a los pacientes sobre los signos y/o síntomas de toxicidad cardiovascular seria y las acciones a realizar en

caso de que se presentaran. (Ver la Sección 5.1).

Dos estudios clínicos, extensos, controlados de otro AINE selectivo de la COX-2 para el tratamiento del dolor en los primeros 10-14 días posteriores a un injerto de derivación coronaria, encontraron una mayor incidencia de infarto del miocardio y de evento vascular cerebral. (Ver la Sección 4.3.)

Celecoxib no es un sustituto del ácido acetilsalicílico para profilaxis de las enfermedades tromboembólicas cardiovasculares debido a la ausencia de un efecto en la función plaquetaria. En virtud de que celecoxib no inhibe la agregación plaquetaria, no deben suspenderse los tratamientos antiplaquetarios (por ejemplo, ácido acetilsalicílico).

Hipertensión: Al igual que con todos los AINEs, celecoxib puede provocar el inicio de hipertensión o empeorar la hipertensión preexistente; cualquiera de los dos casos puede contribuir a una mayor incidencia de eventos cardiovasculares. Los AINEs, incluyendo celecoxib, deben usarse con precaución en pacientes con hipertensión. Debe vigilarse la presión arterial muy de cerca al iniciar y durante el curso del tratamiento con celecoxib.

Retención de fluidos y edema: Al igual que con otros medicamentos que se sabe inhiben la síntesis de prostaglandinas, se ha observado retención de fluidos y edema en algunos pacientes que toman celecoxib. Por lo tanto, los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva preexistente o con hipertensión deben vigilarse de cerca. Celecoxib debe usarse con precaución en pacientes con una función cardiaca comprometida, edema preexistente u otras condiciones que predispongan y/o empeoren por retención de fluidos, incluyendo aquellos que toman diuréticos o que de otra manera están en riesgo de hipovolemia.

Efectos gastrointestinales (GI)

Se han reportado perforaciones, úlceras o sangrados del tracto gastrointestinal (GI) superior en pacientes que toman celecoxib. Los pacientes que están en mayor riesgo de desarrollar este tipo de complicaciones GI con los AINEs son las personas de edad avanzada, los pacientes con enfermedad cardiovascular, los pacientes que utilizan aspirina concomitantemente o los pacientes con enfermedad activa o antecedentes de enfermedad gastrointestinal, como ulceración, sangrado GI o condiciones inflamatorias. La mayoría de los reportes espontáneos de eventos gastrointestinales fatales han sido en personas de edad avanzada o en pacientes debilitados.

Efectos renales

Los AINEs, incluyendo celecoxib, pueden causar toxicidad renal. Los estudios clínicos con celecoxib han demostrado efectos renales similares a los observados con AINEs comparadores. Los pacientes en mayor riesgo de desarrollar toxicidad renal son aquellos con una función renal alterada, insuficiencia cardiaca, disfunción hepática y las personas de edad avanzada. Estos pacientes deben vigilarse cuidadosamente mientras reciben tratamiento con celecoxib.

Se debe tener precaución al iniciar tratamiento en pacientes deshidratados. Se recomienda rehidratar a los pacientes primero y después iniciar el tratamiento con celecoxib.

Enfermedad renal avanzada

La función renal debe vigilarse de cerca en pacientes con enfermedad renal avanzada que reciben celecoxib. (Ver la Sección 4.2.)

Reacciones anafilactoides

Al igual que con los AINEs en general, se han reportado reacciones anafilactoides en pacientes expuestos a celecoxib (ver la Sección 4.3.)

Reacciones cutáneas serias

Muy rara vez se han reportado reacciones cutáneas serias, algunas de ellas fatales, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica en asociación con el uso de celecoxib. Los pacientes parecen estar en mayor riesgo de desarrollar estos eventos tempranamente durante el tratamiento: en la mayoría de los casos, el evento inicia en el primer mes de tratamiento. Celecoxib debe suspenderse a la primera aparición de exantema cutáneo, lesiones mucosales o de cualquier otro signo de hipersensibilidad.

Efectos hepáticos

No se han evaluado los pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh Clase C). No se recomienda el uso de celecoxib en pacientes con insuficiencia hepática severa. Celecoxib debe usarse con precaución al tratar pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-

Pugh Clase B) y se debe iniciar con la dosis menor recomendada. (Ver la Sección 4.2.)

Rara vez se han reportado casos de reacciones hepáticas severas, incluyendo hepatitis fulminante (algunos con resultados fatales), necrosis hepática, insuficiencia hepática (algunos con resultado fatal o con la necesidad de un trasplante de hígado) con celecoxib.

Los pacientes con síntomas y/o signos de disfunción hepática o en quienes se reporten pruebas anormales de la función hepática, deben vigilarse estrechamente en cuanto a alguna evidencia del desarrollo de una reacción hepática más severa al estar bajo tratamiento con celecoxib.

Uso con warfarina o agentes similares En pacientes bajo tratamiento concurrente con warfarina o agentes similares, se han reportado eventos serios de sangrado, algunos de ellos fatales. Debido a que se han reportado incrementos en el tiempo de protrombina (INR), se debe vigilar la actividad anticoagulante después de iniciar el tratamiento con celecoxib o de cambiar la dosis.

General

Al reducir la inflamación, celecoxib puede reducir la utilidad de los signos diagnósticos, como fiebre, para detectar infecciones.Se debe evitar el uso concomitante de celecoxib y de un AINE que no sea aspirina.

Precauciones especiales de almacenamiento: Almacenar a una temperatura no mayor a 30oC.

Precauciones especiales para desechar un producto medicinal usado o materiales de desperdicio derivados de dicho producto medicinal y otro manejo del producto:

Ninguno

PFIZER, Cía Ltda.

Casilla 1711-6686

Quito, Ecuador

Presentación comercial: caja x 1 blister de 10 cápsulas.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Indicaciones terapéuticas

Tratamiento sintomático de la osteoartritis y de la artritis reumatoide.

Alivio de signos y síntomas de la artritis idiopática juvenil en pacientes mayores de 2 años con el peso corporal igual o superior a 10 kg.

Alivio de los signos y síntomas de la espondilitis anquilosante.

Manejo del dolor agudo.

Tratamiento de la dismenorrea primaria.

Tratamiento de dolor de espalda baja

CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS

Lista de excipientes

Las cápsulas de 200 mg contienen monohidrato de lactosa, lauril sulfato sódico, polividona, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio. La capa de la cápsula contiene gelatina, dióxido de titanio; la tinta contiene óxido férrico E172 (cápsula de 200 mg).

Propiedades farmacocinéticas

Absorción: Se ha evaluado la farmacocinética de celecoxib en alrededor de 1500 personas. Cuando se administra en ayuno, celecoxib se absorbe bien, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas después de aproximadamente 2-3 horas. La biodisponibilidad oral de las cápsulas es casi del 99% en relación a la administración en suspensión (forma de administración oral óptimamente disponible). En ayuno, tanto los niveles plasmáticos máximos (Cmáx) como el área bajo la curva (ABC) son aproximadamente proporcionales a la dosis hasta 200 mg dos veces al día; a dosis mayores, se observan incrementos menos que proporcionales en la Cmáx y el ABC.

Distribución: La fijación a proteínas plasmáticas, que es independiente de la concentración, es alrededor del 97% a concentraciones plasmáticas terapéuticas y celecoxib no se fija preferencialmente a los eritrocitos en la sangre.

Efectos del alimento:

La administración con alimento (alimento alto en grasa) retrasa la absorción de celecoxib, danto como resultado un Tmáx de cerca de 4 horas y un incremento en la biodisponibilidad de alrededor del 20% (Ver la Sección 4.2).

En voluntarios adultos sanos, la exposición sistémica global (ABC) de celecoxib fue equivalente cuando celecoxib se administró como una cápsula intacta o mezclando el contenido de la cápsula en papilla de manzana. No se observaron alteraciones significativas en la Cmáx, Tmáx o T1/2 después de la administración del contenido de la cápsula en papilla de manzana.

Metabolismo: El metabolismo de celecoxib es mediado principalmente a través del citocromo P450 2C9. Se han identificado tres metabolitos, inactivos como inhibidores de la COX-1 ó COX-2, en el plasma humano, es decir, un alcohol primario, el correspondiente ácido carboxílico y su conjugado glucurónido.

La actividad del citocromo P450 2C9 se reduce en personas con polimorfismos genéticos que provocan una actividad enzimática reducida, como aquellos homocigóticos para polimorfismos asociados con el CYP2C9*3.

En un estudio farmacocinético de celecoxib 200 mg, administrado una vez al día a voluntarios sanos, genotipificados ya sea como CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, ó CYP2C9*3/*3, la media de la Cmáx y ABC0-24 de celecoxib el día 7 fue aproximadamente 4 veces y 7 veces más, respectivamente, en sujetos genotipificados como CYP2C9*3/*3 en comparación con otros genotipos . En otros tres estudios de dosis única, que incluyeron un total de 5 sujetos genotipificados como CYP2C9*3/*3, el ABC0-24 de dosis únicas aumentó alrededor de 3 veces en comparación con los metabolizadores normales . Se estima que la frecuencia del genotipo homocigótico *3/*3 es de 0.3 – 1.0% entre los diferentes grupos étnicos .

A los pacientes en quienes se sabe o se sospecha que son metabolizadores pobres del CYP2C9, de acuerdo a sus antecedentes/experiencia previa con otros sustratos del CYP2C9, se les debe administrar celecoxib con precaución. Considere iniciar el tratamiento con la mitad de la dosis menor recomendada. (Ver las Secciones 4.2 y 4.5).

Excreción: La eliminación de celecoxib es, en su mayoría, a través de metabolismo hepático, excretándose menos del 1% de la dosis inalterada en la orina. Después de la administración múltiple, la vida media de eliminación es de 8-12 horas y la tasa de depuración es de alrededor de 500 ml/min. Con la administración múltiple, las concentraciones plasmáticas en estado estable se alcanzan el día 5. La variabilidad intersujetos en los principales parámetros farmacocinéticos (ABC, Cmáx, vida media de eliminación) es de alrededor del 30%. El volumen de distribución promedio en estado estable es de cerca de 500 l/70kg en adultos jóvenes sanos, lo que indica una amplia distribución de celecoxib en los tejidos. Estudios preclínicos indican que el medicamento atraviesa la barrera hematoencefálica.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: M01AH Coxibs

El mecanismo de acción de celecoxib es mediante la inhibición de la síntesis de prostaglandina, principalmente la inhibición de la ciclooxigenasa 2 (COX-2). A concentraciones terapéuticas en humanos, celecoxib no inhibe a la ciclooxigenasa 1 (COX- 1). La COX-2 es inducida en respuesta a estímulos inflamatorios. Ésto provoca la síntesis y la acumulación de prostanoides inflamatorios, en particular la prostaglandina E2, causando inflamación, edema y dolor. Celecoxib actúa como un agente antiinflamatorio, analgésico y antipirético en modelos animales al bloquear la producción de prostanoides inflamatorios mediante la inhibición de la COX-2. En modelos animales de tumor en el colon, celecoxib redujo la incidencia y la multiplicidad de los tumores.

Estudios in vivo y ex vivo demuestran que celecoxib tiene una muy baja afinidad por la enzima ciclooxigenasa 1 (CPX-1) que se expresa constitutivamente. Por lo tanto, a dosis terapéuticas, celecoxib no tiene un efecto en los prostanoides sintetizados a través de la activación de la COX-1, por lo tanto, no interfiere con los procesos fisiológicos normales relacionados con la COX-1 en los tejidos, en particular el estómago, el intestino y las plaquetas.

Estudios clínicos

Osteoartritis (OA): Celecoxib ha demostrado que reduce de manera significativa el dolor articular en comparación con placebo. Se evaluó celecoxib en el tratamiento de los signos y síntomas de la OA de rodilla y cadera en aproximadamente 4200 pacientes en estudios clínicos controlados con placebo y medicamento activo con una duración hasta de 12 semanas. En pacientes con OA, el tratamiento con celecoxib 100 mg dos veces al día ó 200 mg una vez al día dio como resultado una mejoría en el índice de osteoartritis WOMAC (Universidades de McMaster y del Oeste de Ontario), un compuesto de medidas funcionales, dolor y rigidez en la OA. En tres estudios de 12 semanas de dolor en presencia de exacerbación de la OA, las dosis de celecoxib de 100 mg dos veces al día y de 200 mg dos veces al día proporcionaron una reducción significativa del dolor en el lapso de 24-48 horas de haber iniciado la administración. A dosis de 100 mg dos veces al día o de 200 mg dos veces al día, se demostró que la eficacia de celecoxib es similar a la de naproxeno 500 mg dos veces al día. Las dosis de 200 mg dos veces al día no proporcionaron un beneficio adicional más allá del observado con la dosis de 100 mg dos veces al día. Se ha demostrado que una dosis total diaria de 200 mg es igualmente efectiva si se administra como 100 mg dos veces al día ó 200 mg una vez al día.

Artritis reumatoide (AR): Se ha demostrado que celecoxib reduce de manera significativa la hiperestesia/dolor articular y la inflamación articular en comparación con placebo. Celecoxib se evaluó en el tratamiento de los signos y síntomas de la AR en alrededor de 2100 pacientes en estudios clínicos controlados con placebo y medicamento activo con una duración hasta de 24 semanas. Se demostró que celecoxib fue superior a placebo en estos estudios, usando el Índice de Respuesta ACR20, un compuesto de medidas clínicas, de laboratorio y funcionales en la AR. Las dosis de celecoxib de 100 mg dos veces al día y de 200 mg dos veces al día fueron similares en cuanto a eficacia y ambas fueron comparables a naproxeno 500 mg dos veces al día.

Aunque celecoxib 100 mg dos veces al día y 200 mg dos veces al día proporcionó una eficacia global similar, algunos pacientes obtuvieron beneficios adicionales de la dosis de 200 mg dos veces al día. Las dosis de 400 mg dos veces al día no proporcionaron un beneficio adicional más allá de lo observado con 100-200 mg dos veces al día.

Artritis idiopática juvenil (AIJ): En un estudio de 12 semanas, aleatorio, doble ciego, controlado con medicamento activo, de grupos paralelos, multicéntrico, de no inferioridad, 242 pacientes, de 2 a 17 años de edad con AIJ oligoarticular, oligoarticular extendida o poliarticular (factor reumatoide positivo o negativo) y en pacientes con AIJ de inicio sistémico (con características sistémicas actualmente inactivas), recibieron los siguientes tratamientos: celecoxib 3 mg/kg (hasta un máximo de 150 mg) dos veces al día; celecoxib 6 mg/kg (hasta un máximo de 300 mg) dos veces al día; naproxeno 7.5 mg/kg (hasta un

máximo de 500 mg) dos veces al día. Las tasas de respuesta se basaron en el criterio ACR30 pediátrico, que es un compuesto de medidas clínicas, de laboratorio y funcionales de la AIJ.

Las tasas de respuesta a la semana 12, empleando el ACR30 pediátrico, fueron: 69%, 80% y 67% en los grupos de tratamiento de celecoxib 3 mg/kg, celecoxib 6 mg/kg, y naproxeno, respectivamente, demostrando la no inferioridad de ambas dosis en relación a naproxeno. Se observó la persistencia del efecto del tratamiento durante una extensión abierta de 12 semanas al estudio doble ciego de 12 semanas, en la que 202 pacientes recibieron celecoxib 6 mg/kg hasta un máximo de 300 mg dos veces al día.

No se ha estudiado la eficacia ni la seguridad de celecoxib en la AIJ por más de 6 meses. No se ha evaluado la toxicidad cardiovascular a largo plazo en niños expuestos a celecoxib y no se sabe si el riesgo a largo plazo puede ser similar a lo observado en adultos expuestos a celecoxib o a otros AINEs no selectivos y selectivos de la COX-2. (Ver la Sección 4.4; Efectos cardiovasculares.)

Analgesia, incluyendo dismenorrea primaria: En modelos analgésicos agudos de dolor postquirúrgico oral, dolor ortopédico y dismenorrea primaria, celecoxib alivió el dolor que los pacientes clasificaron como moderado a severo. Dosis únicas (ver la Sección 4.2 Posología y método de administración) de celecoxib proporcionaron alivio del dolor en el lapso de 60 minutos.

Espondilitis anquilosante (EA): Se evaluó celecoxib en pacientes con EA en dos estudios clínicos controlados con placebo y medicamento activo (naproxeno o ketoprofeno) de 6 y 12 semanas de duración. Celecoxib, a dosis de 100 mg dos veces al día, 200 mg una vez al día y 400 mg una vez al día, demostró ser estadísticamente superior a placebo en estos estudios para las tres medidas de eficacia co-primarias que evaluaron la intensidad global del dolor

(Escala Visual Análoga), la actividad global de la enfermedad (Escala Visual Análoga) y el deterioro funcional (Índice Funcional en la Espondilitis Anquilosante de Bath). En el estudio de 12 semanas, no se observó una diferencia en el nivel de mejoría entre las dosis de 200 mg y de 400 mg de celecoxib en una comparación del cambio promedio con respecto a la basal, pero un mayor porcentaje de pacientes respondió a celecoxib 400 mg, 53%, que a celecoxib 200 mg, 44%, empleando los criterios de respuesta de la Evaluación de la Espondilitis Anquilosante (ASAS 20). La ASAS 20 define respuesta como una mejoría, con respecto a la basal, de al menos 20% y una mejoría absoluta de cuando menos 10 mm en una escala de 0 a 100 mm, en al menos tres de los siguientes dominios: global del paciente, dolor, Índice Funcional de la Espondilitis Anquilosante de Bath, e inflamación. El análisis de la respuesta tampoco demostró algún cambio en las tasas de respondedores más allá de 6 semanas.

Información adicional sobre estudios clínicos

Estudios endoscópicos: Se realizaron evaluaciones endoscópicas programadas del tracto GI superior en más de 4500 pacientes con artritis que se incluyeron en cinco estudios controlados, aleatorios de 12-24 semanas usando comparadores activos, dos de los cuales también incluyeron controles con placebo. No hubo una relación consistente entre la incidencia de úlceras gastroduodenales y la dosis de celecoxib en el rango estudiado.

La Tabla 2 resume la incidencia de úlceras endoscópicas en dos estudios de 12 semanas que incluyeron pacientes en quienes las endoscopías basales no revelaron úlceras.

La Tabla 3 resume los datos de dos estudios de 12 semanas en los que se incluyeron pacientes en quienes las endoscopías basales no revelaron la presencia de úlceras.

Los pacientes se sometieron a una endoscopía cada 4 semanas para proporcionar información sobre el riesgo de desarrollar úlceras con el tiempo.

Se realizó un estudio aleatorio y doble ciego de 6 meses en 430 pacientes con AR en el que se realizó un examen endoscópico a los 6 meses.

La incidencia de úlceras endoscópicas en pacientes que recibieron celecoxib 200 mg dos veces al día fue del 4% vs. 15% en pacientes a quienes se les administró diclofenaco SR 75 mg dos veces al día (p<0.001).

En 4 de los 5 estudios endoscópicos, cerca del 11% de los pacientes (440/4000) estaban tomando aspirina (=325 mg/día). En los grupos de celecoxib, la tasa de úlcera endoscópica pareció ser mayor en los usuarios de aspirina que en los no usuarios. No obstante, la tasa mayor de úlceras en estos usuarios de aspirina fue menor que las tasas de úlceras endoscópicas observadas en los grupos con un comparador activo, con o sin aspirina.

No se ha establecido la correlación entre los hallazgos de los estudios endoscópicos y la incidencia relativa de los eventos del tracto GI superior serios clínicamente significativos. Se ha observado sangrado del tracto GI superior clínicamente significativo en pacientes a quienes se les administra celecoxib en estudios controlados y abiertos, aunque no muy frecuentemente (ver la Sección Efectos gastrointestinales (GI).

Meta-análisis de seguridad gastrointestinal de estudios de osteoartritis y de artritis reumatoide

Un análisis de 31 estudios clínicos, controlados, aleatorios, en osteoartritis y artritis reumatoide, en los que se incluyeron 39,605 pacientes con osteoartritis (N=25,903), artritis reumatoide (N=3,232) o pacientes con cualquiera de estas condiciones (N=10,470), comparó la incidencia de eventos adversos GI en pacientes tratados con celecoxib versus placebo o AINEs (incluyendo naproxeno, diclofenaco e ibuprofeno). La incidencia de úlceras clínicas y de sangrado por úlcera con dosis diarias totales de celecoxib 200-400 mg fue del 0.2% en comparación con una incidencia del 0.6% con AINEs (RR=0.35; IC 95% 0.22-0.56).

Estudio de Seguridad a Largo Plazo en Artritis con Celecoxib (CLASS) incluyendo uso con Aspirina

En un estudio prospectivo, de resultados, de seguridad a largo plazo posterior a la comercialización en alrededor de 5,800 pacientes con OA y 2,200 pacientes con AR. Los

pacientes recibieron celecoxib 400 mg dos veces al día (4 veces y 2 veces las dosis recomendadas para OA y AR, respectivamente), ibuprofeno 800 mg tres veces al día o diclofenaco 75 mg dos veces al día (dosis terapéuticas comunes). La media de exposición a celecoxib (n = 3,987) y a diclofenaco (n = 1,996) fue de 9 meses, mientras que para ibuprofeno (n = 1,985) fue de 6 meses. Se proporcionan las tasas acumuladas de Kaplan- Meier a los 9 meses para todos los análisis. El punto final primario de este estudio de resultados fue la incidencia de úlceras complicadas (sangrado, perforación u obstrucción gastrointestinal). Se permitió a los pacientes que tomaran concomitantemente dosis bajas (= 325 mg/día) de aspirina (ASA) para profilaxis cardiovascular (subgrupos de ASA: celecoxib, n = 882; diclofenaco, n = 445; ibuprofeno, n = 412). Las diferencias en la incidencia de úlceras complicadas entre celecoxib y el grupo combinado de ibuprofeno y diclofenaco no fueron estadísticamente significativas. En los pacientes a quienes se les administró celecoxib y dosis bajas concomitantes de ASA se reportaron tasas 4 veces más de úlceras complicadas en comparación con aquellos que no tomaron ASA (ver la Sección 4.4; Efectos gastrointestinales (GI)). Los resultados de celecoxib se muestran en la Tabla 4.

En voluntarios sanos, celecoxib, a dosis terapéuticas y a dosis múltiples de 600 mg dos veces al día (tres veces la dosis más alta recomendada), no tuvo efecto alguno en la agregación plaquetaria ni en el tiempo de sangrado en comparación con placebo. Los controles activos (inhibidores no específicos de la COX) redujeron de manera significativa la agregación plaquetaria y prolongaron el tiempo de sangrado.

* Significativamente diferente de placebo; p<0.05

** Significativamente diferente de celecoxib; p<0.05

Estudio de Celecoxib versus Omeprazol y Diclofenaco en pacientes con riesgo de osteoartritis y artritis reumatoidea. (CONDOR)

En esta prospectiva, un estudio de 24 semanas en pacientes mayores de 60 años o con historia de úlceras gastroduodenales (usuarios de bajas dosis de aspirina fueron excluídos), el porcentaje de pacientes con eventos GI clínicamente significativos (Composición del Criterio principal de valoración) fue menor en pacientes tratados con celecoxib 200 mg dos veces al día, comparado con pacientes tratados con diclofenaco SR 75 mg dos veces al día + omeprazol 20 mg una vez al día. Está diferencia fue manejada por el decrecimiento clínicamente significativo en hemoglobina (=2 g/dL) y /o hematocrito (=10%) de origen GI definido o presumido. Los resultados para los componentes individuales para estos criterios de valoración se muestran a continuación:

En el estudio APC, los índices de riesgo, en comparación con placebo, para un punto final compuesto de muerte cardiovascular, infarto del miocardio o evento vascular cerebral (adjudicados) fueron 3.4 (IC 95% 1.4 - 8.5) con celecoxib 400 mg dos veces al día y 2.8 (IC 95% 1.1 - 7.2) con celecoxib 200 mg dos veces al día (las tasas acumulativas para este punto final compuesto durante 3 años fueron: 20/671 sujetos, 3.0%, y 17/685 sujetos, 2.5%, respectivamente, en comparación con 6/679 sujetos, 0.9%, para placebo).

Los incrementos para ambos grupos de celecoxib versus placebo fueron principalmente por infarto del miocardio. En el estudio PreSAP, el índice de riesgo, en comparación con placebo, para este mismo punto final compuesto fue de 1.2 (IC 95% 0.6 - 2.4) con celecoxib 400 mg una vez al día (las tasas acumulativas para este punto final compuesto durante 3 años fueron: 21/933 sujetos, 2.3%, en comparación con 12/628 sujetos, 1.9%, para placebo).

Estudio a largo plazo de Prevención Antiinflamatoria en la Enfermedad de Alzheimer (ADAPT, por sus siglas en inglés) – seguridad cardiovascular

Los datos de otro estudio a largo, el estudio ADAPT, (Ensayo para la Prevención con antiinflamatorios de la Enfermedad de Alzheimer) no mostraron un riesgo cardiovascular significativamente mayor con celecoxib 200 mg dos veces al día en comparación con placebo. El riesgo relativo, en comparación con placebo, para un punto final compuesto similar (muerte CV, IM, evento vascular cerebral) fue del 1.14 (IC 95% 0.61 - 2.12) con celecoxib 200 mg dos veces al día.

Meta-análisis de estudios de uso crónico – Seguridad Cardiovascular

No se ha llevado a cabo ningún estudio clínico, controlado a largo plazo, diseñado específicamente para evaluar la seguridad CV de la administración crónica de celecoxib. No obstante, se realizó un meta-análisis de datos de seguridad (eventos adversos serios adjudicados, reportados por el investigador) de 39 estudios clínicos con celecoxib terminados con una duración hasta de 65 semanas, representando a 41,077 pacientes [23,030 (56.1 %) pacientes expuestos a dosis diarias totales (DDT) de celecoxib de 200-800 mg, 13,990 (34.1 %) pacientes expuestos a AINEs no selectivos y 4,057 (9.9 %) pacientes expuestos a placebo].

En este análisis, la tasa de eventos adjudicados para el punto final compuesto de CV, muerte no fatal de infarto del miocardio y evento no fatal cerebrovascular fue similar entre el tratamiento con celecoxib (N = 19,773; 0.96 eventos/100 pacientes-año) y con un AINE no selectivo (N = 13,990; 1.12 eventos/100 pacientes-año) tratamiento (RR = 0.90, IC 95% 0.60 - 1.33). Este patrón de efecto se mantuvo con o sin el uso de ASA (= 325mg). La tasa de eventos adjudicados de infarto del miocardio no fatal tendió a ser mayor (RR = 1.76, IC 95%, 0.93 - 3.35); no obstante, la tasa de eventos vasculares cerebrales no fatales tendió a ser menor (RR = 0.51, IC 95% 0.23 - 1.10), y la tasa de muerte cardiovascular fue comparable (RR = 0.57, IC 95% 0.28 - 1.14) para celecoxib en comparación con AINEs no selectivos combinados.

En este análisis, la tasa de eventos adjudicados para el punto final compuesto de muerte CV, infarto del miocardio no fatal y evento vascular cerebral no fatal fue de 1.42/100 pacientesaño para el tratamiento con celecoxib (N = 7,462) y de 1.20/100 pacientes-año para placebo (N = 4,057) (RR = 1.11, IC 95% 0.47 - 2.67). Este patrón de efecto se mantuvo con o sin el uso de ASA (=325mg). La incidencia de infarto del miocardio no fatal tendió a ser mayor (RR = 1.56, IC 95% 0.21 - 11.90), al igual que la incidencia de muerte cardiovascular (RR = 1.26, IC 95% 0.33 - 4.77), y la de evento vascular cerebral no fatal fue similar (RR = 0.80, IC 95% 0.19 - 3.31) con celecoxib en comparación con placebo.

Seguridad cardiovascular

Se evaluaron los resultados de seguridad cardiovascular en el estudio CLASS (anteriormente se describió el estudio). Las tasas acumulativas de Kaplan-Meier para los eventos adversos tromboembólicos cardiovasculares serios reportados por el investigador (incluyendo IM, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, angina inestable, ataques isquémicos transitorios y accidentes cerebrovasculares isquémicos) no demostraron diferencias entre los grupos de tratamiento de celecoxib, diclofenaco o ibuprofeno. Las tasas acumulativas en todos los pacientes a los nueve meses para celecoxib, diclofenaco e ibuprofeno fueron del 1.2%, 1.4%, y 1.1%, respectivamente. Las tasas acumulativas en los no usuarios de ASA a los nueve meses en cada uno de los tres grupos de tratamiento fueron menores al 1%. Las tasas acumulativas de infarto del miocardio en no usuarios de ASA a los nueve meses en cada uno de los tres grupos de tratamiento fueron menores al 0.2%. No hubo un grupo de placebo en el estudio CLASS, lo que limita la capacidad para determinar si los tres medicamentos evaluados no tuvieron un mayor riesgo de eventos CV o si todos incrementaron el riesgo a un grado similar.

Sobredosis

La experiencia clínica en sobredosis es limitada. Se han administrado dosis únicas hasta de 1200 mg y dosis múltiples hasta de 1200 mg dos veces al día a sujetos sanos sin que se presentaran efectos adversos clínicamente significativos. En el caso de sospecha de una sobredosis, se deben proporcionar cuidados médicos de soporte apropiados. Es poco probable que la diálisis sea un método efectivo para eliminar el medicamento debido a la elevada fijación a proteínas del medicamento.