CERVARIX

Suspensión inyectable

(PROTEÍNA L1 VPH)

Other specified single component (J7A9)

Posología y administración

El esquema de vacunación primaria consiste en tres dosis.

El programa recomendado de vacunación es 0, 1, 6 meses. Si fuese necesario tener flexibilidad en el programa de vacunación, la segunda dosis podría administrarse entre 1 mes y 2.5 meses después de la primera dosis y la tercera dosis entre 5 y 12 meses después de la primera dosis.

Aunque no se ha establecido la necesidad de una dosis de refuerzo, se ha observado que se produce una respuesta anamnésica después de la administración de una dosis adicional (ver Farmacodinamia).

CervarixTM se aplica como inyección intramuscular, en la región deltoidea (véanse Advertencias y precauciones e Interacciones).

Naturaleza y contenido del envase

0,5 ml de suspensión en una jeringa prellenada (vidrio tipo 1), con un tope de émbolo (goma de butilo), con o sin agujas.

0,5 ml de suspensión en vial (vidrio tipo 1), con un tope (goma de butilo)

CervarixTM se presenta como una suspensión blanca turbia que al estar almacenada, se puede observar un depósito blanco y fino, con un sobrenadante claro e incoloro.

PerIodo de caducidad: La fecha de caducidad de la vacuna está indicada en la etiqueta y en el envase.

Composición cualitativa y cuantitativa Una dosis (0,5 ml) contiene:

1Proteína L1 en la forma de partículas no infecciosas semejantes al virus (VLP) producida mediante tecnología de ADN recombinante usando un sistema de expresión del baculovirus.

2El sistema tadyuvante tAS04, tpatentado tpor Glaxo SmithKline, está compuesto de hidróxido de aluminio y 3-O-desacil-4’- monofosforil lípido A (MPL) (ver Farmacodinamia).

Forma farmacéutica

Suspensión inyectable.

Contraindicaciones

CervarixTM no deberá ser administrada a personas con hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la vacuna (véanse Composición cualitativa y cuantitativa y Lista de excipientes).

Efectos sobre la capacidad para conducir y UTILIZAR máquinas

No se han estudiado los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

EMBARAZO

No se han hecho estudios específicos de la vacuna en mujeres embarazadas. Durante el programa de desarrollo clínico, se reportaron embarazos. Estos datos son insuficientes para recomendar el empleo de CervarixTM durante el embarazo. Por lo tanto, deberá posponerse la vacunación hasta después del término del embarazo. Se ha evaluado en ratas el efecto de CervarixTM en la supervivencia y en el desarrollo del embrión - feto, en efectos perinatales y postnatales. Dichos estudios en animales no indican ningún efecto perjudicial directo o indirecto con respecto a la fertilidad, el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto o el desarrollo postnatal.

LACTANCIA

No se ha evaluado, en estudios clínicos, el efecto en los lactantes cuyas madres recibieron CervarixTM durante el periodo de lactancia.

CervarixTM podrá emplearse durante el periodo de lactancia únicamente cuando las posibles ventajas superen a los posibles riesgos para el recién nacido.

Los datos serológicos sugieren la transferencia de anticuerpos anti-VPH16 y anti-VPH18 a través de la leche durante el periodo de lactancia en ratas. Sin embargo, se desconoce si los anticuerpos inducidos por la vacuna se excretan en la leche materna humana.

Datos de Estudios Clínicos

En estudios clínicos, se administró un total de aproximadamente 45,000 dosis de CervarixTM a aproximadamente 16,000 participantes de 9-72 años. Se continuó estudiando a estas pacientes para evaluar la seguridad de la vacuna.

La reacción observada con mayor frecuencia después de la administración de la vacuna fue dolor en el sitio de la inyección, que se produjo después del 78% de todas las dosis. La mayoría de estas reacciones tuvieron una intensidad leve o moderada, y no fueron de larga duración.

Las reacciones adversas que se consideraron por lo menos posiblemente relacionadas con la vacunación se han clasificado por su frecuencia.

Las frecuencias notificadas son las siguientes:

Muy frecuentes (> 1/10)

Frecuentes (> 1/100 a < 1/10)

Infrecuentes (> 1/1.000 a < 1/100)

Muy infrecuentes (= 1/10,000 a < 1/1,000)

Infecciones e infestaciones:

Infrecuentes: infección de las vías respiratorias altas

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático

Infrecuente: linfadenopatía

Trastornos del sistema nervioso:

Muy frecuentes: cefalea

Infrecuentes: mareos

Trastornos digestivos:

Frecuentes: gastrointestinales, incluidas las náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal

Trastornos de la piel y de los tejidos blandos:

Frecuentes: comezón/prurito, erupción, urticaria

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo, y óseos:

Muy frecuentes: mialgia

Frecuentes: artralgia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Muy frecuentes: reacciones en el sitio de la inyección, incluyendo dolor, rubor, tumefacción y fatiga.

Frecuentes: fiebre =38°C)

Infrecuentes: otras reacciones en el sitio de la inyección, como induración, parestesia local

Datos post-comercialización

Alteraciones en el sistema inmune

Muy infrecuentes: Reacciones alérgicas (incluyendo reacciones anafilácticas y anafilactoides), angioedema

Alteraciones en el sistema nervioso

Muy infrecuentes: Síncope o respuestas vasovagales a la inyección, algunas veces acompañados de movimientos tónico-clónicos

Datos de seguridad preclínica

Los datos no clínicos revelan la ausencia de peligros especiales para los seres humanos, basados en estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad con dosis agudas y repetidas, tolerabilidad local, fertilidad, toxicidad embrio-fetal y postnatal (hasta el final del periodo de lactancia).

Estudios clínicos

Ver la Sección “Farmacodinamia”

INFORMACIÓN CLÍNICA

Indicaciones

CervarixTM está indicada para mujeres de 9 años de edad en adelante para la prevención de infección persistente, lesiones cervicales premalignas y cáncer de cérvix (carcinoma de células escamosas y adenocarcinoma) causados por Virus del Papiloma Humano (VPH) oncogénicos (ver Advertencias y precauciones y Farmacodinamia).

Incompatibilidades

A falta de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Interacciones

Uso con otras vacunas

CERVARIXTM puede administrarse de manera concomitante con cualquiera de las siguientes vacunas: vacuna antidiftérica-antitetánica-antipertussis acelular (dTpa) antigénica reducida, vacuna de poliovirus inactivado (IPV) y la vacuna combinada dTpa-IPV; vacuna de hepatitis A (inactivada) (HepA), vacuna de hepatitis B recombinante (rADN) (HepB) y la vacuna HepA-HepB combinada.

La administración de CERVARIXTM al mismo tiempo que Twinrix™ (vacuna HepA HepB combinada) no ha mostrado ninguna interferencia clínicamente relevante en la respuesta de anticuerpos frente a los antígenos de VPH y de hepatitis A. Los títulos medios geométricos de anticuerpos anti-HBs fueron más bajos en el caso de la coadministración, pero la importancia clínica de esta observación se desconoce debido a que los índices de seroprotección no se ven afectados. La proporción de sujetos que alcanzaron niveles de anticuerpos anti-HBs ?10 mIU/ml fue de 98.3% para la vacunación concomitante y de 100% para Twinrix™ solo.

Si se va administrar CERVARIXTM al mismo tiempo que otras vacunas inyectables, las vacunas deberán administrarse siempre en sitios distintos de inyección.

Uso con anticonceptivos hormonales

En estudios de eficacia clínica, aproximadamente 60% de las mujeres vacunadas con CERVARIXTM usaban anticonceptivos hormonales. No se tiene evidencia de que el uso de anticonceptivos hormonales afecte la eficacia de CervarixTM.

Uso con medicamentos inmunosupresores sistémicos

Como ocurre con otras vacunas, puede esperarse que, en los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor, no se obtenga una respuesta inmune adecuada.

Instrucciones para el empleo/manejo

Con el almacenamiento de la jeringa o vial, puede observarse un depósito blanco y fino, con un sobrenadante claro e incoloro. Esto no constituye un signo de deterioro.

El contenido de la jeringa o vial deberá inspeccionarse visualmente, tanto antes como después de agitarse, para comprobar si existe presencia de material particulado externo o un aspecto físico anormal antes de la administración.

En caso de observar alguno de éstos, elimínese la vacuna.

La vacuna deberá agitarse bien antes de su uso.

Instrucciones para la administración de la vacuna presentada en jeringa prellenada

1. Sujetando el cilindro de la jeringa con una mano (evite sujetar el émbolo de la jeringa), desenrosque el protector de la jeringa girándolo en sentido contrario de las manecillas del reloj.

2. Para acoplar la aguja a la jeringa, gire la aguja en el sentido de las manecillas del reloj en la jeringa hasta que la sienta bloqueada. (véase la ilustración)

3. Retire el protector de la aguja, que en ocasiones puede estar un poco apretado.

4. Administre la vacuna.

Todo producto no utilizado o los materiales de desecho deberán eliminarse de acuerdo a los requerimientos locales.

No todas las presentaciones están disponibles en todos los países.

Número de la versión: GDS018/IPI12

Fecha de Expedición: 15/Agosto/2011

Cervarix™ es una marca registrada del Grupo de Compañias GlaxoSmithKline.

Una información más amplia para prescribir puede ser solicitada al Representante Médico o directamente a la Dirección Médica de GlaxoSmithKline Ecuador S.A. a los Teléfonos: 2994700 0 o 2994753 Quito - Ecuador.

Advertencias y precauciones

Es buena práctica clínica que la vacunación sea precedida por una revisión de la historia médica (especialmente en cuanto a la vacunación previa y la ocurrencia posible de eventos adversos) y un examen clínico.

Como con todas las vacunas inyectables, deberá contarse con el tratamiento médico y supervisión apropiados en caso de que ocurra una reacción anafiláctica, muy infrecuente, después de administrarse la vacuna.

Puede presentarse síncope (desmayos) después, o incluso antes, de cualquier vacunación como una respuesta sicogénica a la inyección con aguja. Es importante que se tengan implementados los procedimientos debidos para evitar las lesiones por desmayos.

Como ocurre con otras vacunas, la administración de CervarixTM deberá posponerse en las niñas y mujeres que padecen una afección febril aguda grave. Sin embargo, la presencia de una infección menor, por ejemplo un resfriado, no debería ser motivo para aplazar la aplicación de la vacuna.

En ningún caso deberá administrarse CervarixTM por vía intravascular o intradérmica. No se tienen datos sobre la administración subcutánea de CervarixTM.

Como ocurre con otras vacunas administradas por vía intramuscular, CervarixTM deberá administrarse con precaución a las personas con trombocitopenia o cualquier trastorno de la coagulación, puesto que en estos pacientes puede producirse una hemorragia después de la administración intramuscular.

Como con cualquier vacuna, es posible que no se presente respuesta inmunoprotectora en todas las personas vacunadas.

CervarixTM es una vacuna profiláctica. No busca prevenir la progresión de las lesiones debidas al VPH presentes al momento de la vacunación. CervarixTM no ofrece protección frente a todos los tipos oncogénicos del VPH (ver Farmacodinamia).

La vacunación es una prevención primaria y no es un substituto de los programas de detección temprana de anormalidades del cuello del útero, (prevención secundaria) o de la adopción de precauciones contra la exposición al VPH y las enfermedades de transmisión sexual.

No se tiene información sobre el uso de CervarixTM en pacientes con una respuesta inmune reducida como pacientes con VIH o bajo tratamiento inmunosupresor. Es posible que en estos pacientes no se obtenga la respuesta inmune adecuada. No se ha establecido totalmente la duración de la protección. Se ha observado una eficacia protectora sostenida durante al menos 9.4 años después de la primera dosis. Se están realizando estudios a largo plazo para establecer la duración de la protección (ver Farmacodinamia).

Precauciones especiales de conservación: Conservar en refrigeración (de 2 °C a 8 ºC). No congelar.

Conservar en el envase original a fin de proteger el producto de la luz.

CervarixTM deberá administrarse tan pronto como sea posible una vez retirado del refrigerador.

Sin embargo, los datos de estabilidad generados indican que CervarixTM presentado en envases monodosis se mantiene estable y puede administrarse, en caso de que se haya almacenado fuera del refrigerador, hasta tres días entre 8°C y 25°C o hasta un día a temperaturas entre 25°C y 37°C.

CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS

Lista de excipientes: Cloruro de sodio, fosfato de sodio dihidrogenado dihidratado, agua para inyectables.

Farmacocinética

No se requiere la evaluación de las propiedades farmacocinéticas de las vacunas.

Farmacodinamia

Grupo farmacoterapéutico: Vacunas contra el virus del papiloma, J07BM02

Mecanismo de acción

Se ha demostrado que la infección persistente con tipos oncogénicos de VPH es responsable de casi todos los casos de cáncer cérvico uterino en el mundo.

CervarixTM es una vacuna recombinante no infecciosa preparada usando las partículas similares al virus (VLP) altamente purificadas de la proteína principal L1 de la cápside de los VPH oncogénicos tipos 16 y 18. Ya que las VLP no contienen ADN viral, no pueden infectar las células, reproducirse u ocasionar enfermedades. En estudios animales se ha demostrado que la eficacia de las vacunas basadas en VLP de L1 está mediada principalmente por el desarrollo de una respuesta inmune humoral y memoria inmune mediada por células.

CervarixTM tiene un adyuvante AS04, el que en estudios clínicos ha demostrado que induce una respuesta inmune superior y de mayor duración que la inducida por los mismos antígenos conteniendo sólo sal de aluminio [Al(OH)3] como adyuvante.

El cáncer de cérvix invasivo incluye al carcinoma cervical escamoso (84%) y al adenocarcinoma (16%, hasta 20% en los países desarrollados con programas de tamizaje).

El VPH-16 y el VPH-18 son responsables de aproximadamente un 70% de los casos de cáncer de cérvix en todas las regiones del mundo. Otros tipos oncogénicos del VPH (VPH-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) pueden también causar cáncer de cérvix. Los 4 tipos más comunes de VPH identificados en el carcinoma cervical escamoso (aproximadamente 76%) y en el adenocarcinoma (aproximadamente 91%) son los VPH-16, -18, -45 y -31.

Evidencia de Respuesta Anamnésica (Memoria Inmune)

La administración de una dosis adicional de la vacuna tras una media de 6.8 años después de la primera vacunación provocó una respuesta inmune anamnésica frente a VPH-16 y VPH-18 (por ELISA y el ensayo de neutralización basado en seudovirión) en el día 7. Un mes después de esta dosis de exposición, los títulos medios geométricos (GMT, por su sigla en inglés) excedieron los observados un mes después del esquema de vacunación primaria.

Por ELISA, también se observó una respuesta anamnésica para los tipos relacionados - VPH-31 y VPH-45.

Eficacia profiláctica

La eficacia de CervarixTM se evaluó en 2 estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, con grupo de control (HPV-001/007 y HPV-008) que incluyeron a un total de 19.778 mujeres de edades entre 15 y 25 años al momento de la inclusión.

El ensayo clínico HPV-001/007 se realizó en Norteamérica y Latinoamérica. En el estudio HPV-023, se realizó un seguimiento de los sujetos de la cohorte brasilera del estudio 001/007. Los criterios de inclusión al estudio fueron: mujeres negativas para ADN de VPH oncogénico (VPH-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 y 68) en muestras cervicales, seronegativas para anticuerpos frente al VPH-16 y al VPH-18 y citología normal. Estas características son representativas de una población que se supone no ha tenido infección previa por los tipos oncogénicos del VPH antes de la vacunación.

El ensayo clínico HPV-008 se realizó en Norteamérica, Latinoamérica, Europa, Asia del Pacífico y Australia. Se obtuvieron muestras prevacunación para pruebas de ADN de VPH oncogénico (VPH-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 y 68) y para pruebas de anticuerpos séricos frente al VPH-16 y al VPH-18. Las mujeres fueron vacunadas independientemente de la citología inicial, del estatus del VPH serológico y del ADN viral. Estas características son representativas de una población que incluye mujeres con evidencia de infección previa y/o actual por el VPH.

Al igual que con cualquier ensayo profiláctico de eficacia, las mujeres inicialmente infectadas por un tipo de VPH en particular no fueron elegibles para la valoración de eficacia correspondiente a ese tipo.

En los ensayos clínicos se usó como un marcador subrogado para cáncer de cérvix a las lesiones llamadas neoplasia intraepitelial cervical (NIC) de grados 2 y 3 (NIC2+).

Se demostró también que la infección persistente que duraba al menos 6 meses era un marcador subrogado relevante para cáncer de cérvix. Aunque la NIC de grado 1 no es un marcador subrogado para cáncer de cérvix, estas lesiones requieren seguimiento médico.

1. Eficacia de la vacuna frente a VPH-16/18 en mujeres sin infección previa por los tipos oncogénicos del VPH (estudios HPV-001/007/023)

En la Tabla 1 se presentan los resultados de eficacia para criterios de valoración histológica asociados con el VPH-16 y/o VPH-18 (VPH-16/18) que se observaron en el estudio

HPV-001/007 (Cohorte Total, es decir, mujeres que recibieron al menos una dosis de la vacuna).

Tabla 1: Eficacia de la vacuna contra las lesiones NIC2+ y NIC1+ asociadas con el VPH-16/18

La eficacia contra anomalías citológicas por el VPH-16/18 fue de 96.7% (IC 95%: 87.3;99.6).

La eficacia contra la infección persistente por el VPH-16/18 fue de 98.2% (IC 95%: 89.5;100) y de 96.9% (IC 95%: 81.4;99.9) en base a una definición de 6 meses y de 12 meses, respectivamente.En el estudio HPV-023, se realizó un seguimiento de los sujetos (N=437) hasta 9.4 años (aproximadamente 113 meses) después de la dosis uno. No se presentaron nuevos casos de infección ni lesiones histopatológicas asociadas con el VPH-16/18 en el grupo de la vacuna. En el grupo que recibió placebo, se observaron 4 casos de infección persistente de 6 meses, 1 caso de infección persistente de 12 meses y 1 caso de CIN1+ asociada con el VPH-16/18.

En el análisis combinado descriptivo de los estudios HPV-001/007/023, la eficacia contra la incidencia del VPH-16/18 y la infección persistente de 6 meses fue del 91.0% (IC 95%: 80.2; 96.5) y del 96.8% (IC 95%: 80.4; 99.9), respectivamente. A pesar de evidencia de una exposición continua a infecciones por el VPH como se observa en el grupo de control, no hay signos de disminución de la protección en las mujeres vacunadas.

2. Eficacia de la vacuna en mujeres con evidencia de infección previa y/o actual por el VPH (estudio HPV-008)

2.1 Eficacia profiláctica frente al VPH-16/18 en mujeres sin infección previa por el VPH-16 y/o VPH-18

En el estudio HPV-008, los análisis primarios de eficacia se efectuaron en la cohorte de Acuerdo al Protocolo (cohorte ATP (According to Protocol): que incluyó a las mujeres que recibieron 3 dosis de la vacuna y que no habían tenido infección previa por el tipo relevante de VPH en el punto de tiempo del mes 0 y el mes 6) y la Cohorte Total Vacunada 1 (cohorte TVC-1 (Total Vaccinated Cohort-1): que incluyó a las mujeres que recibieron al menos una dosis de la vacuna y que no habían tenido infección previa por el tipo relevante del VPH en el punto de tiempo al mes 0). Ambas cohortes incluían mujeres con una citología normal o de bajo grado al inicio y sólo excluían a mujeres con una citología de alto grado (0.5%). Además, se efectuaron análisis de eficacia en la Cohorte Total Vacunada (TVC) más amplia y en el grupo sin infección previa de la TVC.

En el estudio HPV-008, aproximadamente un 26% de las mujeres tuvieron evidencia de infección actual y/o previa por el VPH-16/18 y menos del 1% de las mujeres, al inicio, eran ADN positivas para ambos tipos de VPH 16 y 18.

El análisis final del estudio HPV-008 fue realizado en función de los eventos, es decir que se realizó cuando se acumularon al menos 36 casos de NIC2+ asociados con el VPH-16/18 en la cohorte ATP. La media de duración del seguimiento fue de aproximadamente 39 meses después de la dosis uno. El análisis de conclusión del estudio se realizó al final del periodo de seguimiento de 4-años (es decir, 48 meses después de la dosis uno) e incluyó a todos los sujetos de la Cohorte Total Vacunada (TVC).En el análisis especificado por el protocolo, la eficacia de la vacuna contra las NIC1+ y NIC2+ asociadas con el VPH-16/18 fue estadísticamente significativa en las cohortes ATP y TVC-1.

Investigaciones posteriores identificaron que varios casos de NIC1+, NIC2+ y de NIC3+ incluían varios tipos oncogénicos del VPH en la misma lesión. Con el objeto de distinguir el(los) tipo(s) de VPH que más probablemente eran responsables de una lesión, del(de los) tipo(s) sólo temporalmente asociado(s) a la lesión, se aplicó una asignación del tipo de VPH (análisis exploratorio).

La asignación del tipo de VPH consideró los tipos de VPH detectados por la técnica de Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR) en al menos una de las dos muestras citológicas precedentes, en adición a los tipos detectados en la lesión. En base a esta asignación del tipo de VPH, el análisis excluyó los casos (en el grupo de la vacuna y en el grupo de control) que no fueron considerados que estuviesen causalmente asociados con las infecciones por el VPH-16 o VPH-18 adquiridas durante el estudio.

En la Tabla 2 se presentan los resultados observados en ambos análisis (es decir, el análisis especificado por el protocolo y el de asignación del tipo de VPH).

Tabla 2: Eficacia de la vacuna contra las NIC1+, NIC2+ y NIC3+ asociadas con los VPH-16/18

En adición, en el momento del análisis final del estudio, se demostró que la eficacia de la vacuna es estadísticamente significativa contra las lesiones NIC2+ asociadas con el VPH-16 y VPH-18, para cada tipo individual, en ambas cohortes correspondientes a cada análisis.

Asimismo se valoró la eficacia de la vacuna contra la infección persistente de 6 meses y de 12 meses, y las anomalías citológicas (=ASCUS) asociadas con el VPH-16/18. La eficacia observada de la vacuna frente a cada criterio de valoración fue estadísticamente significativa en ambas cohortes:

En el momento del análisis final del estudio:

- Infección persistente de 6 meses: 94.3% (91.5;96.3) en la cohorte ATP y 90.2% (87.3;92.6) en la cohorte TVC-1,

- Infección persistente de 12 meses: 91.4% (86.1;95.0) en la cohorte ATP y 85.3% (79.9; 89.4) en la cohorte TVC-1,

- Anomalías citológicas (=ASCUS): 89.0% (84.9;92.1) en la cohorte ATP y 86.7% (82.8; 89.8) en la cohorte TVC-1.

En análisis de conclusión del estudio:

- Infección persistente de 6 meses: 94.3% (92.0;96.1) en la cohorte ATP y 91.0% (88.5;93.0) en la cohorte TVC-1,

- Infección persistente de 12 meses: 92.9% (89.4;95.4) en la cohorte ATP y 88.2% (84.5%; 91.2%) en la cohorte TVC-1,

- Anomalías citológicas (=ASCUS): 90.7% (87.8;93.1) en la cohorte ATP y 88.6% (85.6; 91.0) en la cohorte TVC-1.

En el momento del análisis final del estudio, se observó igualmente que la eficacia de la vacuna es estadísticamente significativa contra las lesiones NIV1+ (neoplasia intraepitelial vulvar de grado 1 y lesiones de grado superior) o las NIVa1+ (neoplasia intraepitelial vaginal de grado 1 y lesiones de grado superior) asociadas con el VPH-16/18 en ambas cohortes: 80.0% (IC 96.1%: 0.3;98.1) en la cohorte ATP y 83.2% (IC 96.1%: 20.2;98.4) en la cohorte TVC-1. En el análisis de conclusión del estudio, la eficacia de la vacuna contra las NIV1+ o NIVa1+ asociadas con el VPH-16/18 fue del 75.1% (IC 95%: 22.9;94.0) en la cohorte ATP y del 77.7% (IC 95%: 32. 4;94.5) en la cohorte TVC-1.

No se observó evidencia de protección frente a la enfermedad causada por los tipos de VPH para los que los sujetos eran ADN positivos al inicio del estudio. Sin embargo, los individuos ya infectados antes de la vacunación por uno de los tipos de VPH relacionados con la vacuna se vieron protegidos contra la enfermedad clínica causada por el otro tipo de VPH de la vacuna.

2.2 Impacto global de la vacuna en la carga de la enfermedad por el VPH

En el estudio HPV-008 se evaluó la eficacia global de la vacuna independientemente del tipo de ADN de VPH en la lesión y estratificada por el estatus de ADN de VPH y sérico iniciales.

En las cohortes TVC y sin infección previa de la cohorte TVC, que incluyeron a todas las mujeres vacunadas, se demostró la eficacia de la vacuna contra las NIC3+, NIC2+ y NIC1+ (Tabla 3). Se demostró asimismo el impacto de Cervarix™ en la reducción de la terapia cervical local (Procedimiento de Electroexcisión con Asa, Conización, Cuchillo o Láser) en las mismas cohortes (Tabla 3).

El grupo sin infección previa de la cohorte TVC es un subconjunto de la TVC que incluye mujeres con citología normal, y que eran ADN de VPH negativas para 14 tipos oncogénicos del VPH (VPH-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) y seronegativas para el VPH-16 y VPH-18 al inicio del estudio.

Tabla 3: Eficacia de la vacuna independientemente del tipo de ADN de VPH en la lesión, y sin tener en cuenta el estatus sérico inicial.

2.3 Eficacia profiláctica frente a la infección por otros tipos oncogénicos del VPH aparte del VPH-16 y del VPH-18

En el estudio HPV-008, se evaluó la eficacia de la vacuna frente a 12 tipos oncogénicos del VPH no vacunales (VPH-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) en las cohortes ATP y TVC-1. En el momento del análisis final del estudio, la eficacia estadísticamente significativa de la vacuna contra las lesiones NIC2+ para todos los tipos combinados del VPH (VPH-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68), sin incluir los tipos 16 y 18 del VPH, fue de 54.0% (IC 96.1%: 34.0;68.4) en la cohorte ATP y de 46.0% (IC 96.1%: 27.0;60.3) en la cohorte TVC-1. En el análisis de conclusión del estudio, la eficacia de la vacuna contra las NIC2+ para todos los tipos de VPH combinados, excluidos los tipos 16 y 18 de VPH, fue del 46.8% (IC 95%: 30.7;59.4) en la cohorte ATP y del 40.8% (IC 95%: 25.5;53.1) en la cohorte TVC-1.

En el momento del análisis final del estudio, se ha observado una eficacia estadísticamente significativa de la vacuna frente a la infección persistente de seis meses y frente a las lesiones NIC2+ para los siguientes tipos de VPH individuales:

- infección persistente de 6 meses: tipos 31, 33, 45 en la cohorte ATP; tipos 31, 33, 45, 51 en la cohorte TVC-1.

- NIC2+: tipos 31, 51, 58 en la cohorte ATP; tipos 31, 33, 35, 51 en la cohorte TVC-1.

En el análisis de conclusión del estudio, se acumularon más casos y se observó un límite inferior del IC 95% por encima de cero para los tipos 31, 33, 45 y 51 de VPH, tanto para la infección persistente de 6 meses como para las NIC2+ en las cohortes ATP y TVC-1. Para las NIC2+, también se observó un límite inferior del IC 95% por encima de cero para el tipo 39 de VPH en la cohorte ATP y para el tipo 66 de VPH en la cohorte TVC-1.

Inmunogenicidad inducida por la vacuna

La respuesta de anticuerpos a VPH-16 y VPH-18 se determinó usando un ELISA de tipo específico que se ha demostrado está correlacionado estrechamente con los análisis de neutralización (incluyendo el ensayo de neutralización basado en seudovirión desarrollado por el Instituto Nacional de Cáncer de los EE.UU.). En estudios clínicos se ha demostrado la transudación de anticuerpos del suero a la mucosa del cérvix del útero.

Se ha evaluado la inmunogenicidad inducida por las tres dosis de CervarixTM en más de 5.000 mujeres entre los 9 y 55 años.

En estudios clínicos, más del 99% de las participantes inicialmente seronegativas habían sero-convertido a los VPH tipo 16 y 18 un mes después de la tercera dosis. Los títulos medios geométricos de IgG inducidos por la vacuna (GMT) están muy por encima de los títulos observados en mujeres infectadas previamente, pero que habían depurado la infección con VPH (infección natural). Las mujeres que eran inicialmente seropositivas y las seronegativas alcanzaron títulos similares después de la vacunación.

Immunogenicidad en mujeres entre 15 y 25 años

En el estudio HPV-001/007, se evaluó la respuesta inmune contra VPH-16 y VPH-18 hasta 76 meses después de la primera dosis en mujeres de 15 a 25 años al momento de ser vacunadas. En el estudio HPV-023, esta respuesta inmune continuó siendo evaluada hasta 9.4 años después de la dosis uno, en un subconjunto de la población del estudio HPV-001/007. En el estudio HPV-023, 100% de las mujeres vacunadas fueron seropositivas tanto para VPH-16 como VPH-18 por el método de ELISA o por el ensayo neutralización basado en seudovirión (PBNA, por su sigla en inglés) hasta 9.4 años después de la primera dosis de la vacuna.

Los títulos medios geométricos (GMT, por su sigla en inglés) de IgG inducidos por la vacuna para VPH-16 y VPH-18 llegaron al máximo al mes 7 y entonces disminuyeron hasta llegar a un nivel estable a partir del mes 18, sin observarse ninguna disminución sustancial adicional hasta el final del periodo de seguimiento (mes 113).En el mes 113, los GMT para VPH-16 y VPH-18 continúan siendo al menos 10 veces más altos que los títulos observados en mujeres infectadas previamente, pero que habían depurado la infección con VPH (infección natural) y el 100% de las mujeres resultaron seropositivas para ambos antígenos.

En el estudio HPV-008, la inmunogenicidad hasta el mes 48 fue similar a la respuesta observada en el estudio HPV-001/007. Se observó un perfil cinético similar con los anticuerpos neutralizantes.

Se extiende la demostración de la eficacia de CervarixTM en mujeres de 15 a 25 años a otros grupos de edad

En un análisis combinado, el 99.7% y el 100% de las niñas de 9 años de edad presentaron seroconversión a los tipos 16 y 18 del VPH, respectivamente, después de la tercera dosis (al mes 7) con GMT al menos 1.4 veces y 2.4 veces más altos que los de las mujeres entre los 10 y 14 años y entre los 15 y 25 años, respectivamente.

En dos estudios clínicos hechos con niñas y adolescentes entre 10 y l4 años, todas las participantes seroconvirtieron a VPH tipos 16 y 18 después de la tercera dosis (al mes 7) con GMT al menos 2 veces más altos que los de mujeres entre los 15 y 25 años.

En un estudio clínico hecho en mujeres entre 26 y 55 años de edad (N=362), todas las participantes fueron seropositivas a VPH tipos 16 y 18 después de la tercera dosis (al mes 7). Los GMT fueron más bajos en esta población que en mujeres entre 15 y 25 años de edad. Sin embargo, todas las mujeres permanecieron seropositivas para VPH-16 y todas las mujeres, a excepción de una, permanecieron seropositivas para VPH-18 durante toda la fase de seguimiento (hasta el mes 48), manteniéndose los niveles de anticuerpos con un orden de magnitud por encima de los observados después de la infección natural.

Con base en los datos de inmunogenicidad observados en mujeres de 9 a 14 y 26 a 55 años, se infiere la eficacia de CervarixTM desde los 9 años de edad en adelante. .

Sobredosis

Los datos disponibles son insuficientes.