CLEXANE

Jeringas prellenadas

(ENOXAPARINA)

Fractionated heparins (B1B2)

ADMINISTRACIÓN

Inyección Subcutánea: Enoxaparina sódica es administrada por inyección subcutánea para la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa, tratamiento de la trombosis venosa profunda, tratamiento de la angina inestable y del infarto de miocardio sin onda Q y tratamiento del infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST.

Inyección en bolo IV: Para el tratamiento del infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST, éste debe ser iniciado con una sola inyección en bolo intravenoso seguida inmediatamente por una inyección subcutánea.

Inyección en la línea arterial: Se administra a través de la línea arterial de un circuito de la diálisis para la prevención de la formación del trombo en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis.

No debe ser administrado por vía intramuscular.

Las jeringas prellenadas se encuentran listas para el uso inmediato.

Técnica de la administración subcutánea: La inyección debe ser realizada preferiblemente cuando el paciente se encuentra acostado. La enoxaparina sódica se administra mediante inyección subcutánea profunda. No debe eliminarse la burbuja de aire de la jeringa antes de la inyección, con el fin de evitar la pérdida de medicamento cuando se utilizan las jeringas prellenadas de 20 y 40 mg. La enoxaparina debe ser administrada en el tejido celular subcutáneo de la pared abdominal antero-lateral o postero-lateral, alternando entre el lado derecho y el izquierdo de la misma.

La longitud total de la aguja se introduce verticalmente en un pliegue de la piel sostenido suavemente entre los dedos pulgar e índice. El pliegue de piel debe ser mantenido durante todo el tiempo de aplicación de la inyección. No frotar en el sitio de la inyección luego de la administración.

Técnica intravenosa de la inyección del bolo (para la indicación STEMI agudo solamente): La enoxaparina sódica se debe administrar a través de una vía intravenosa. No debe ser mezclado o coadministrado con otros medicamentos. Para evitar la mezcla posible de la enoxaparina sódica con otras drogas, el acceso intravenoso elegido se debe limpiar con una suficiente cantidad de solución salina o de dextrosa antes y después de la administración IV (en bolo) de la enoxaparina para despejar el puerto de la droga. La enoxaparina sódica se puede administrar con seguridad con solución salina normal (0.9%) o dextrosa al 5% en agua.

Bolo inicial de 30 mg: Para el bolo inicial de 30 mg se usa una jeringa prellenada graduada de enoxaparina sodica, se desecha el volumen excesivo para mantener solamente 30 mg (0,3 ml ) en la jeringa. La dosis de 30 mg puede entonces ser inyectada directamente dentro de la línea intravenosa.

Bolo adicional para PCI cuando la última administración subcutánea fue realizado más de 8 horas antes de la insuflación del balón

Para pacientes que han sido manejados con intervención coronaria percutánea (PCI), el bolo intravenoso adicional de 0,3 mg/Kg debe ser administrado si la última administración subcutánea fue realizada más de 8 horas antes de la insuflación del balón (Ver sección dosis y administración: tratamiento de STEMI agudo).

Con el fin de asegurar la exactitud del pequeño volumen para ser inyectado, se recomienda diluir el fármaco a 3mg/ml.

Para obtener una solución 3 mg/ml, se usa una jeringa prellenada de enoxaparina 60 mg, se recomienda usar una bolsa de infusión de 50 ml (por ejm se puede usar solución salina normal 0,9% o dextrosa al 5% en agua), como se detalla a continuación:

Retirar 30 ml del bag de infusión con una jeringuilla y desechar el líquido. Inyectar el contenido completo de una jeringa prellenada de enoxaparina sódica 60mg dentro de los 20 ml remanentes contenidos en el bag. Mezcle suavemente el contenido del bag. Retire el volumen requerido de la solución diluida con una jeringuilla para administración dentro de la vía intravenosa.

Después de que se completa la dilución, el volumen a ser inyectado puede ser calculado usando la siguiente forma: (Volumen de solución diluida)= peso del paciente (Kg) x ml 0,1) o usando la tabla siguiente. Se recomienda preparar la dilución inmediatamente antes de su uso.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Profilaxis de la Trombosis Venosa en Pacientes Quirúrgicos:

En pacientes con un riesgo moderado de tromboembolismo (Ej. Cirugía abdominal), la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 20 o 40 mg una vez al día, en inyección subcutánea. En cirugía general, la primera inyección debe ser administrada 2 horas antes del procedimiento quirúrgico.

En pacientes con un alto riesgo de tromboembolismo (Ej. Cirugía ortopédica), la dosis de enoxaparina sódica debe ser de 40 mg administrada una vez al día, mediante inyección subcutánea. En cirugía ortopédica, la primera inyección debe ser administrada 12 horas antes de la intervención o 30 mg dos veces al día, iniciando de 12 a 24 horas después de la cirugía.

El tratamiento con enoxaparina se prescribe usualmente por un periodo de 7 a 10 días.

Un tratamiento más prolongado es apropiado en algunos pacientes y debe continuarse por el tiempo en que persista el riesgo de tromboembolismo venoso y hasta que el paciente este ambulatorio.

Se ha probado que el continuar la terapia con la dosis de 40 mg una vez al día por 3 semanas luego de la terapia inicial es beneficioso en pacientes de cirugía ortopédica.

Para recomendaciones especiales relativas a los intervalos de dosificación para anestesia espinal/epidural y procedimientos de revascularización coronaria percutánea: Ver la Sección advertencias.

Profilaxis del Tromboembolismo Venoso en Pacientes Médicos:

La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 40 mg, una vez al día, vía subcutánea. El tratamiento con enoxaparina sódica se prescribe por un mínimo de 6 días y se continúa hasta que el paciente retorne a deambulación completa, por un máximo de 14 días.

Tratamiento de la Trombosis Venosa Profunda con o sin Embolismo Pulmonar:

La enoxaparina sódica puede ser administrada subcutáneamente ya sea a dosis de 1,5 mg/kg/día o como 1 mg/kg dos veces al día. En pacientes con desórdenes tromboembólicos complicados se recomienda una dosis de 1 mg/kg, administrada 2 veces al día.

El tratamiento con enoxaparina sódica usualmente se prescribe por un periodo promedio de 10 días. La terapia anticoagulante oral debe iniciarse cuando sea apropiado y la enoxaparina sódica debe continuarse hasta que un efecto anticoagulante terapéutico haya sido alcanzado (INR de 2 a 3).

Tratamiento de Angina Inestable y del Infarto del Miocardio no-Q:

La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 1 mg/kg, cada 12 horas mediante inyección subcutánea, administrada concurrentemente con aspirina por vía oral (100 a 325 mg una vez al día).

El tratamiento con enoxaparina sódica en estos pacientes debe ser prescrito por un mínimo de 2 días y continuado hasta la estabilización clínica del paciente. La duración usual del tratamiento es de 2 a 8 días.

Prevención de la Trombosis Extracorpórea durante la Hemodiálisis:

La dosis de enoxaparina sódica recomendada de es de 1 mg/kg

En pacientes con alto riesgo de hemorragia la dosis debe reducirse a 0,5 mg/kg para doble acceso vascular o 0,75 mg/kg para acceso vascular único.

Durante la hemodiálisis la enoxaparina debe ser introducida en la línea arterial del circuito al inicio de la sesión de diálisis. El efecto de esta dosis es usualmente suficiente para una sesión de 4 horas; en caso de que se encuentren anillos de fibrina, por ejemplo, después de sesiones más prolongadas de lo normal, una dosis adicional de 0,5 - 1 mg/kg puede ser administrada.

Tratamiento del Infarto agudo del Miocardio con elevación del segmento ST.

La dosis recomendada de enoxaparina sódica es una sola dosis en bolo IV de 30mg más 1mg/kg subcutánea seguida de 1mg/kg administrado vía SC cada 12 horas (máximo 100 mg por cada una de las primeras dos dosis SC, seguidas de 1 mg/kg SC para las dosis de mantenimiento), la dosis para pacientes de = 75 años (ver sección ancianos).

Cuando es administrada conjuntamente con un trombolítico (fibrino o no fibrino específico) la enoxaparina sódica debe ser dada entre los 15 minutos antes y 30 minutos después de empezar la terapia fibrinolítica. Todo paciente debe recibir ácido acetilsalicílico (ASA) 75mg a 325mg una vez al día tan pronto sea identificado como paciente con STEMI, a menos que este contraindicado.

La duración recomendada del tratamiento con enoxaparina sódica es de 8 días o hasta el alta hospitalaria, o

lo que ocurra primero.

Para pacientes tratados con Intervención Coronaria Percutánea (PCI): si la última administración SC de enoxaparina sódica fue dada en menos de 8 horas antes de la insuflación del balón, no se necesitan dosis adicionales. Si la última administración SC de enoxaparina sódica fue dada en más de 8 horas antes de la insuflación del balón, un bolo IV de 0.3 mg/kg de enoxaparina sódica debe ser administrado.

PREPARACIÓN Y MANEJO

Ver Dosis y administración

La jeringa precargada desechable está lista para su uso inmediato.

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO

Almacenamiento: Conservar a temperatura no mayor a 25 ºC. No congelar las jeringas prellenadas.

COMPOSICIÓN: Concentración de CLEXANE® 100 mg/ml

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: CLEXANE® se presenta como solución inyectable, estéril, libre de pirógenos, contenida en JERINGAS PRE-LLENADAS, listas para el empleo.

CONTRAINDICACIONES

— Hipersensibilidad a la enoxaparina sódica, a la heparina o sus derivados incluyendo otras Heparinas de Bajo Peso Molecular.

— Hemorragia mayor activa y condiciones con un alto riesgo de hemorragia no controlada, incluyendo accidente cerebro vascular hemorrágico reciente.

CONDUCCIÓN DE VEHÍCULOS O EJECUCIÓN DE OTRAS TAREAS PELIGROSAS: Enoxaparina sódica no tiene ningún efecto en la capacidad de conducir y operar maquinarias.

REACCIONES ADVERSAS: Enoxaparina ha sido evaluado en más de 15 000 pacientes que recibieron enoxaparina en estudios clínicos.

Estos incluían 1776 para la profilaxis de la trombosis venosa profunda tras cirugía ortopédica o abdominal en pacientes con riesgo de complicaciones tromboembólicas, 1169 para la profilaxis de la trombosis venosa profunda en pacientes médicos con enfermedad aguda con movilidad severamente restringida, 559 para el tratamiento de la trombosis venosa profunda con o sin embolismo pulmonar, 1578 para el tratamiento de la angina inestable e Infarto del Miocardio no-Q y 10 176 para el tratamiento de Infarto Agudo del Miocardio con elevación del segmento ST.

El régimen de enoxaparina sódica administrada durante estos ensayos clínicos varía en función de las indicaciones. La dosis de enoxaparina sódica fue de 40 mg SC una vez al día para la profilaxis de la trombosis venosa profunda tras la cirugía o en pacientes médicos con enfermedad aguda con movilidad severamente restringida. En el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) con o sin embolismo pulmonar (EP), los pacientes fueron tratados con enoxaparina con una dosis de 1 mg / kg SC cada 12 horas o una dosis de 1,5 mg / kg SC una vez al día.

En los estudios clínicos para el tratamiento de la angina inestable y el Infarto del Miocardio no-Q, las dosis fueron de 1 mg / kg SC cada 12 horas y en el estudio clínico para el tratamiento de Infarto Agudo del Miocardio con elevación del segmento ST el régimen de enoxaparina sódica fue de 30 mg en bolo IV seguido de 1 mg / kg SC cada 12 horas.

Las reacciones adversas observadas en estos estudios clínicos y reportadas en experiencias post-marketing se detallan a continuación.

Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy comunes (=1/ 10), comunes (=1/100 y <1/10), poco comunes (=1/1000 a <1/100), raras (= 1/10, 000 y <1/1, 000), y muy raras (<1/10, 000).

Los eventos adversos que no se observaron en los ensayos clínicos, pero fueron reportados en experiencias post-marketing se clasifican en el orden de frecuencia de "raras".

Hemorragias

En los estudios clínicos, las hemorragias fueron las reacciones más comúnmente notificadas. Estos incluían hemorragia mayor, reportada como máximo en el 4,2% de los pacientes (pacientes quirúrgicos ). Algunos de estos casos han sido fatales.Al igual que con otros anticoagulantes, la hemorragia puede ocurrir en la presencia de factores de riesgo asociados, tales como: lesiones orgánicas susceptibles de sangrar, procedimientos invasivos o el uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia (véase Precauciones e Interacciones).

Adicionalmente, en experiencias post-marketing:

Raro: Casos de hematoma espinal (o hematoma neuraxial) han sido reportados con el uso concurrente de enoxaparina sódica así como anestesia espinal/epidural o punción espinal. Estas reacciones han dado lugar a distintos grados de lesiones neurológicos incluyendo parálisis permanente o a largo plazo. (véase Advertencias: anestesia espinal /epidural).

Trombocitopenia y trombocitosis

Adicionalmente en experiencias post-marketing:

Raro: Casos de trombocitopenia inmuno-alérgica con trombosis; en algunas de estas trombosis hubo complicaciones de infarto de órganos o isquemia de miembros (véase Precauciones: Control del conteo de plaquetas).

Otras reacciones adversas clínicamente relevantes

Estas reacciones son presentadas a continuación, independientemente de las indicaciones, por clase de órganos y sistemas, intervalo de frecuencia y orden decreciente de gravedad.

Adicionalmente, en experiencias post-marketing:

Desordenes de la piel y tejido subcutáneo

Raro:

- Vasculitis cutánea, necrosis de la piel que se presenta habitualmente en el lugar de inyección (estos fenómenos usualmente han sido precedidos por púrpura o placas eritematosas, infiltradas y dolorosas). El tratamiento con enoxaparina sódica debe ser descontinuada.

- Nódulos en el sitio de inyección (nódulos inflamatorios, los cuales no fueron quistes de enoxaparina). Estos se resuelven después de unos días y no debe causar la interrupción del tratamiento.

EMBARAZO: En los seres humanos, no hay pruebas de que la enoxaparina sódica atraviesa la barrera placentaria durante el segundo trimestre del embarazo. No hay información disponible sobre el primer y el tercer trimestres.

Como no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas y porque los estudios en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, este fármaco debe utilizarse durante el embarazo sólo si el médico ha establecido una clara necesidad. (Ver Adver-tencias: Mujeres embarazadas con prótesis mecánica valvular cardiaca: Ver Precauciones en prótesis mecánica valvular cardiaca.)

LACTANCIA: Se ignora si la enoxaparina sódica inalterada se excreta en la leche materna humana. La absorción oral de enoxaparina sódica es improbable. Sin embargo, como precaución, se debe recomendar a las madres que estén recibiendo enoxaparina sódica, evitar la lactancia de sus hijos.

Eficacia Clínica

Tratamiento de la angina inestable y del infarto agudo de miocardio sin onda Q

En un estudio multicéntrico se reclutaron 3,171 pacientes en fase aguda de angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q y se les asignó aleatoriamente para recibir, junto con aspirina (100 a 325 mg una vez diaria), ya fuese 1 mg/kg de enoxaparina sódica subcutánea cada 12 horas o heparina no fraccionada intravenosa, ajustada porl tiempo parcial de tromboplastina activada (TTPa). Los pacientes fueron tratados en un hospital por un mínimo de 2 días y un máximo de 8 días, hasta la estabilización clínica, procedimientos de revascularización o hasta el alta hospitalaria. Tenía que dárseles seguimiento a los participantes hasta por 30 días. Comparada con la heparina, la enoxaparina sódica redujo significativamente la incidencia de angina recurrente, infarto de miocardio y muerte, con una reducción de riesgo relativo de 16.2% al día 14, que se mantuvo durante el periodo de 30 días. Aún más: menos pacientes del grupo de enoxaparina sódica se sometieron a revascularización con angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) o implante de bypass de arteria coronaria (CABG) (15.8% de reducción de riesgo relativo al día 30).

Tratamiento del Infarto agudo del Miocardio con elevación del segmento ST. (STEMI)

En un estudio grande multicéntrico, seleccionaron al azar a 20479 pacientes con STEMI elegibles para terapia fibrinolítica para recibir en un grupo enoxaparina sódica en un bolo intravenoso de 30mg más una dosis SC de 1 mg/kg seguida por una inyección SC de 1.0 mg/kg cada 12 horas, y en otro grupo heparina no fraccionada intravenosa ajustada al tiempo parcial de tromboplastina activada (TTPa) por 48 horas. Se trató a todos los pacientes también con aspirina por un mínimo de 30 días. La estrategia de dosificación de enoxaparina fue ajustada en pacientes con disfunción renal severa y en pacientes ancianos de 75 años en adelante. Las inyecciones de enoxaparina SC fueron dadas hasta el alta del hospital o por un máximo de ocho días.

4716 pacientes fueron sometidos a intervención coronaria percutánea recibiendo soporte anti-trombótico. Sin embargo para pacientes en el grupo de enoxaparina, la PCI debía ser realizada con enoxaparina (sin cambio) usando el régimen establecido en estudios anteriores: ninguna dosificación adicional, si la última administración SC fue realizada en un tiempo menor de 8 horas antes de inflación del balón; bolo intravenoso de 0.3 mg/kg de enoxaparina, si la última administración SC fue realizada en un tiempo mayor de 8 horas antes de la inflación del balón.

Enoxaparina sódica comparada con heparina no fraccionada disminuyó significativamente la incidencia del punto final primario, un compuesto de muerte por cualquier causa o reinfarto del miocardio en los primeros 30 días después de la selección al azar [9.9% en el grupo de enoxaparina Vs. 12.0% en el grupo de heparina no fraccionada] con una reducción de riesgo relativo de 17% (P< 0.001). Las ventajas del tratamiento con enoxaparina, evidentes en el número de resultados eficaces, empieza a las 48 horas, en cuyo caso hubo una reducción de 35% en el riesgo relativo de reinfarto del miocardio, con respecto al tratamiento con heparina no fraccionada (P< 0.001).

El efecto beneficioso de enoxaparina en el punto final primario fue constante a través de los subgrupos incluyendo edad, género, localización del infarto, historia de diabetes, historia de infarto de miocardio anterior, tipo de fibrinolítico administrado, y tiempo de tratamiento con el fármaco estudiado.

Había una ventaja significativa en el tratamiento con enoxaparina respecto a la heparina no fraccionada, en los pacientes que experimentaron una intervención coronaria percutánea en el plazo de 30 días después de la selección al azar (23% de reducción de riesgo relativo) o que fueron tratados médicamente (15% de reducción de riesgo relativo, P = 0.27 para la interacción).

Alos 30días el punto final compuesto de: muerte, reinfarto del miocardio o de hemorragia intracraneal (una medida de la ventaja clínica neta) fue perceptiblemente más bajo (p< 0.0001) en el grupo de enoxaparina (10,1%) con respecto al grupo de heparina no fraccionada (12,2%), representando una reducción del riesgo relativo del 17% a favor del tratamiento con CLEXANE®. El efecto beneficioso de la enoxaparina en el punto final primario observado durante los primeros 30 días fue mantenido a lo largo de un periodo de seguimiento de 12 meses.

POBLACIONES ESPECIALES

Ancianos: De acuerdo con los resultados de un análisis de la población, el perfil farmacocinético de enoxaparina sódica es similar en sujetos ancianos comparados con sujetos más jóvenes cuando la función renal es normal. Sin embargo, puesto que la función renal decae con la edad, los pacientes mayores pueden tener una eliminación reducida de enoxaparina sódica (ver precauciones: Hemorragia en ancianos, Dosis y administración: Ancianos y Farmacocinética: insuficiencia renal).

Insuficiencia renal: Se ha observado una relación lineal entre el clearance anti-Xa plasmático y el clearance de creatinina, en estado estable, lo que indica disminución del clearance de enoxaparina sódica en pacientes con una función renal reducida. La exposición anti-Xa representada por AUC, en estado estacionario, está marginalmente aumentada en la insuficiencia renal leve (clearance de creatinina 50-80 ml/min) e insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina 30-50 ml/min) después de dosis SC repetidas de 40mg una vez al día. En pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina < 30ml/min), el AUC en estado estacionario esta significativamente aumentado en promedio de 65% después de la dosis subcutánea repetida de 40 mg una vez al día. (ver precauciones: insuficiencia renal y Dosis y administración: Insuficiencia renal)

Peso: Después de dosis SC repetidas de 1.5 mg/kg una vez al día, la AUC media de la actividad anti-Xa está marginalmente más alta en el estado estacionario en voluntarios sanos obesos (IMC 30-48 kg/m2) comparado a sujetos no-obesos, mientras que Cmax no se aumenta.

Cuando la dosificación no ajustada por peso fue administrada, se encontró después de una dosis subcutánea sola de 40mg, que la exposición anti-Xa es del 52% más arriba en mujeres de bajo-peso (<45 kilogramos) y del 27% más arriba en hombres de bajo-peso (<57 kilogramos) cuando se comparó con sujetos de control con peso normal (Ver Precauciones: peso bajo).

Hemodiálisis: En un único estudio, la velocidad de la eliminación parece similar pero AUC fue dos veces más alto que la población control, después de una sola dosis 0.25 o 0.50 mg/kg intravenosa.

POBLACIONES ESPECIALES

Niños: No se han establecido ni la eficacia ni la seguridad de la enoxaparina sódica en niños.

Ancianos: Para el tratamiento del Infarto agudo del Miocardio con elevación del segmento ST en ancianos mayores de 75 años, no se usa el bolo inicial IV. Iniciar la dosis con 0.75 mg/kg SC cada 12 horas (máximo 75 mg para cada una de las primeras dos dosis SC, seguidas de 0.75 mg/kg SC para las dosis de mantenimiento).

Para las otras indicaciones, no es necesaria una reducción de la dosis en ancianos, a menos que la función renal esté deteriorada. (Ver precauciones: hemorragia en ancianos, farmacocinética: ancianos; y Dosis y administración: insuficiencia renal)

Insuficiencia hepática: Debido a la ausencia de estudios clínicos sobre el tema, se recomienda tener precaución en pacientes con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal (ver Precauciones: insuficiencia renal y Farmacocinética: pacientes con insuficiencia renal)

Insuficiencia renal severa: Un ajuste de la dosificación se requiere en pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina <30ml/min), de acuerdo a las siguientes tablas, ya que, la exposición a enoxaparina sódica se incrementa significativamente en este tipo de pacientes.

Los siguientes ajustes de dosificación son recomendados para rangos terapéuticos de dosificación:

Los siguientes ajustes de la dosis son recomendados para rangos de dosis profilácticas:

La recomendación de los ajustes en la dosis no se aplica a la indicación de hemodiálisis.

Insuficiencia renal leve y moderada: Aunque no se recomienda ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (clearance de creatinina 50-80 ml/min) e insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina 30-50 ml/min), se aconseja una cuidadosa supervisión clínica.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

— Profilaxis de enfermedad tromboembólica venosa, en particular cuando puede estar asociada a cirugía ortopédica o general.

— Profilaxis del tromboembolismo venoso en pacientes médicos confinados a cama debido a una enfermedad aguda incluyendo insuficiencia cardiaca, falla respiratoria, infección severa o enfermedades reumáticas.

— Tratamiento de la trombosis venosa profunda, con o sin embolismo pulmonar.

— Tratamiento de la angina inestable y del infarto de miocardio sin onda Q, administrado concomitantemente con aspirina.

— Prevención de la formación de trombos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis.

— Tratamiento del infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), incluyendo pacientes que son tratados médicamente o con una subsecuente Intervención Coronaria Percutánea. (ICP)

INCOMPATIBILIDADES/COMPATIBILIDADES

Inyección subcutánea

No administrar con otros productos.

Inyección intravenosa (bolo) (indicado sólo para STEMI agudo):

Enoxaparina sódica puede ser administrada con seguridad con una solución salina normal (0,9%) o dextrosa al 5% en agua

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Antes de la terapia con enoxaparina sódica se recomienda suspender la administración de agentes que afecten la hemostasis, a menos que estén estrictamente indicados. Tales agentes incluyen medicamentos como:

- Salicilatos sistémicos, ácido acetilsalicílico y fármacos antiinflamatorios no esteroidales (AINES), incluyendo ketorolaco.

- Dextran 40, ticlopidina y clopidrogel

- glucocorticoides sistémicos, trombolíticos y anticoagulantes,

- otros agentes antiplaquetarios incluyendo: antagonistas de las glicoproteínas IIb/IIIa.

Si la combinación está indicada, enoxaparina sódica debe usarse con un cuidadoso monitoreo clínico y de laboratorio.

ADVERTENCIAS

General: Las Heparinas de Bajo Peso Molecular no deben ser intercambiadas, ya que ellas difieren en su proceso de fabricación, peso molecular, actividad anti-Xa específica, unidades y dosificación. Esto provoca diferencias en la farmacocinética y actividades biológicas asociadas (Ej. actividad antitrombina e interacciones con las plaquetas). Por tanto, es preciso prestar atención especial y seguir las instrucciones de uso específico de cada heparina de bajo peso molecular.

Anestesia espinal/epidural: Igual que con otros anticoagulantes, ha habido casos de hematoma neuraxial reportados con el uso concurrente de enoxaparina sódica y anestesia espinal/epidural. Puede resultar a largo plazo en parálisis permanente. Estos eventos son raros con dosis de enoxaparina sódica de 40 mg una vez al día, o menores. El riesgo es mayor con dosis mayores de enoxaparina sódica, con el uso de catéteres permanentes postoperatorios o con el uso concomitante de medicamentos adicionales que afectan la hemostasis, tales como los AINEs (Ver: Interacciones Medicamentosas). El riesgo parece incrementarse también por la punción espinal repetida o traumática o en pacientes con historial de cirugía espinal o deformidad espinal.

Para reducir el riesgo potencial de sangrado asociado con el uso concurrente de enoxaparina sódica y anestesia/analgesia epidural o espinal, el perfil farmacocinético de la enoxaparina sódica debe ser considerado (Ver: Propiedades Farmacocinéticas). La colocación y remoción del catéter debe ser realizada preferentemente cuando el efecto anticoagulante de la enoxaparina es bajo.

La colocación o remoción del catéter debe ser demorada por 10 a 12 horas después de la administración de dosis profilácticas para Trombosis Venosa Profunda de enoxaparina sódica, mientras que los pacientes que reciben altas dosis de enoxaparina sódica (1 mg/kg dos veces al día o 1,5 mg/kg una vez al día) requerirán mayor tiempo antes de la siguiente administración (24 horas). La dosis subsecuente de enoxaparina sódica debe ser administrada no antes de 2 horas después de la remoción del catéter.

Si el médico decide administrar anticoagulación en el contexto de una anestesia epidural/espinal, se requiere extrema vigilancia y control frecuente del estado neurológico del paciente, para detectar cualquier signo o síntoma de deterioro neurológico como dolor lumbar en la línea media, déficit sensorial y motor (debilidad o disminución de la percepción cutánea de los miembros inferiores) y la disfunción intestinal o vesical.

Los pacientes deben ser instruidos acerca de la necesidad de informar a su médico en forma inmediata si experimentan cualquiera de los signos o síntomas antes enumerados. Si se sospechan signos o síntomas de hematoma espinal, son necesarios el diagnóstico y tratamiento inmediatos, incluyendo la descompresión de la medula espinal.

Trombocitopenia Inducida por heparina: La enoxaparina sódica debe usarse con precaución extrema en pacientes con historia de trombocitopenia inducida por heparina, con o sin trombosis.

El riesgo de trombocitopenia inducida por heparina puede persistir durante varios años. Si se sospecha historia de trombocitopenia inducida por heparina, las pruebas in vitro de agregación plaquetaria tienen un valor pronóstico limitado. En tal caso, la decisión de usar enoxaparina sódica debe tomarse solamente luego de consultar con un experto en la materia.

Procedimientos de revascularización coronaria por vía percutánea: Para reducir al mínimo el riesgo de hemorragias que sigue a la instrumentación vascular durante el tratamiento de la Angina Inestable, Infarto del Miocardio no-Q e Infarto Agudo del Miocardio con elevación del segmento ST, es importante adherirse exactamente a los intervalos recomendados entre las dosis de inyección de CLEXANE®. Es importante conseguir hemostasis en el sitio de la punción después de la PCI. En caso de que se utilice un dispositivo cerrado, el apósito se puede quitar inmediatamente. Si se utiliza un método manual de compresión, el apósito se debe quitar 6 horas después de la última inyección de enoxaparina sódica IV/SC. Si el tratamiento con enoxaparina sódica va a ser continuado, la siguiente dosis programada se debe dar no antes de 6 a 8 horas después del retiro del apósito. El sitio del procedimiento debe mantenerse en observación por posibles signos de hemorragia o formación de hematomas.

Mujeres embarazadas con prótesis mecánica valvular cardiaca: El uso de CLEXANE® para tromboprofilaxis en mujeres embarazadas con prótesis mecánica valvular cardiaca no ha sido debidamente estudiado. En un estudio clínico mujeres embarazadas con prótesis mecánica valvular cardiaca recibieron enoxaparina (1mg/kg bid) para reducir el riesgo de tromboembolismo, 2 de 8 mujeres desarrollaron coágulos que resultaron en bloqueo de la válvula y llevaron a muerte materna y fetal.

Estos han sido reportes postmarketing aislados de trombosis valvular en mujeres embarazadas con prótesis mecánica valvular cardiaca mientras recibían enoxaparina para tromboprofilaxis. Las mujeres embarazadas con prótesis mecánica valvular cardiaca pueden estar en alto riesgo para tromboembolismo.

Exámenes de Laboratorio: A las dosis utilizadas para profilaxis del tromboembolismo venoso la enoxaparina sódica no altera en forma significativa el tiempo de sangrado ni las pruebas globales de coagulación, ni afecta la agregación plaquetaria o la unión del fibrinógeno a las plaquetas.

A dosis mayores puede presentarse un incremento en el TTPa (tiempo parcial de tromboplastina activada) y del TCA (tiempo de coagulación activada). Los incrementos en el TTPa y el TCA no están correlacionados en forma lineal con un incremento en la actividad antitrombótica de la enoxaparina sódica y por lo tanto no son métodos adecuados o confiables para controlar la actividad de la enoxaparina sódica.

PRECAUCIONES

— No administrar el fármaco por vía intramuscular.

— Hemorragias:

Como con otros anticoagulantes el sangrado podría ocu-rrir en cualquier sitio, si el sangrado ocurre el origen de la hemorragia debería ser investigado para instaurar el tratamiento apropiado.

— La enoxaparina sódica, igual que cualquier otra terapia anticoagulante, debe usarse con precaución en condiciones que aumenten el potencial de sangrado, como:

- desórdenes de la hemostasis,

- historia de úlcera péptica, accidente cerebral isquémico reciente,

- hipertensión arterial severa no controlada,

- retinopatía diabética, neurocirugía o cirugía oftalmológica reciente,

- uso concomitante de medicación que afecte la hemos-tasis (ver Interacciones)

— Prótesis mecánica de válvulas cardiacas:

El uso de CLEXANE® no ha sido adecuadamente estudiado para la tromboprofilaxis en pacientes con prótesis mecánica valvular cardiaca. Casos aislados de trombosis han sido reportados en pacientes con prótesis mecánica valvular cardiaca quienes han recibido enoxaparina para tromboprofilaxis. Factores como enfermedad subyacente e insuficientes datos clínicos, limitan la evaluación de estos casos. Algunos de estos casos fueron mujeres embarazadas en quienes la trombosis llevó a muerte materna y fetal. Mujeres embarazadas con prótesis mecánicas de válvulas cardiacas pueden estar en mayor riesgo de tromboembolismo (ver Advertencias: Mujeres embarazadas con prótesis mecánicas de válvulas cardiacas).

— Hemorragia en ancianos:

No se ha observado una tendencia incrementada de sangrado en ancianos con rangos de dosis profilácticas. Pacientes ancianos (especialmente de 80 años o más) podrían estar en un riesgo incrementado de sangrado con dosis terapéuticas, es necesario un cuidadoso monitoreo clínico. (Ver Dosis y administración: ancianos y Farmacocinética: ancianos)

— Insuficiencia renal:

En pacientes con insuficiencia renal, hay un incremento de la exposición de enoxaparina sódica con un subsecuente incremento del riesgo de sangrado. Debido a que la exposición de enoxaparina sódica está significativamente incrementada en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30ml/min), se recomienda un ajuste de dosis para los rangos de dosificación terapéuticos y profilácticos. Aunque no se recomienda un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia moderada (depuración de creatinina 30-50 ml/min) y leve (depuración de creatinina 50-80 ml/min), se aconseja un cuidadoso monitoreo clínico. (ver sección Dosis y administración: insuficiencia renal y sección perfil farmacocinético: insuficiencia renal).

— Bajo peso:

Se ha observado que dosis profilácticas en mujeres de bajo peso (<45 kg) y en hombres de bajo peso (<57 kg) incrementan la exposición de enoxaparina sódica, lo que podría llevar a un mayor riesgo de sangrado, por lo tanto debe realizarse un monitoreo clínico cuidadoso en estos pacientes. (Ver farmacocinética).

— Monitoreo del conteo de plaquetas:

El riesgo de trombocitopenia inducida por heparina y mediada por anticuerpos también existe con las Heparinas de Bajo Peso Molecular. De manifestarse la trombocitopenia, generalmente aparece entre los días 5 y 21 luego del inicio del tratamiento con enoxaparina sódica. Por lo tanto, se recomienda realizar un conteo de plaquetas antes de empezar la terapia con enoxaparina sódica, y luego, regularmente mientras dure el tratamiento. En la práctica, si se confirma una disminución significativa en el conteo de plaquetas (de 30 a 50% del valor inicial), debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con enoxaparina sódica, y cambiar la terapia al paciente.

PRESENTACIONES

Caja con 2 jeringas prellenadas con sistema de seguridad, cada una de las cuales contiene 20 mg (0.2ml), 40 mg (0.4ml), 60mg (0.6ml), 80mg (0.8ml) de enoxaparina sódica. (Reg. San. No. 29359-09-10)

Referencia: CCDS – Versión 09

03 de Febrero 2010

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FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Propiedades farmacodinámicas: La enoxaparina sódica es una Heparina de Bajo Peso Molecular con un peso molecular de aproximadamente 4.500 daltons. El peso molecular de distribución es:

<2000 daltons = 20%

2000 a 8000 daltons =68%

>8000 daltons = 18%

La enoxaparina sódica se obtiene por la despolimerización alcalina de la heparina benzil éster, derivada de la mucosa intestinal porcina. Su estructura es caracterizada por un grupo ácido 2-O-sulfo-4-enepiranosurónico en el extremo no reductor y un 2-N, 6-O-disulfo-D-glucosamina en el extremo reductor de la cadena. Cerca del 20% (extendiéndose entre el 15% y el 25%) de la estructura de enoxaparina contiene un derivado del anhydro 1.6 en el extremo reductor de la cadena del polisacárido.

En el sistema purificador in vitro, la enoxaparina sódica tiene una alta actividad anti-Xa (aproximadamente 100 UI/mg) y baja actividad anti-IIa o actividad antitrombina (aproximadamente 28 UI/mg).

Estas actividades anticoagulantes son mediadas a través de antitrombina III (ATIII), resultando en actividades anti-trombóticas en los seres humanos.

Además de su actividad anti-Xa/IIa, propiedades adicionales anti-inflamatorias y anti-trombóticas de enoxaparina se han identificado tanto en sujetos sanos como en pacientes, así como en los modelos no clínicos.

Estos incluyen la inhibición ATIII- dependiente de otros factores de coagulación como el factor VIIa, la inducción del inhibidor de la vía del factor tisular endógeno (TFPI) así como una reducción del factor de von Willebrand del endotelio vascular hacia la circulación sanguínea. Estos factores son conocidos por contribuir al efecto total anti - trombótico de enoxaparina.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Características generales: Los parámetros farmacocinéticos de la enoxaparina sódica se han estudiado principalmente en términos del comportamiento de la actividad anti-Xa, y de la actividad anti-IIa, en rangos recomendados de dosificación después de la administración subcutánea única y repetida, y después de una sola administración intravenosa. La determinación cuantitativa de las actividades anti-Xa, y anti-IIa se hizo aplicando el método amidolítico con sustratos específicos, usando el estándar internacional para Heparinas de Bajo Peso Molecular o LMWHs.

Biodisponibilidad y Absorción: La biodisponibilidad absoluta de enoxaparina sódica después de la inyección subcutánea, basada en la actividad anti-Xa, es cerca del 100%. El volumen de la inyección y la concentración de la dosis sobre el rango 100-200 mg/ml no afecta los parámetros farmacocinéticos en voluntarios sanos.

La máxima actividad plasmática anti-Xa promedio se observa 3 a 5 horas después de la inyección subcutánea y alcanza aproximadamente 0.2, 0.4, 1.0 y 1.3 UI anti-Xa IU/ml luego de la única administración subcutánea de dosis de 20mg, 40mg, 1 mg/kg y 1.5 mg/kg, respectivamente.

Un bolo IV de 30mg seguido inmediatamente por una dosis SC de 1 mg/kg cada 12 horas proporciona pico inicial anti-Factor Xa de 1.16 UI/mL (n=16) que alcanza el 88% de los niveles de estado estacionario. El estado estacionario se alcanza al segundo día de tratamiento.

La farmacocinética de Enoxaparina parece ser lineal sobre los rangos recomendados de dosificación. La variabilidad Intra-pacientes e Inter-pacientes es baja. Después de la administración subcutánea repetida de 40mg/día y regímenes de 1. 5 mg/kg una vez al día en voluntarios sanos, el estado estacionario se alcanza en el día 2 con un cociente medio de la exposición cerca del 15% más alto que después de una sola dosis.

Después de la administración subcutánea repetida de 1 mg/kg dos veces al día de enoxaparina, el estado estacionario se alcanza a partir del día 3 a 4 con una exposición media de 65% más alta que después de una sola dosis. De acuerdo con la farmacocinética de la enoxaparina sódica, esta diferencia en estado estacionario es esperada dentro del rango terapéutico.

La actividad plasmática anti-IIa después de la administración subcutánea es aproximadamente 10 veces más baja que la actividad anti-Xa. La actividad máxima media anti-IIa se observa aproximadamente 3 a 4 horas luego de la inyección subcutánea y alcanza 0.13 UI/ml y 0.19 UI/ml luego de la administración repetida de 1 mg/kg dos veces al día y 1.5 mg/kg una vez al día, respectivamente.

Distribución: El volumen de distribución de la actividad anti-Xa de la enoxaparina sódica es de casi 5 litros y esta estrechamente relacionado con el volumen plasmático.

Metabolismo: La enoxaparina sódica es metabolizada principalmente en el hígado por desulfación y/o depolimerización a especies de bajo peso molecular con potencia biológica reducida.

Eliminación: La enoxaparina sódica es un fármaco de bajo clearance de separación con un valor anti-Xa de 0.74 L./h después de 1.5 mg/kg en infusión intravenosa de 6 horas. La eliminación parece monofásica, con una vida media de cerca de 4 horas después de una dosis única subcutánea, y en un periodo de 7 horas después de la dosificación repetida.

La aclaración renal de fragmentos activos representa cerca del 10% de la dosis administrada, y de la excreción renal total de fragmentos activos y no activos corresponde al 40% de la dosis.

SOBREDOSIS

Signos y Síntomas: Síntomas y severidad: La sobredosificación accidental de enoxaparina sódica después de la administración intravenosa, extracorpórea o subcutánea puede llevar a complicaciones hemorrágicas. Después de la administración oral, incluso de grandes dosis, es improbable que se absorba la enoxaparina sódica.

Manejo

Antídoto y tratamiento: Los efectos anticoagulantes pueden neutralizarse considerablemente mediante la inyección intravenosa lenta de protamina. La dosis de protamina depende de la dosis de enoxaparina sódica inyectada; 1 mg de protamina neutraliza el efecto anticoagulante de 1 mg de enoxaparina, si ésta fue administrada en las 8 horas previas.

Una infusión de 0,5 mg de protamina por cada mg de enoxaparina sódica podría ser administrada si la enoxaparina fue administrada más allá de 8 horas previas a la administración de protamina, o si se ha determinado que una segunda dosis de protamina es requerida. Luego de las 12 horas de la administración de enoxaparina sódica, puede no ser requerida la administración de protamina. Sin embargo, incluso con dosis altas de protamina nunca se neutraliza totalmente la actividad anti-Xa de la enoxaparina sódica (el máximo es de aproximadamente 60%) (Ver información de prescripción de Protamina).