Dosis y administración: Debido a la insuficiente información en niños, no está indicado COMBIVENT® en pacientes pediátricos. COMBIVENT® no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Se deberá tener precaución en estas poblaciones de pacientes.
Se deberá advertir al medico consultante o al hospital más cercano de forma inmediata en caso de empeoramiento agudo o rápido de la disnea (dificultad para respirar) si las inhalaciones adicionales de COMBIVENT® no producen una mejoría adecuada.
En el asma, se deberá considerar una terapia antiinflamatoria concomitante [95].
Se recomiendan las siguientes dosis de COMBIVENT® en adultos (incluyendo pacientes de edad avanzada):
COMBIVENT® Monodosis 2.5 mL solución para inhalación en viales de dosis individual puede ser utilizado desde un nebulizador adecuado o a través de un ventilador de presión positiva intermitente.
Tratamiento de los ataques agudos: En muchos casos, un vial de dosis individual es suficiente para un pronto alivio de los síntomas.
En casos severos, si un ataque no se ha aliviado con un vial de dosis individual, puede requerirse la administración de un segundo vial de dosis individual. En estos casos, los pacientes deben consultar inmediatamente al médico o al hospital más cercano.
Terapia de mantenimiento: Un vial de dosis individual tres o cuatro veces al día.
Instrucciones para su uso: Los viales de dosis individuales son solamente para inhalación con dispositivos de nebulización adecuados y no deberán tomarse por vía oral o administrarse parenteralmente.
El contenido de los viales de dosis individual no necesita diluirse para nebulizarse.
1. Prepare el nebulizador para el llenado de acuerdo a las instrucciones provistas por el fabricante o el médico.
2. Abra la lámina protectora y rasgue de la tira un vial de dosis individual.
3. Abra el vial de dosis individual torciendo firmemente la punta.
4. Exprima el contenido del vial de dosis individual dentro del reservorio del nebulizador.
5. Prepare el nebulizador y utilícelo de acuerdo a las instrucciones.
6. Después de utilizar, deseche cualquier solución dejada en el reservorio y limpie el nebulizador siguiendo las instrucciones del fabricante.
Debido a que los viales de dosis individuales no contienen ningún conservante, es importante que el contenido sea utilizado pronto después de abrirlo y que un vial fresco sea utilizado para cada administración para evitar contaminación bacteriana. El vial de dosis individual parcialmente utilizado, abierto o dañado deberá ser descartado.
Es altamente recomendado que no se mezcle COMBIVENT® solución para inhalación con otras drogas en el mismo nebulizador.
Condiciones de almacenamiento
Manténgase fuera del alcance de los niños
Composición
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COMBIVENT® Monodosis 2,5 mL solución para inhalación en viales de dosis individual |
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1 vial de dosis individual (2.5 ml) solución para inhalación contiene: (8r)-3a-hidroxi-8-isopropil-1aH,5aH-bromuro de tropanio (+ )-tropato monohidratado (= bromuro de ipratropio) correspondiente a 0.5 mg bromuro de ipratropio anhidro. |
520 mcg |
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di[(RS)-2-tert-butilamino-1-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)etanol] sulfato (= sulfato de salbutamol) correspondiente a 2.5 mg salbutamol base. |
3010 mcg |
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Excipientes**: Cloruro de sodio, ácido clorhídrico, agua purificada |
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Contraindicaciones
COMBIVENT® no debe ser administrado por pacientes con cardiomiopatía obstructiva hipertrófica o taquiarritmia. COMBIVENT® tampoco deberá ser tomado por pacientes con hipersensibilidad conocida a la atropina o sus derivados o a cualquier otro componente del producto.
Efectos sobre la habilidad de conducir y la utilización de maquinarias: No se ha realizado estudios de los efectos sobre la capacidad de conducir y la utilización de maquinarias. Sin embargo, los pacientes deberán ser advertidos que ellos pueden experimentar eventos indeseables tales como mareo, trastornos de la acomodación, midriasis y visión borrosa durante el tratamiento con COMBIVENT®. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se conduce un vehículo o se opera maquinaria.
Si los pacientes experimentan los eventos adversos arriba mencionados, ellos deberán evitar tareas potencialmente riesgosas tales como conducir u operar maquinaria.
Eventos adversos
Muchos de los efectos indeseables se pueden asignar a las propiedades anticolinérgicas y simpatomimética beta2 de COMBIVENT®.
Al igual que con toda terapia por inhalación, COMBIVENT® puede mostrar síntomas de irritación local. Las reacciones adversas a drogas se identificaron a partir de datos obtenidos en estudios clínicos y farmacovigilancia durante la utilización pos-aprobación de la medicación.
Los eventos adversos más frecuentes reportados en estudios clínicos fueron dolor de cabeza, irritación de garganta, tos, boca seca, trastorno de la motilidad gastrointestinal (incluyendo estreñimiento, diarrea y vómito), náusea y mareo.
Trastornos del sistema inmune:
Reacción anafiláctica
Hipersensibilidad
Trastornos del metabolismo y nutrición:
Hipocalemia
Alteraciones psiquiátricas:
Nerviosismo
Trastorno mental
Desórdenes del sistema nervioso:
Dolor de cabeza
Temblor
Mareo
Trastornos del ojo:
Trastorno de la acomodación
Edema corneal
Glaucoma
Incremento de la presión intraocular
Midriasis
Visión borrosa
Dolor del ojo
Hiperemia conjuntival
Visión en halo
Alteraciones cardiacas:
Palpitaciones
Taquicardia
Arritmia
Fibrilación auricular
Taquicardia supraventricular
Isquemia miocárdica
Desórdenes respiratorio, torácico y del mediastino:
Tos
Disfonía
Garganta seca
Broncoespasmo
Broncoespasmo paradójico
Laringoespasmo
Edema faríngeo
Trastornos gastrointestinales:
Boca seca
Náusea
Irritación de la garganta
Diarrea
Vómito
Estreñimiento
Alteraciones de la motilidad gastrointestinal
Edema de la boca
Estomatitis
Desórdenes de la piel y tejido subcutáneo:
Reacciones de la piel tales como
- Erupción cutánea
- Prurito
- Urticaria
Angioedema
Hiperhidrosis
Trastornos músculo-esquelético y tejido conectivo
Espasmos musculares
Debilidad muscular
Mialgia
Alteraciones renal y urinaria:
Retención urinaria
Desórdenes generales y condiciones del sitio de administración:
Astenia
Investigaciones:
Disminución de la presión sanguínea diastólica
Incremento de la presión sanguínea sistólica
Indicaciones: COMBIVENT® Monodosis Solución para inhalación en viales de dosis individual está indicado para el manejo del broncoespasmo reversible asociado con enfermedades obstructivas de las vías aéreas en pacientes quienes requieren más de un broncodilatador.
Interacciones: La administración concurrente de derivados de la xantina así como otros beta-adrenérgicos y anticolinérgicos puede incrementar los eventos adversos.
La hipocalemia inducida por agonistas-beta puede ser incrementada por el tratamiento concomitante con derivados de la xantina, glucocorticoides y diuréticos. Se debe tomar en cuenta esto, particularmente en pacientes con obstrucción severa de las vías aéreas.
La hipocalemia puede causar una susceptibilidad incrementada a las arritmias en pacientes quienes reciben digoxina.
Se recomienda que se monitoree los niveles séricos de potasio en tales circunstancias.
Una reducción potencialmente seria en los efectos broncodilatadores puede ocurrir durante la administración concurrente de bloqueadores-beta.
Se deberá administrar con precaución agonistas beta-adrenérgicos a pacientes que están siendo tratados con inhibidores de la monoamino oxidasa o antidepresivos tricíclicos debido a que puede incrementarse la acción de los beta agonistas.
La inhalación de anestésicos hidrocarbono halogenados tales como halotano, tricloroetileno y enflurano pueden incrementar la susceptibilidad a los efectos cardiovasculares de los beta-agonistas.
Advertencias especiales y precauciones: Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad inmediata después de la administración de COMBIVENT®, como se ha demostrado por casos raros de urticaria, angioedema, erupción de la piel, broncoespasmo y edema orofaríngeo.
Han existido reportes aislados de complicaciones oculares (p.e., midriasis, incremento de la presión intraocular, glaucoma de ángulo estrecho, dolor del ojo) cuando al rociar el bromuro de ipratropio solo o en combinación con un agonista beta-2 adrenérgico se ha escapado dentro de los ojos. El dolor del ojo o molestia, visión borrosa, halos en la visión o imágenes coloreadas en asociación con ojos rojos por congestión conjuntival y edema de cornea pueden ser signos de glaucoma de ángulo estrecho agudo.
Ante el desarrollo de la combinación de algunos de estos síntomas se deberá iniciar el tratamiento con gotas mióticas y de deberá buscar una consulta con un especialista inmediatamente.
Se deberá capacitar en la administración correcta de COMBIVENT®. Se deberá tener cuidado en no permitir que entre en los ojos la solución o el rociado. Aquellos pacientes con predisposición a desarrollar glaucoma se les deberán advertir específicamente que protejan sus ojos.
Se recomienda que la solución de COMBIVENT® nebulizada para inhalación (UDV) sea administrada a través de un dispositivo bucal. Si esto no está disponible y se utiliza una máscara de nebulización, ésta debe ajustarse apropiadamente.
En las siguientes condiciones solamente se deberá utilizar COMBIVENT® después de una evaluación cuidadosa del riesgo/beneficio, especialmente cuando se utilicen dosis más altas que las recomendadas:
Diabetes mellitus controlada de forma insuficiente, infarto al miocardio reciente, trastornos cardiaco orgánico o vascular severos, hipertiroidismo, feocromocitoma, riesgo de glaucoma de ángulo estrecho, hipertrofia prostática u obstrucción del cuello de la vejiga.
Los efectos cardiovasculares pueden ser observados con drogas simpatomiméticas incluyendo COMBIVENT®. Existe alguna evidencia a partir de los datos pos-comercialización y de la literatura publicada de ocurrencias raras de isquemia miocárdica asociada con salbutamol. Los pacientes con enfermedad cardiaca severa subyacente (enfermedad cardiaca isquémica, taquiarritmia o insuficiencia cardiaca severa) quienes están recibiendo salbutamol por enfermedad respiratoria, se les deberá advertir que busquen atención médica si ellos experimentan dolor al pecho u otros síntomas de empeoramiento de enfermedad cardiaca. Se deberá tomar atención al evaluar los síntomas como disnea y dolor al pecho por cuanto ellos pueden ser debido tanto de origen respiratorio como cardiaco.
La terapia con agonista beta2 puede causar hipocalemia potencialmente seria. Adicionalmente, la hipoxia puede agravar los efectos de la hipocalemia sobre el ritmo cardiaco.
Los pacientes con fibrosis quística pueden estar más propensos a padecer trastornos de la motilidad gastrointestinal.
En caso de disnea aguda, que empeore rápidamente (dificultad para respirar) se deberá consultar con un médico inmediatamente.
La terapia de los pacientes deberá ser revisada por un médico si se requieren dosis de COMBIVENT® más altas que las recomendadas para controlar los síntomas
La utilización de COMBIVENT® puede conllevar a resultados positivos con respecto a salbutamol en las pruebas de abuso de substancias no clínicas, p.ej., en el contexto de mejora en el rendimiento atlético (doping).
Presentaciones
COMBIVENT® Monodosis
2,5 mL solución para inhalación en viales de dosis individual.
Caja x 20 viales de dosis individual Bromuro de ipratropio + sulfato de salbutamol 520mcg + 3010 mcg .
Reg. San. Ecuador No 29859-06-11
Producto de uso delicado, adminístrese por prescripción y bajo vigilancia médica.
Mayor información disponible a solicitud del cuerpo médico
Boehringer-Ingelheim del Ecuador Cía. Ltda.
Quito Av. Shyris N-344 y Av. Eloy Alfaro.
Edificio Parque Central, Piso 15
Teléfono: 593 2 397 99 41
Farmacocinética: Desde la perspectiva farmacocinética, la eficacia observada en los estudios clínicos con COMBIVENT® aerosol por inhalación pulmonar se debe al efecto local sobre los pulmones posterior a la inhalación. La porción de la dosis depositada en los pulmones alcanza rápidamente la circulación (dentro de minutos [39]. La cantidad de sustancia activa depositada en la orofaringe es tragada lentamente y pasa al tracto gastrointestinal. Por consiguiente, la exposición sistémica es una función de la biodisponibilidad tanto oral y pulmonar.
Ipratropio
La excreción renal acumulada (0-24 horas) de ipratropio (compuesto original) es aproximadamente de 46% de una dosis administrada por vía intravenosa, menor de 1% de la dosis oral y aproximadamente 3-4% de una dosis inhalada. En base a estos datos, la biodisponibilidad sistémica total de la dosis oral e inhalada de bromuro de ipratropio se estima en 2% y 7 a 9% respectivamente. Tomando en cuenta esto, las porciones de la dosis tragada del bromuro de ipratropio no contribuyen de forma relevante a la exposición sistémica.
Los parámetros cinéticos describiendo la disposición de ipratropio se calcularon a partir de las concentraciones plasmáticas después de la administración i.v. Se observó una declinación bifásica rápida en las concentraciones plasmáticas. El volumen de distribución aparente en el estado de equilibrio (Vdss) es aproximadamente 176 L (˜ 2.4 L/kg). La droga es mínimamente (menos del 20%) ligado a las proteínas plasmáticas [72,73]. Los estudios preclínicos con ratas y perros revelaron que ipratropio, amina cuaternaria no cruza la barrera hematoencefálica.
La vida media de la fase de eliminación terminal es aproximadamente 1.6 horas. Ipratropio tiene una depuración total de 2.3 L/min y una depuración renal de 0.9 L/min. Después de la administración intravenosa, alrededor de 60% de una dosis probablemente se metaboliza de forma principal en el hígado por oxidación.
En un estudio de balance de excreción, la excreción renal acumulativa (6 días) de la radioactividad relacionada con la droga (incluyendo compuesto original y todos sus metabolitos) correspondieron al 72.1% después de la administración intravenosa, 9.3% después de la administración oral y 3.2% después de la inhalación. La radioactividad total excretada a través de las heces fue 6.3% posterior a una aplicación intravenosa, 88.5% después de la dosis oral y 69.4% luego de la inhalación. En relación con la excreción de la radioactividad relacionada a la droga después de la administración intravenosa, la excreción principal ocurre a través de los riñones. La vida-media para la eliminación de la radioactividad relacionada con la droga (compuesto original y metabolitos) es 3.6 horas. Los metabolitos urinarios principales se unen pobremente al receptor muscarínico y deben ser considerados como ineficaces.
Salbutamol
Salbutamol es rápida y completamente absorbido posterior a la administración oral tanto por la ruta inhalatoria o gástrica y tiene una biodisponibilidad oral de aproximadamente 50%. Las concentraciones pico promedio plasmáticas de salbutamol de 492 pg/mL ocurre dentro de tres horas después de la inhalación de COMBIVENT®. Posterior a esta administración única inhalada, aproximadamente 27% de la dosis estimada a través de la boquilla se excreta sin modificación en la orina de 24 horas. Los parámetros cinéticos se calcularon de las concentraciones plasmáticas después de la administración i.v. El volumen de distribución aparente (Vz) es de aproximadamente 156 L (˜ 2.5 L/kg). Solamente 8% de la droga está unida a las proteínas del plasma. Salbutamol cruzará la barrera hematoencefálica alcanzando concentraciones equivalentes a alrededor del 5% de las concentraciones plasmáticas. La vida-media terminal promedio es de alrededor de 4 horas con una depuración total media de 480 mL/min y una depuración renal promedio de 291 mL/min.
Salbutamol es metabolizado por conjugación a salbutamol 4'-O-sulfato [79]. El enantiómeroR(-) de salbutamol (levosalbutamol) se metaboliza preferencialmente y es por consiguiente depurado del cuerpo más rápidamente que el enantiómero S(+). Subsiguiente a la administración intravenosa, la excreción urinaria fue completa después de aproximadamente 24 horas. La mayoría de la dosis fue excretada como compuesto original (64.2%) y 12.0% se excretó como conjugado sulfato. Después de la administración oral, la excreción urinaria de la droga sin modificar y el conjugado sulfato fueron, respectivamente el 31.8% y 48.2% de la dosis.
La coadministración de bromuro de ipratropio y sulfato de salbutamol no potencian la absorción sistémica de ninguno de los componentes y por lo tanto, la actividad aditiva de COMBIVENT® se debe a la combinación del efecto local sobre el pulmón posterior a la inhalación.
Propiedades farmacológicas: El bromuro de ipratropio es un compuesto del amonio cuaternario con propiedades anticolinérgicas (parasimpaticolitico). En los estudios preclínicos, parece inhibir los reflejos mediados por el vago a través de antagonizar la acción de la acetilcolina, el agente trasmisor liberado del nervio vago. Los anticolinérgicos previenen el incremento de la concentración intracelular de Ca++ lo cual es causado por interacción de la acetilcolina con el receptor muscarínico sobre el músculo liso bronquial. La liberación de Ca++ es mediada por el sistema del segundo mensajero consistente de IP3 (trifosfato de inositol) y DAG (diacilglicerol).
La broncodilatación posterior a la inhalación del bromuro de ipratropio es principalmente local y sitio específico del pulmón y no es sistémica. El sulfato de salbutamol es un agente beta2-adrenérgico el cual actúa sobre el músculo liso de las vías aéreas produciendo relajación. El salbutamol relaja todo el músculo liso desde la tráquea a los bronquiolos terminales y protege contra todos los desafíos broncoconstrictores.
COMBIVENT® provee la liberación simultánea de bromuro de ipratropio y sulfato de salbutamol permitiendo el efecto aditivo sobre ambos receptores muscarínicos y beta2-adrenérgico en el pulmón produciendo una broncodilatación la cual es superior a aquella provista por un solo agente. Se ha demostrado en estudios controlados en pacientes con broncoespasmo reversible que COMBIVENT® tiene un efecto broncodilatador mayor que cualquiera de sus componentes y que no existe potenciación de los eventos adversos.
Sobredosis
Síntomas: Los efectos de la sobredosis se espera que estén principalmente relacionados a salbutamol.
Los síntomas previstos con la sobredosis son aquellos de la estimulación excesiva beta-adrenérgica, los más prominentes son taquicardia, palpitaciones, temblor, hipertensión, hipotensión, amplitud de la presión del pulso, dolor anginoso, arritmias [34,35] y rubefacción.
Los síntomas esperados de la sobredosificación con bromuro de ipratropio (tales como boca seca, trastornos de la acomodación visual) son leves y transitorios por naturaleza en vista del amplio rango terapéutico y administración tópica.
Terapia: La administración de sedantes, tranquilizantes en la terapia intensiva de casos severos.
Los bloqueantes de los receptores beta, preferiblemente beta1 -selectivo, son adecuados como antídotos específicos; sin embargo, se deberá tomar en cuenta un posible incremento en la obstrucción bronquial y la dosis deberá ser ajustada cuidadosamente en pacientes que sufren de asma bronquial.
Toxicología: Se probó en ratas y perrosla toxicidad aguda de COMBIVENT® después de una única inhalación. Hasta la dosis más alta técnicamente posible (rata: 887/5397 µg/kg bromuro de ipratropio/salbutamol, perro: 164/861 µg/kg bromuro de ipratropio/salbutamol) no hubo indicaciones de efectos tóxicos sistémicos, la combinación fue localmente bien tolerada. La LD50 aproximada después de la administración intravenosa fue calculada para las substancias individuales que eran entre 12 y 20 mg/kg para el bromuro de ipratropio y entre 60 y 73 mg/kg para el sulfato de salbutamol [48] dependiendo de las especies ensayadas (ratón, rata, perro).
Dos estudios de toxicidad por inhalación de 13 semanas se realizaron en ratas y perros con la combinación de bromuro de ipratropio y sulfato de salbutamol. En estos estudios, el corazón probó ser el órgano de destino. En la rata, en dosis de 34/197 a 354.5/2604 µg/kg/día de bromuro de ipratropio/sulfato de salbutamol, estuvo presente un incremento del peso cardiaco no dependiente de la dosis no obstante ninguna correlación histopatológica. En perros, a dosis de 32/198 a 129/790 µg/kg/día de bromuro de ipratropio/sulfato de salbutamol, se observó incrementos ligeros de la frecuencia cardiaca y, a dosis más altas, escaras y/o fibrosis detectables histopatológicamente en el músculo papilar del ventrículo izquierdo, algunas veces acompañados con mineralización.
Los hallazgos cardiovasculares obtenidos en los estudios arriba mencionados deben ser considerados como efectos bien conocidos de los beta-adrenérgicos tales como salbutamo.
El perfil toxicológico del bromuro de ipratropio es también bien conocido por muchos años y caracterizado por efectos anticolinérgicos típicos como sequedad de membranas mucosas de la cabeza, midriasis, queratoconjuntivitis sicca (ojo seco) en perros solamente, reducción en el tono e inhibición de la motilidad en el tracto gastrointestinal (rata).
Los estudios de toxicidad acerca de la reproducción están disponibles para los dos componentes individuales de COMBIVENT®. El sulfato de salbutamol originó paladar hendido a dosis subcutáneas altas en el ratón, iniciando a dosis en el rango de la inhalación MRHDD (basado en mg/m2). Sin embargo, este fenómeno es bien conocido y ocurre también después de la administración de otros compuestos beta-adrenérgicos. Actualmente se asume que este efecto es producido por un incremento en el nivel de corticosterona materno y podría ser considerado como un resultado de stress general no relevante para otras especies. Aparte de estos hallazgos, los estudios realizados con sulfato de salbutamol y con bromuro de ipratropio revelaron solo efectos marginales, si alguno sobre embriones, fetos y cachorros y éstos solamente en el rango de toxicidad materna.
Ambas substancias individuales fueron examinadas en numerosas pruebas de genotoxicidad in vivo e in vitro. Ni el sulfato de salbutamol ni el bromuro de ipratropio demostraron alguna evidencia de propiedades mutagénicas. Además, COMBIVENT® no mostró actividad genotóxica in vitro.
El sulfato de salbutamol y el bromuro de ipratropio fueron examinados individualmente buscando propiedades neoplásicas en algunos estudios de carcinogenicidad. Después de una administración oral de sulfato de salbutamol en ratas, pero no en ratones, cobayo y perros, se observó un incremento en la incidencia de leiomiomas del mesovario a dosis alrededor de = 20 veces más altas que la inhalación MRHDD.
Se halló que el desarrollo de leiomiomas era prevenible por la administración simultánea de beta-bloqueadores. Estos hallazgos fueron evaluados que eran especie específica y por lo tanto sin relevancia clínica, no conllevando consecuentemente a ninguna restricción del uso clínico del sulfato de salbutamol. El bromuro de ipratropio no reveló potencial carcinogénico cuando se examinó oralmente en ratones y ratas. No se encontró evidencia de algún efecto inmunotoxicológico producido por COMBIVENT® o sus ingredientes activos individuales.