CONCERTA

Tabletas de liberación prolongada

(METILFENIDATO)

Psychostimulants (N6B)

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: CONCERTAMR no debe ser utilizado en pacientes menores de seis años.

CONCERTAMR se administra por vía oral una vez al día, por la mañana. Ya que se ha observado que los efectos están presentes 12 horas después de la administración, el producto debe tomarse por la mañana.

La tableta de CONCERTAMR debe deglutirse entera con ayuda de líquidos y no debe masticarse, dividirse o triturarse.

CONCERTAMR puede administrarse con o sin alimentos.

Pacientes que jamás han tomado metilfenidato: La dosis de comienzo recomendada de CONCERTAMR en pacientes que en la actualidad no están tomando metilfenidato, o que están tomando otros estimulantes diferentes al metilfenidato, es de 18 mg una vez al día para niños y adolescentes y 18 o 36 mg una vez al para adultos.

Pacientes que están tomando metilfenidato en la actualidad: La dosis recomendada de CONCERTAMR para pacientes que actualmente toman metilfenidato dos veces al día o tres veces al día, a las dosis de 10 a 60 mg/día, se da en la siguiente tabla:

Hay que ejercer el juicio clínico al escoger una dosis para pacientes que en la actualidad están tomando metilfenidato en otros regímenes.

Titulación de la dosis: La dosis debe individualizarse según las necesidades y respuestas del paciente. Las dosis se pueden aumentar en incrementos de 18 mg a intervalos semanales. No se han estudiado y no se recomiendan dosificaciones diarias por encima de 54 mg en niños, 72 mg en adolescentes y 108 mg en adultos.

Mantenimiento/tratamiento prolongado: No ha sido sistemáticamente evaluado el uso prolongado de metilfenidato en estudios controlados.

El médico que decida emplear CONCERTAMR por periodos prolongados en pacientes con TDAH debe reevaluar periódicamente la utilidad del medicamento a largo plazo para el paciente individual, con periodos sin medicación, para evaluar el funcionamiento del paciente sin farmacoterapia. Las mejorías pueden sostenerse cuando el fármaco se interrumpe temporal o permanentemente.

Reducción de dosis e interrupción: En caso de agravación paradójica de síntomas u otros eventos adversos, debe reducirse la dosis o, si es necesario, interrumpirse la administración del fármaco.

Niños: CONCERTAMR no debe ser utilizado en pacientes menores de 6 años.

Adultos: El uso de CONCERTAMR en adultos no ha sido evaluado en estudios controlados.

Ancianos: El uso de CONCERTAMR en ancianos mayores de 65 años no ha sido evaluado en estudios controlados.

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada TABLETA de liberación prolongada contiene:

Clorhidrato de metilfenidato 18 mg

Excipiente, c.b.p1 tableta.

Cada TABLETA de liberación prolongada contiene:

Clorhidrato de metilfenidato 36 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

CONTRAINDICACIONES: CONCERTAMR está contraindicado en: pacientes con marcada ansiedad, tensión y agitación, ya que el fármaco puede agravar estos síntomas. Pacientes de quienes se sabe que son hipersensibles al metilfenidato u otros componentes del producto. Pacientes con glaucoma. Pacientes con antecedentes o diagnóstico de síndrome de Tourette.

Durante el tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa y también durante un mínimo de 14 días tras la interrupción de un inhibidor de la monoamino-oxidasa (pueden producirse crisis hipertensivas).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Efectos indeseables reportados con CONCERTAMR:

Los eventos adversos más comúnmente reportados (> 10%) incluyen: Cefalea, dolor estomacal, pérdida del apetito, insomnio.

Otros eventos adversos comunes (= 1% a < 10%) incluyen: Reacción agravada, astenia, hipertensión, náusea y/o vómito, dispepsia, pérdida de peso, tics, mareo, labilidad emocional, somnolencia, ansiedad, depresión, nerviosismo, hostilidad, exantema.

Eventos adversos poco comunes (= 0.1% y < 1%) incluyen: Dolor torácico, fiebre, lesiones accidentales, malacia, dolor, intentos suicidas, migraña, taquicardia, diarrea, incontinencia fecal, incremento del apetito, calambres en las piernas, apatía, pensamientos anormales, sueños anormales, alucinaciones, confusión, hipercinesia, trastornos del sueño, trastornos del lenguaje, vértigo, tos aumentada, epistaxis, alopecia, prurito, urticaria, diplopía, polaquiuria, hematuria y urgencia urinaria.

La frecuencia de los efectos indeseables fue similar a la observada con el metilfenidato de liberación inmediata administrado tres veces al día.

Experiencia Post-Comercialización: En la siguiente Tabla se muestran los acontecimientos adversos identificados durante la experiencia post-comercialización con CONCERTAMR. En la tabla se indican las frecuencias de acuerdo con las siguiente convención:

Muy frecuente: = 1/10

Frecuente: = 1/100 y < 1/10

Infrecuente: = 1/1.000 y < 1/100

Raro: = 1/10.000 y <1/1.000

Muy raro: < 1/10.000, incluidos los informes aislados

Datos de Seguridad Pre-Clínica: En un estudio de carcinogenicidad durante el periodo de vida llevado a cabo en ratones, el metilfenidato causó un aumento en los adenomas hepatocelulares y, sólo en los machos, un aumento en hepatoblastomas con una dosis diaria de aproximadamente 60 mg/kg/día. Esto es considerablemente mayor a la dosis humana recomendada en una base de mg/kg. El hepatoblastoma es un tipo de tumor maligno de roedores relativamente raro. No existió aumento en los tumores hepáticos malignos totales. La cepa de ratón utilizada es sensible al desarrollo de tumores hepáticos y se desconoce la importancia de estos resultados en seres humanos.

Un estudio similar durante el periodo de vida en la rata con una dosis de metilfenidato clorhidrato de hasta 45 mg/kg/día no mostró evidencia de carciogenicidad.

En un estudio de 24 semanas de duración en la cepa del ratón transgénico p53+/-, no hubo evidencia de carcinogenicidad con dosis de metilfenidato clorhidrato de hasta 74 mg/kg/día.

No se observó toxicidad sistémica o GI en un estudio de dosificación oral de 30 días de duración en perros con dosis de CONCERTAMR de hasta 72 mg/día (hasta 8,6 mg/kg/día). El metilfenidato no fue mutagénico en el ensayo in vitro de mutación reversa de Ames o en el ensayo in vitro de linfoma de ratón-mutación precoz de las células. Los intercambios de cromátidas hermanas y las aberraciones cromosómicas aumentaron en un ensayo in vitro en células cultivadas de Ovarios de Hamsters Chinos. El metilfenidato fue negativo in vitro en el ensayo del micronúcleo de la médula ósea del ratón.

Todos los otros datos de seguridad relevantes para el médico se han incluido en la sección adecuada.

Efectos sobre la habilidad para manejar o utilizar maquinarias: Los estimulantes pueden afectar la capacidad del paciente de operar maquinarias potencialmente peligrosas o vehículos. Se deberá advertir a los pacientes a este respecto hasta que estén razonablemente ciertos de que CONCERTAMR no afecta adversamente su capacidad de participar en tales actividades.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Embarazo, clase C: La seguridad de metilfenidato para su uso durante el embarazo en humanos no se ha establecido. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazas. CONCERTAMR debe usarse durante el embarazo únicamente cuando los beneficios potenciales justifiquen los riesgos potenciales para el feto (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Lactancia: Se desconoce si el metilfenidato se excreta en la leche humana. Puesto que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución al administrar CONCERTAMR a mujeres que amamantan.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Los siguientes síntomas se han reportado en pacientes que tomaban este fármaco: casos de funcionamiento hepático anormal que abarcan desde elevación de transaminasa hasta coma hepático; leucopenia y/o anemia.

Poblaciones especiales

Sexo: En adultos saludables, los valores medios de ABC(0-inf) ajustados según la dosis para CONCERTAMR fueron de 36.7 ng•h/ml en varones y 37.1 ng•h/ml en mujeres, y no se observaron diferencias entre los dos grupos.

Raza: En adultos que recibieron CONCERTAMR, el ABC(0-inf) ajustada para la dosis fue consistente entre los grupos étnicos; sin embargo, el tamaño de la muestra puede haber sido insuficiente para detectar variaciones étnicas en la farmacocinética.

Edad: La farmacocinética de CONCERTAMR no se ha estudiado en niños menores de seis años.

Insuficiencia renal: No hay experiencia con el uso de CONCERTAMR en pacientes con insuficiencia renal. Tras la administración oral de metilfenidato radiomarcado en humanos, el metilfenidato fue metabolizado ampliamente y aproximadamente 80% de la radiactividad se excretó en la orina en forma de PPA. Puesto que el aclaramiento renal no constituye una vía importante de eliminación del metilfenidato, se espera que la insuficiencia renal ejerza poco efecto en la farmacocinética de CONCERTAMR.

Insuficiencia hepática: No hay experiencia con el uso de CONCERTAMR en pacientes con insuficiencia hepática.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: CONCERTAMR está indicado para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).

La eficacia de CONCERTAMR en el tratamiento del TDAH se estableció en tres estudios controlados en niños y adolescentes con edades entre 6 y 17 años y adultos entre 18 y 65 años que cumplían los criterios del DSM-IV para el DAHA.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: CONCERTAMR no debe utilizarse en pacientes que están siendo tratados (actualmente o dentro de las 2 semanas anteriores) con inhibidores MAO.

Debido a los posibles efectos sobre la presión arterial, CONCERTAMR debe utilizarse con precaución junto con agentes vasopresores.

Estudios farmacológicos en humanos han demostrado que el metilfenidato puede inhibir el metabolismo de los anticoagulantes cumarínicos, anticonvulsivos (por ejemplo, fenobarbital, fenitoína, primidona) y algunos antidepresivos (tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina).

Puede requerirse la reducción de la dosis de estos fármacos cuando se administran concomitantemente con metilfenidato. Puede ser necesario ajustar la dosis y monitorear las concentraciones plasmáticas del fármaco (o en el caso de la cumarina, los tiempos de coagulación) al iniciar o interrumpir el metilfenidato concomitante.

Se han reportado eventos adversos graves con el uso concomitante de clonidina, aunque no se ha establecido causalidad para la combinación. Aún no se ha evaluado sistemáticamente la seguridad del uso del metilfenidato combinado con clonidina u otras alfa 2-agonistas de acción central.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN: No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica, la cual se retendrá en la farmacia. No se administre durante el embarazo, la lactancia, ni por periodos prolongados. Su uso prolongado aún a dosis terapéuticas puede causar dependencia.

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MÉDICO.

Para mayor información dirigirse al Departamento Científico de Grünenthal Ecuatoriana.

Importado por:
GRÜNENTHAL ECUATORIANA C. LTDA.

Av. Manuel Córdova Galarza - Km 6½ Vía a la Mitad del Mundo (Pusuquí)

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cimeg@grunenthal.com.ec

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se ha demostrado que el metilfenidato ejerce efectos teratogénicos en conejos cuando se administra en dosis de 200 mg/kg/día, que son aproximadamente 100 veces la dosis máxima recomendada para humanos, respectivamente.

Efectos teratogénicos no fueron observados en ratas con dosis de metilfenidato superiores a 30 mg/kg/día, resultando aproximadamente una exposición sistémica de metilfenidato de nueve a doce veces las observadas en estudios con voluntarios y pacientes con la máxima dosis recomendada, basados en datos farmacocinéticos.

El metilfenidato no modificó la fertilidad en ratones que recibieron dosis de metilfenidato superiores de 160 mg/kg/día en un estudio de reproducción continua de 18 semanas.

PRECAUCIONES GENERALES: CONCERTAMR. Aunque la relación de causalidad no ha sido establecida, se ha reportado muerte súbita en pacientes con anormalidades cardiacas estructurales tratados con medicamentos para el trastorno de déficit de atención e hiperactividad (DAHA) con efectos estimulantes. Estos tratamientos deben ser usados con precaución en pacientes con anormalidades cardiacas estructurales.

No debe ser utilizado en pacientes menores de 6 años. Aún no se dispone de datos suficientes sobre la seguridad del uso a largo plazo del metilfenidato.

Los estimulantes del SNC, incluyendo el metilfenidato, han sido asociados con el inicio o exacerbación de tics motores o verbales. Por tanto, uno debe preceder una evaluación clínica para los pacientes con tics antes de utilizar la medicación estimulante. Los antecedentes familiares deben ser evaluados.

Aunque no se ha establecido una relación causal, se ha reportado supresión del crecimiento (por ejemplo, en el aumento de peso y/o talla) con el uso a largo plazo de estimulantes en niños. Por tanto, los pacientes que requieran terapia a largo plazo deben ser monitoreados con cuidado. A los pacientes que no estén creciendo o aumentando de peso según lo esperado, se les debe interrumpir el tratamiento.

CONCERTAMR debe deglutirse entero con ayuda de líquidos. No debe masticarse, dividirse ni triturarse. El medicamento está contenido en una coraza no absorbible, diseñada para liberar el fármaco a velocidad controlada. La coraza de la tableta junto con los componentes del núcleo insolubles, es eliminada del cuerpo; los pacientes no deben preocuparse si ocasionalmente observan que sus heces contienen algo con apariencia de tableta.

Puesto que la tableta de CONCERTAMR es indeformable y no cambia notablemente su forma en el tracto GI, no debe administrarse ordinariamente a pacientes con estrechez gastrointestinal grave preexistente (patológica o yatrogénica) o en pacientes con disfagia o con dificultades significativas para deglutir tabletas. Ha habido reportes raros de síntomas obstructivos en pacientes con estrecheces conocidas, asociados con la ingesta de otros fármacos en formulaciones indeformables de liberación controlada. Debido al diseño indeformable de la tableta, CONCERTAMR sólo debe emplearse en pacientes que sean capaces de deglutir la tableta entera.

No debe usarse CONCERTAMR para tratar depresiones graves ni para la prevención o el tratamiento de los estados normales de fatiga.

CONCERTAMR debe ser utilizado con precaución en las siguientes condiciones: La experiencia clínica sugiere que en pacientes psicóticos, la administración de metilfenidato puede exacerbar los síntomas de perturbación de la conducta y trastornos del pensamiento.

En estudios clínicos, en aulas de laboratorio, tanto CONCERTAMR como metilfenidato (tid) aumentaron el pulso en reposo en un promedio de 2-6 bpm y produjeron incrementos promedio de la presión arterial sistólica y diastólica de aproximadamente 1-4 mmHg durante el día, en relación con el placebo. En estudios controlados con placebo en adultos se observaron aumentos promedio de la frecuencia del pulso en reposo de cerca de 4 a 6 lpm con CONCERTAMR en el punto final frente a un cambio promedio de cerca de –2 a 3 lpm con placebo. Los cambios promedios de la presión arterial en el punto final oscilaron de cerca de –1 a 1 mm Hg (sistólica) y 0 a 1 mm Hg (diastólica) para CONCERTAMR y de 1 a 1 mm Hg (sistólica) y –2 a 0 mm Hg (diastólica) para placebo. Por tanto, se recomienda cautela al tratar a pacientes cuyas condiciones médicas subyacentes puedan resultar comprometidas por incrementos de presión arterial o frecuencia cardiaca.

CONCERTAMR debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de farmacodependencia o alcoholismo. El abuso crónico puede conducir a notable tolerancia y dependencia psicológica con grados variables de comportamiento anormal. Pueden producirse francos episodios psicóticos, en particular con el abuso parenteral. Se requiere supervisión cuidadosa durante la supresión por abuso, ya que puede producir depresión grave. La supresión tras el uso terapéutico crónico puede desenmascarar síntomas del trastorno subyacente que probablemente requieran seguimiento.

Se tiene cierta evidencia clínica de que el metilfenidato puede reducir el umbral convulsivo en pacientes con antecedentes de convulsiones, en pacientes con anormalidades EEG previas en ausencia de convulsiones, y muy rara vez, en ausencia de antecedentes de convulsiones y sin evidencia ECG previa de convulsiones. En presencia de convulsiones, el fármaco debe interrumpirse.

Se han observado síntomas de perturbaciones visuales en raros casos. Se han reportado dificultades de acomodación ocular y visión borrosa.

Se aconseja efectuar el recuento sanguíneo completo periódico, diferencial y la cuenta de plaquetas durante la terapia prolongada.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Almacenar a 25°C (77°F); desviaciones permitidas a 15-30°C (59-86°F). Mantener el envase herméticamente cerrado.

PRESENTACIONES: CONCERTAMR (clorhidrato de metilfenidato) Tabletas de liberación prolongada está disponible en frascos con 30 tabletas en concentraciones de 18 mg o 36 mg.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Farmacodinamia: El clorhidrato de metilfenidato es un estimulante del sistema nervioso central (SNC). Se desconoce su modo de acción terapéutica en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).

Se cree que el metilfenidato bloquea la recaptación de norepinefrina y dopamina hacia el interior de la neurona presináptica y aumenta la liberación de estas monoaminas hacia el espacio extraneuronal. El metilfenidato es una mezcla racémica formada de los isómeros d y l. El isómero d tiene mayor actividad farmacológica que el isómero l.

Farmacocinética: Absorción: El metilfenidato se absorbe con facilidad. Tras la administración oral de CONCERTAMR en adultos, las concentraciones plasmáticas de metilfenidato aumentan con rapidez alcanzando un máximo inicial aproximadamente en 1-2 horas, y después aumentan gradualmente en las siguientes horas.

Se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas en aproximadamente 6 a 8 horas, después de lo cual se inicia una reducción gradual de los niveles plasmáticos de metilfenidato. CONCERTAMR administrado cada día (qd) minimiza las fluctuaciones entre las concentraciones máxima y mínima asociadas con el metilfenidato de liberación inmediata administrado tres veces diarias (tid). La biodisponibilidad relativa de CONCERTAMR (qd) y metilfenidato (tid) en adultos es comparable.

En la Tabla 1 se resumen los parámetros farmacocinéticos medios en 36 adultos luego de la administración de CONCERTA 18 mg una vez al día y clorhidrato de metilfenidato 5 mg tres veces al día.

No se observaron diferencias en la farmacocinética de CONCERTAMR luego de dosis únicas y repetidas (qd), lo cual indica que no se produce acumulación significativa del fármaco. Los valores de ABC y tmáx tras dosis (qd) repetidas son similares a los obtenidos después de la primera dosis de CONCERTAMR de 18 mg.

Proporcionalidad de la dosis: Tras la administración de CONCERTAMR en dosis únicas de 18, 36 y 54 mg/día en adultos, los valores de Cmáx y ABC(0-inf) del metilfenidato d fueron proporcionales a la dosis; mientras que los valores de Cmáx y ABC(0-inf) del l-metilfenidato aumentaron de manera desproporcionada con respecto a la dosis. Luego de la administración de CONCERTAMR, las concentraciones plasmáticas del isómero l fueron aproximadamente 1/40 de las concentraciones plasmáticas del isómero d.

En adultos sanos, las dosis únicas y múltiples una vez al día de CONCERTA de 54 a 144 mg/día dieron lugar a incrementos lineales y proporcionales de la dosis en la Cmáx y el ABCinf para metilfenidato total (MPH) y su principal metabolito, el ácido (alfa)-fenil-piperidino acético (PPAA). La dosis única y la depuración del estado de equilibrio (Día 4) y los parámetros de la vida media fueron similares, lo cual indica que no hubo dependencia del tiempo en la farmacocinética del metilfenidato. El cociente del metabolito (PPAA) al fármaco primario (MPH) se mantuvo constante a través de las dosis de 54 a 144 mg/día, tanto después de la dosis única como después de las dosis múltiples.

En un estudio de dosis múltiples en pacientes adolescentes con ADHD con edades de 13 a 16 años a los que se les administraron 18 a 72 mg/día de CONCERTA, las medias del Cmáx y el ABCTAU del d-metilfenidato y el metilfenidato total aumentaron proporcionalmente con respecto a la dosis

Distribución: Las concentraciones plasmáticas de metilfenidato en adultos declinan biexponencialmente después de la administración oral. La vida media del metilfenidato en adultos tras la administración oral de CONCERTAMR fue de aproximadamente 3,5 horas.

Metabolismo y excreción: En humanos, el metilfenidato se metaboliza principalmente por de-esterificación a ácido alfa-fenil-piperidinacético (PPA), el cual tiene poca o ninguna actividad farmacológica.

En adultos, el metabolismo de CONCERTAMR una vez al día evaluado por el metabolismo a PPA es similar al del metilfenidato (tid). El metabolismo de dosis únicas y repetidas una vez al día de CONCERTAMR es similar.

Luego de la administración oral de metilfenidato radiomarcado en humanos, aproximadamente 90% de la radiactividad se recuperó en la orina. El principal metabolito urinario fue el PPA, y correspondió aproximadamente al 80% de la dosis.

Efectos de los alimentos: En los pacientes no hubo diferencias en la farmacocinética o el desempeño farmacodinámico de CONCERTAMR al administrarse después de un desayuno con alto contenido de grasa. No se tiene evidencia del vaciado de la dosis en presencia o ausencia de alimentos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Signos y síntomas: Los signos y síntomas de sobredosis aguda de metilfenidato, resultantes principalmente de la sobreestimulación del SNC y de efectos simpatomiméticos excesivos, pueden incluir los siguientes: vómito, agitación, temblores, hiperreflexia, espasmos musculares, convulsiones (pueden ser seguidas de coma), euforia, confusión, alucinaciones, delirio, sudoración, enrojecimiento, cefalea, hiperpirexia, taquicardia, palpitaciones, arritmias cardiacas, hipertensión, midriasis y boca seca.

Tratamiento recomendado: El tratamiento consta de las medidas de apoyo adecuadas. El paciente debe ser protegido contra autolesiones y contra estímulos externos que puedan agravar la sobreestimulación ya presente.

El contenido gástrico puede evacuarse con lavado gástrico según esté indicado. Antes de efectuar el lavado gástrico, deben controlarse la agitación y las convulsiones en caso de que las haya, y se protegerán las vías aéreas.

Otras medidas para desintoxicar el intestino incluyen la administración de carbón activado y un catártico.

Debe suministrarse cuidado intensivo para mantener la circulación adecuada y buen intercambio respiratorio; en ocasiones se requerirán procedimientos de enfriamiento externo para la hiperpirexia.No se ha establecido la eficacia de la diálisis peritoneal o la hemodiálisis extracorpórea para la sobredosis de CONCERTAMR.

Debe tomarse en cuenta la liberación prolongada del metilfenidato en CONCERTAMR al tratar a pacientes que hayan tomado una sobredosis.