CORDARONE

Solución inyectable

(AMIODARONA)

Antiarrhythmics (C1B)

MODO DE EMPLEO Y POSOLOGÍA

Comprimidos: Su modalidad está dirigida a conseguir rápidamente la impregnación tisular necesaria para obtener la actividad terapéutica y luego, a mantener este nivel de actividad sin aumentar la concentración alcanzada. De ahí, el tratamiento se realiza en dos tiempos.

Tratamiento de ataque: 3 comprimidos por día, durante 8 a 10 días. Esta posología podrá aumentarse a 4, inclusive a 5 comprimidos por día, la guía para determinar la dosis y la duración de esta primera fase, será el resultado terapéutico y/o la impregnación electrocardiográfica.

Tratamiento de mantenimiento: Se buscará con cuidado la dosis mínima eficaz, variable según los pacientes, de ½ (1 comprimido cada 2 días) a 2 comprimidos diarios, con el fin de reducir los efectos secundarios vinculados con la acumulación del medicamento (ver Reacciones adversas). Se ha preconizado la adopción de las “ventanas terapéuticas” (interrupción 2 días por semana) en vista de la acción terapéutica remanente del producto.

Infusión Intravenosa

La dosis usual de carga es 5 mg/kg en 250 ml de dextrosa al 5% , administrado en un periodo de 20 a 120 minutos. Esto se puede repetir 2 a 3 veces por un perIodo de 24 horas. La tasa de infusión debe ser ajustada según la respuesta clínica.

El efecto terapéutico aparece en los primeros minutos y luego disminuye progresivamente por lo una infusión continua deberá ser adaptada asi como el relevo a la dosis de mantenimiento

Dosis de mantenimiento: 10 a 20 mg/kg/24 horas (usualmente 600 mg a 800 mg y hasta 1200 mg en 24 horas) en 250 ml de dextrosa al 5% por varios días. Asegurar el relevo al tratamiento por vía oral desde el primer día de la infusión.

Inyección Intravenosa

La dosis es de 5 mg/kg , deben ser inyectadas en un periodo mínimo de tres minutos. La preparación no debe usarse con otras preparaciones en la misma jeringa.

En el caso especifico de resucitación cardio-pulmonar por fibrilación ventricular resistente a shock (desfibrilador), una dosis inicial de 300 mg (o 5 mg/kg) de amiodarona diluida en 20 ml de dextrosa al 5% es administrada en bolo mediante una administración IV. Adicionalmente se puede considerar dar 150 mg (o 2.5 mg/kg) IV si la fibrilación ventricular persiste.

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO Y VIDA úTIL

Las ampollas deben almacenarse a temperatura < 25°C y protegido de la luz. Los comprimidos deben almacenarse a una temperatura no mayor a 30 ° C.

COMPOSICIÓN

Cada Comprimido contiene 200 mg de amiodarona.

Cada Ampollas de 3 ml de solución inyectable contiene 150 mg de amiodarona.

CONTRAINDICACIONES

Aplicable a todas las formulaciones:

- Bradicardia sinusal, bloqueo sinoauricular y síndrome del seno enfermo (riesgo de arresto sinusoidal), trastornos severos de la conducción auriculoventricular salvo que esté instaurado un marcapaso.

- Terapia combinada con medicamentos que pueden inducir torsada de pointes. (ver seccion Interacciones).

- Disfunción de la tiroides.

- Hipersensibilidad conocida al iodo, amiodarona, o a cualquiera de sus componentes. Embarazo, salvo en casos excepcionales. (ver sección embarazo).

- Lactancia (ver sección Lactancia).

Aplicable a la formulación intravenosa:

- Desórdenes de conducción bi o tri-fasciculares, a menos que se use un marcapaso de funcionamiento permanente o a menos que el paciente esté en una unidad de cuidados especiales y la amiodarona esté siendo utilizada bajo la cobertura de la estimulación electrosistólica.

- Hipotensión arterial severa, colapso circulatorio.

- La inyección intravenosa está contraindicada en caso de hipotensión, falla respiratoria severa, falla cardiaca o miocardiopatía ( posible empeoramiento).

Las contraindicaciones arriba mencionadas no aplican cuando la amiodarona es usada en el tratamiento de emergencia de resucitación cardio-pulmonar por shock (desfibrilador) resistente fibrilación ventricular.

Clase terapéutica o farmacológica

Antiarrítmicos, clase III

DESCRIPCIÓN

Principio activo / Ingrediente Activo: Amiodarona

CONDUCCIÓN DE VEHÍCULOS O TAREAS DE RIESGO

De acuerdo con la información de seguridad de amiodarona no existe evidencia que la amiodarona altere la capacidad de manejar u operar maquinaria.

REACCIONES ADVERSAS

EMBARAZO

En vista de sus efectos sobre la glándula de tiroidea fetal, la amiodarona está contraindicada durante el embarazo, excepto si el beneficio sobrepasa el riesgo.

LACTANCIA

La amiodarona se excreta en leche materna en cantidades significativas y es por lo tanto contraindicada en madres en lactancia

INCOMPATIBILIDADES/ COMPATIBILIDADES

Aplicable a la presentación intravenosa: El uso de equipo o dispositivos médicos que contienen sustancias como DEHP (di-2-etil-hexilftalato) en presencia de amiodarona puede resultar en la salida de DEHP. Para minimizar la exposición del paciente a DEHP la dilución final para infusión de amiodarona podría preferiblemente ser administrada a través de dispositivos libres de DEHP (ver sección Preparación y Manejo).

INDICACIONES

- Trastornos graves del ritmo, tratamiento de las crisis y prevención de las recidivas (ampollas y/o sólo comprimidos según la urgencia del caso)

- Trastornos del ritmo auricular.

- Trastornos del ritmo aurículo-ventricular.

- Trastornos del ritmo ventricular.

- Trastornos del ritmo en el Sd. Wolff-Parkinson-White.

- Tratamiento profiláctico de la crisis en angina de pecho.

- Angor bajo todas sus formas (comprimidos).

INTERACCIONES

La asociación con medicamentos que pueden inducir “torsade de pointes” está contraindicada (ver Contraindicaciones):

- Antiarrítmicos tales como los de Clase 1ª, sotalol, bepridil,

- No antiarrítmicos como vincamina, algunos agentes neurolépticos, cizaprida, eritromicinas IV, pentamidina (administradas parenteralmente), ya que existe un mayor riesgo de “torsade de pointes” potencialmente mortal.

La terapia combinada con los siguientes fármacos no está recomendada:

- Betabloqueadores e inhibidores de los canales de calcio que disminuyen la frecuencia cardiaca (verapamilo, diltiazem) ya que pueden ocurrir trastornos de conducción y del automatismo (bradicardia excesiva).

- Agentes laxantes que puedan causar hipocalemia que a su vez aumenta el riesgo de torsades de pointes, debera ser usado otro tipo de laxantes.

- Las fluoroquinolonas deben ser evitadas en los pacientes que reciben Amiodarona.

Se debe tener precaución al usar los siguientes fármacos conjuntamente con CORDARONE:

• Agentes que pueden producir hipocalemia:

- Diuréticos hipocalemiantes, ya sea solos o en combinación.

- Corticosteroides sistémicos(gluco, mineralo), tetracosactida.

- Anfotericina B (IV).

Es necesario prevenir el inicio de hipocalemia (y corre-girla); el intervalo QT debe ser monitoreado, y en caso de torsades de pointes , no se debe administrar antiarrítmicos (la estimulación ventricular debe ser iniciada; y magnesio IV debe ser usado).

• Agentes anticoagulantes orales:

La amiodarona aumenta las concentraciones de la warfarina por la inhibición del citocromo P450 2C9. La combinación de warfarina con amiodarona puede exacerbar el efecto del anticoagulante oral aumentando el riesgo de sangrado.

Es necesario monitorear regularmente los niveles de protrombina (INR) y ajustar la dosis oral de los anticoagulantes orales durante el tratamiento con amiodarona, así como después de su interrupción.

• Asociación con digitálicos:

Pueden ocurrir alteraciones del automatismo ( bradicardia excesiva) y de la conducción atrioventricular (acción sinérgica); Además se puede producir un aumento en las concentraciones plasmáticas de digoxina debido a la disminución del clearance de la digoxina. Se debe monitorear el ECG y los niveles plasmáticos de digoxina, se deben observar signos clínicos de toxicidad digitalica en los pacientes. Puede ser necesario ajustar la dosis del tratamiento con digitálicos.

• Fenitoína:

La amiodarona incrementa las concentraciones plasmáticas de fenitoína por la inhibición del Citocromo P450 2C9.

La combinación de fenitoína con amiodarona puede por lo tanto conducir a la sobredosificación de fenitoína, dando por resultado signos neurológicos. Se debe iniciar una vigilancia clínica y se debe revisar o bajar la dosificación de fenitoína tan pronto como aparezcan signos de sobredosificación; los niveles plasmáticos de fenitoína deben ser determinados

• Flecainida

La amiodarona incrementa las concentraciones plasmáticas de flecainida por la inhibición del Citocromo CYP 2D6. Por lo tanto, la dosificación de flecainida debe ser ajustada.

• Fármacos metabolizados por el Citocromo P450 3A4:

Cuando tales fármacos se coadministran con amiodarona, un inhibidor de CYP 3A4, éste puede dar lugar a un aumento de las concentraciones en el plasma, que pueden conducir a un posible aumento en su toxicidad:

- Ciclosporina: La combinación con amiodarona puede incrementar los niveles plasmáticos de ciclosporina. La dosis debe ser ajustada.

- Fentanil: La combinación con amiodarona puede aumentar los efectos farmacológicos del fentanil e incrementar el riego de toxicidad.

- Estatinas: El riesgo de toxicidad muscular se incrementa con la administración concomitante de amiodarona y estatinas metabolizadas por el CYP3A 4 tales como simvastatina, atorvastatina y lovastatina.

Se recomienda utilizar una estatina no metabolizada por el CYP3A 4 cuando se está administrando amiodarona.

- Otras drogas metabolizadas por el CYP 3A4: lidocaina, tracolimus, sildenafil, midazolam, triazolam, dihidroergotamina y ergotamina.

Por favor refiérase a la revisión clínica "Amiodarona e interacciones medicamentosas con CYP 450 3A4 estatinas metabolizadas (K Kralova, Sep 2008)

• Anestesia general:

Complicaciones potencialmente severas se han reportado en pacientes que reciben anestesia general: bradicardia (sin respuesta a la atropina), hipotensión, trastornos de conducción, disminución del gasto cardiaco.

Casos muy raros de complicaciones respiratorias severas (síndrome de distres respiratorio del adulto), a veces fatales, se han observado generalmente en el periodo inmediatamente después de la cirugía. Una posible interacción con una alta concentración de oxígeno puede ser implicada.

PREPARACION Y MANEJO

Aplicable a presentación intravenosa: Debido a las características farmacéuticas, concentraciones menores que 600 mg/litro no deben ser usadas. Solo se debe usar dextrosa al 5% para su dilución. No mezclar con otras preparaciones en una solución de infusión.

ADVERTENCIAS

Aplicable a la formulación intravenosa:

• Específico a la inyección intravenosa: mirar también la sección contraindicaciones.

- La inyección intravenosa no se aconseja generalmente debido a riesgos hemodinámicos (hipotensión severa, colapso circulatorio); la infusión intravenosa es preferible siempre que sea posible.

- La inyección intravenosa debe ser hecha solamente en emergencia donde las terapias alternativas han fallado y solamente en una unidad de cuidados intensivos bajo continuo monitoreo (ECG, presión arterial).

- La dosificación es de aproximadamente 5 mg/kg. Excepto en casos de resucitación cardiopulmonar en fibrilación ventricular resistente al desfibrilador, la amiodarona debe ser inyectada sobre un periodo mínimo de 3 minutos. La inyección intravenosa no debe ser repetida en menos de 15 minutos seguido a la primera inyección aunque la última haya sido solamente 1 ampolla (posible colapso irreversible). No mezcle otras preparaciones en la misma jeringuilla. No inyecte otras preparaciones en la misma línea. Si se continúa con amiodarona, ésta debe ser vía infusión intravenosa. (ver sección dosis y administración).

Aplicable a las tabletas:

• Desórdenes cardiacos: (ver sección Reacciones adversas):

- La acción farmacológica de amiodarona induce a cambios del ECG tales como prolongación del intervalo QT (relacionada con repolarización prolongada) con el posible desarrollo de ondas U. Sin embargo estos cambios no reflejan toxicidad.

En los ancianos, la frecuencia cardiaca puede disminuir marcadamente.

El tratamiento se debe descontinuar en caso de inicio de bloqueo A-V de 2° o 3er grado, de un bloqueo sinoauricular, o un bloqueo bifascicular.

• Hipertiroidismo: (ver sección precauciones y reacciones adversas) :

Puede ocurrir durante el tratamiento con amiodarona o hasta varios meses después de la descontinuación. Signos clínicos pueden ser leves como pérdida de peso, inicio de una arritmia, angina o falla cardiaca congestiva y deben alertar al medico. El diagnóstico es apoyado por una clara disminución en el nivel sérico de TSH.

En este caso la amiodarona debe ser retirada. La recuperación usualmente se da dentro de unos meses posteriores a la descontinuación del tratamiento; la recuperación clínica precede la normalización de pruebas de función tiroidea. Algunos casos severos, con presentación clínica de tirotoxicosis y a veces fatal, requieren manejo terapéutico emergente.

El tratamiento debe ser personalizado: tratamiento anti-tiroideo (en algunos casos pueden no ser efectivas), terapia corticoide, beta bloqueadores, etc.

• Desórdenes Neuromusculares: (ver sección Reacciones adversas):

La Amiodarona puede inducir neuropatía sensorimotora periférica y/o miopatía. La recuperación ocurre generalmente dentro de varios meses después de la descontinua-ción de amiodarona, pero puede a veces ser incompleta.

• Desórdenes oculares: (ver sección reacciones adversas):

Si se presenta visión borrosa o disminución de la visión, un examen oftalmológico completo incluyendo fondoscopía debe ser realizado rapidamente. La aparición de neuropatía óptica y/o de neuritis óptica requiere la descontinuación de la amiodarona debido a la potencial progresión a la ceguera.

Aplicable a todas las formulaciones:

• Desórdenes cardiacos: (ver sección reacciones adversas):

El inicio de nuevas arritmias o empeoramiento de arritmias tratadas, a veces fatales, deben ser reportadas. Es importante y a veces difícil diferenciar la falta de eficacia del medicamento de un efecto proarrítmico, y si esto está o no asociado con el empeoramiento de la condición cardiaca.

Los efectos proarrítmicos son raramente reportados con amiodarona que con otros agentes antiarrítmicos, y generalmente ocurren en el contexto de interacciones medicamentosas y/o trastornos electroliticos. (Ver sección interacciones y reacciones adversas).

• Trastornos pulmonares: (ver sección reacciones adversas)

El inicio de disnea o tos no productiva se puede relacionar con toxicidad pulmonar como neumonitis intersticial. Muy raros casos de neumonitis intersticial se han reportado con el uso de amiodarona intravenosa. Se debe realizar una RX de tórax al sospechar el diagnóstico, en pacientes con disnea de esfuerzo si esta es aislada o asociada con un deterioro de su condición general (fatiga, pérdida de peso, fiebre).

La terapia con amiodarona debe ser re evaluada ya que la neumonitis intersticial es generalmente reversible seguido de la temprana suspensión de amiodarona. ( los signos clínicos usualmente se resuelven en 3 a 4 semanas seguido de una mas lenta mejoría radiologica y de la función pulmonar dentro de los siguientes meses), y se debe considerar terapia con corticoides.

Casos muy raros de complicaciones respiratorias severas, en ocasiones fatales se han observado en el periodo inmediatamente después de una cirugía (Síndrome de Distress Respiratorio del Adulto);una posible interacción con una alta concentración de oxígeno puede estar implicada. (Ver sección interacciones y Reacciones adversas).

• Trastornos hepáticos: (ver reacciones adversas)

Un estrecho monitoreo de pruebas de función hepática (transaminasas) se recomienda tan pronto como se comience el tratamiento con amiodarona y se deben realizar regularmente. Los trastornos hepáticos agudos (que incluyen insuficiencia hepatocelular o falla hepática, a veces fatal) y trastornos hepaticos crónicos pueden ocurrir con las formas orales e intravenosas y en las primeras 24 horas del tratamiento con amiodarona intravenosa. Por lo tanto, la dosis de amiodarona debe ser reducida o se debe descontinuar el tratamiento si el aumento de las transaminasas excede tres veces el límite del rango normal. Los signos clínicos y biológicos de trastornos hepáticos crónicos debido a la amiodarona oral pueden ser mínimos (hepatomegalia, aumento de transaminasas hasta 5 veces el rango normal) y reversibles después del la descontinuación del tratamiento, no obstante se han reportado casos fatales.

• Interacciones de la droga: (ver sección interacciones):

El uso concomitante de amiodarona no se recomienda con los siguientes medicamentos: betabloqueadores, inhibidores de los canales del calcio que disminuyen la frecuencia cardiaca (verapamilo, diltiazem), agentes laxantes estimulantes que puedan causar hipocalemia.

PRECAUCIONES

Aplicable a la formulación intravenosa:

• La amiodarona intravenosa se debe utilizar solamente en una unidad de cuidados especiales bajo monitoreo continuo (ECG, presión arterial).

Para evitar reacciones en el sitio de la inyección, la amiodarona IV deberá, siempre que sea posible, ser administrada a través de una vía venosa central. (Ver sección reacciones adversas).

Se debe tener precaución en caso de hipotensión, falla respiratoria severa, falla cardiaca severa o descompensada.

• Pacientes pediátricos:

La seguridad y eficacia de amiodarona en pacientes pediátricos no se ha establecido. Por lo tanto, su uso en pacientes pediátricos no se recomienda. Las ampollas inyectables de amiodarona contienen alcohol benzilo. Se han realizado reportes fatales de “síndrome de gas-ping” en neonatos (niños menores de un mes de edad) posterior a la administración de soluciones intravenosas de amiodarona que contienen este preservante. Los síntomas incluyen un notable inicio del síndrome de gasping, hipotensión, bradicardia y colapso cardiovascular.

• Anestesia: (ver sección interacciones):

Antes de la cirugía, el anestesiólogo debe ser informado que el paciente está tomando amiodarona.

Aplicable a las tabletas:

• Como los efectos indeseables (ver sección reacciones adversas) son generalmente dosis depen-dientes, la dosis mínima efectiva de mantenimiento debe ser administrada.

Los pacientes deben ser instruidos para evitar la exposición al sol y cumplir medidas protectoras durante la terapia. (Ver sección reacciones adversas)

• Monitoreo: (ver sección Advertencias y Reacciones adversas)

Antes de comenzar el tratamiento con amiodarona, se recomienda realizar un ECG y una determinación del nivel de potasio sérico. Se recomienda el monitoreo de transaminasas (ver sección advertencias) y ECG durante el tratamiento.

Por otra parte, como la amiodarona puede inducir hipotiroidismo o hipertiroidismo, particularmente en pacientes con historia personal de trastornos de la tiroides, se recomienda un monitoreo clínico y biológico previo (TSH). Este monitoreo debe llevarse a cabo durante el tratamiento y durante varios meses siguientes a la descontinuación. Los niveles séricos de TSH deben medirse cuando se sospecha disfunción tiroidea.

En particular en el contexto de la administración crónica de fármacos antiarrítmicos, casos de incremento en la desfibrilación ventricular y/o el umbral de estimulación del marcapasos o del dispositivo de desfibrilación por cardioversión se han reportado, afectando potencialmente su eficacia. De esta manera se recomienda una verificación repetida del funcionamiento del dispositivo antes y durante el tratamiento de amiodarona.

• Anormalidades de la hormona tiroidea: (Ver sección Reacciones adversas): La amiodarona contiene iodo y puede interferir con la obtención del yodo radioactivo. Sin embargo las pruebas de función tiroidea (T3 libre, T4 libre y TSH) se pueden interpretar. La amiodarona inhibe la conversión periférica de la tiroxina (T4) a triyodotironina (T3) y puede causar cambios bioquímicos aislados (aumento de T4 libre, T3 libre, ligeramente disminuido o incluso normal) en pacientes clínicamente eutiroideos. No existe una razón en estos casos para descontinuar el tratamiento de amiodarona.

El hipotiroidismo se debe sospechar si los siguientes signos clínicos, usualmente leves ocurren: ganancia de peso, intolerancia al frío, disminución de actividad, bradicardia excesiva. El diagnóstico es apoyado por un claro incremento de la TSH sérica. El eutiroidismo se alcanza dentro de 1 a 3 meses posterior al retiro del fármaco. En situaciones que amenazan la vida, la terapia con amiodarona puede ser continuada, en combinación con L-Tiroxina. La dosis de L-Tiroxina se ajusta de acuerdo a los niveles de TSH.

• Pacientes pediátricos:

La seguridad y la eficacia de amiodarona en pacientes de pediátricos no se ha establecido. Por lo tanto, su uso en pacientes pediátricos no se recomienda.

• Anestesia: (ver sección interacciones y reacciones adversas):

Antes de cirugía, el anestesiólogo debe ser informado que el paciente está tomando amiodarona.

PRESENTACIONES

CORDARONE Ampollas de 3 ml. Caja por 6. (Reg. San No. 25.695-06-04)

CORDARONE Comprimidos. Caja por 30. (Reg. San. No. 23.175-1-04-07)

FARMACODINÁMICA

Considerando Amiodarona en el uso de resucitación cardiopulmonar:

La seguridad y eficacia de la amiodarona IV en pacientes con arresto cardiaco fuera del hospital debido a fibrilación ventricular resistente al shock (desfibrilador) ha sido evaluada en dos estudios doble ciegos: el estudio ARREST (una comparación de amiodarona vs placebo) y el estudio ALIVE (una comparación de amiodarona vs lidocaina). El end point principal de ambos estudios fue la sobrevida a la admisión hospitalaria.

En el estudio ARREST, 504 pacientes con arresto cardiaco fuera del hospital debido a fibrilación ventricular o taquicardia ventricular sin pulso resistente a tres o más shocks de desfibrilación y epinefrina, fueron randomizados a recibir amiodarona 300mg diluida en 20 ml de dextrosa al 5% inyectada en forma rápida en una vena periférica (246 pacientes) o a placebo (258 pacientes) . De 197 pacientes (39%) que sobrevivieron y fueron ingresados a un hospital, la amiodarona aumentó significativamente las posibilidades de ser resucitado e ingresado a un hospital: 44% en el grupo de amiodarona versus 34% en el grupo placebo (p=0,03).

Más pacientes en el grupo de amiodarona que en el grupo placebo presentaron hipotensión (59% vs 25%, p= 0.04) o bradicardia (41% vs 25 %, p=0.004).

En el estudio ALIVE, 347 pacientes con fibrilación ventricular resistente a tres shocks de desfibrilación, epinefrina y un futuro shock por desfibrilación, o con recurrencia de fibrilación ventricular posterior a una desfibrilación inicial exitosa, fueron randomizados a recibir amiodarona (5 mg por kilogramo peso estimado diluido en 30ml de dextrosa al 5%) y lidocaína con placebo, o lidocaína (1.5 mg por kilogramo a una concentración de 10 mg por mililitro) y amiodarona con placebo conteniendo el mismo diluyente (polisorbato 80). De los 347 pacientes enrolados en el estudio, amiodarona aumentó significativamente las posibilidades de ser resucitado e ingresado a un hospital: 22.8% en el grupo de amiodarona (41 pacientes de 180) y 12% en el grupo de lidocaina (20 pacientes de 167) p=0.009. No se encontró diferencias en los grupos de tratamiento en las proporciones de los pacientes que necesitaron tratamiento para bradicardia con atropina o tratamiento de presión con dopamina o en las proporciones que recibieron lidocaina. La proporción de pacientes que presentaron asistolia posterior a la desfibrilación después de la administración de la droga inicial del estudio fue significativamente mas alto en el grupo de lidocaina 28.9% que en el grupo de amiodarona 18.4% p=0.04.

SOBREDOSIS

No hay información reportada sobre la sobredosificación de amiodarona intravenosa, ni gran información reportada de casos agudos de sobredosificación oral. Se han reportado pocos casos de bradicardia sinusal, bloqueos cardiacos, taquicardia ventricular, torsades de pointes, falla circulatoria, y daño hepático. El tratamiento debe ser sintomático. Ni la amiodarona ni sus metabolitos son removidos durante la diálisis