Posología y forma de administración
Insufieciencia cardiaca: La dosis debe ser individualizada y controlada cuidadosamente por el médico tratante durante la titulación. Se recomienda minimizar la retención hidrolizada antes del inicio del tratamiento con CORUBIN. La dosis recomendada de inicio es de 3,125mg dos veces al día durante dos semanas, los pacientes que toleren esta dosis puede aumentar la dosis de manera progresiva a 6,25, 12,5, y 25 mg dos veces al día en intervalos sucesivos de al menos dos semanas. Si las dosis altas no son toleradas, los pacientes deberían mantenerse con dosis inferiores. La Dosis máxima de 50 mg dos veces diarias ha sido administrada a pacientes de más de 85 Kgde peso corporal con IC leve a moderada.
Debe advertirse al paciente que el inicio del tratamiento y en menor grado los incrementos de la dosis pueden acompañarse de síntomas transitorios de vértigo o mareo ( y raramente sincope) durante la primera hora después de la administración de la dosis, de manera tal que durante dicho periodo debería evitar situaciones como la conducción de vehículos, o tareas riesgosas donde estos síntomas podrían provocar accidentes o lesiones. Adicionalmente CORUBIN podría ingerirse con alimentos, para disminuir su velocidad de absorción. Los síntomas por vasodilatación en general no requieren tratamiento, pero puede ser útil separar el momento de la administración de CORUBIN de la dosis del inhibidor de la ECA o aún reducir transitoriamente la dosis del inhibidor de la ECA, la dosis de CORUBIN no debería aumentarse hasta que los síntomas de agravamiento de insuficiencia cardiaca o vasodilatación se hayan estabilizado.
La retención hidrolizada con o sin agravamiento transitorio de los síntomas de insuficiencia cardiaca debería tratarse con un aumento de la dosis de diuréticos. Si el paciente presenta bradicardia (frecuencia cardiaca menor a los 55 latidos por minuto) debería reducirse la dosis de CORUBIN.
Los episodios de vértigo o retención hidrolizada durante el inicio del tratamiento de CORUBIN pueden en general solucionarse sin discontinuar el tratamiento y no impiden una posterior respuesta favorable ni la titulación exitosa de la dosis de carvedilol.
Hipertensión Arterial: La dosis debe ser individualizada
La dosis recomendad de inicio de CORUBIN es de 6,25 mg dos veces al día, si ésta dosis es tolerada utilizando como guía la presión sistólica en posición de pie medida alrededor de una hora de la administración oral, la misma puede mantenerse por 7 a 14 días y luego aumentarse a 12,5 mg dos veces al día, si es necesario, utilizando el mismo parámetro para evaluar la tolerancia. Esta dosis es de 12,5 mg debería también mantenerse por 7 a 14 días antes de aumentar a 25 mg dos veces diarias si es necesario y es tolerado. El efecto antihipertensivo máximo de CORUBIN se observa dentro de los 7 a 14 días, la dosis total no debería exceder a los 50 mg. CORUBIN debería administrarse junto con las comidas, para disminuir su velocidad de absorción y disminuir la incidencia de ortostatismo.
La administración conjunta con un diurético puede producir un efectpo aditivo y exagerar el componente ortostático de la acción del carvedilol. CORUBIN no debería administrarse a pacientes con severo deterioro hepático.
Conservación: Mantener en un lugar freso (15 grados centígrados – 30 grados centígrados) protegido a la luz, en su envase original.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Contraindicaciones: CORUBIN, está contraindicado en:
- Pacientes con asma bronquial o condiciones asociadas a hiperactividad bronquial.
- Síndrome de seno enfermo
- Bradicardia severa a menos que el paciente tenga colocado un marcapasos definitivo
- Shock cardiogénico
- IC descompensada requiriendo terapia inotrópica intravenosa
No se recomienda administrar CORUBIN en pacientes con deterioro hepático evidente. CORUBIN está contraindicado en pacientes con alergia al carvedilol.
Reacciones adversas
Insuficiencia cardiaca congestiva: Se ha evaluado la seguridad del carvedilol en ICC en más de 3000 pacientes de todo el mundo, de los cuales más de 2100 participaron en estudios clínicos controlados con placebo. Aproximadamente el 60% de la población tratada recibió Carvedilol por un mínimo de 6 meses, y un 30% lo recibió por un periodo de al menos 12 meses. El perfil de efectos adversos que experimentaron los pacientes portadores de ICC con carvedilol fue concordante con la farmacología de la droga y el estado de salud de los pacientes. En ensayos norteamericanos en IC leve a moderada que compraron un tratamiento con carvedilol en dosis diarias de hasta 100 mg ( n=765) contra placebo ( n=437) 5,4 % de los pacientes tratados con carvedilol interrumpieron el tratamiento por efectos adversos, mientras lo mismo hicieron un 8% de los pacientes que recibían placebo. En otro estudio clínico multinacional en ICC) (COPERNICUS) que comparó carvedilol en dosis diarias de hasta 50mg (n=1156) con placebo (n=1133), 9,4% de los pacientes tratados interrumpieron el tratamiento por efectos adversos, mientras en el grupo placebo el índice suspensiones fue del 11,2 %.
Cuerpo en general: Alergia, malestar.
Aparato cardiovascular: Sobrecarga de líquidos, hipotensión postural, agravamiento de angor pectoris.
Sistema Nervioso Central y Periférico: Hipoestasia, vértigo, parestesias.
Aparato gastrointestinal: Melena, periodontitis.
Hígado y vías biliares: Aumento de TGO, aumento de TGP, aumento de la fosfatasa alcalina.
Metabolismo: Hiperuricemia, hipoglucemia, hiponatremia, glucosuria, hipervolemia.
Coagulación: Disminución de protrombina, púrpura, trombocitopenia.
Psiquiatría: Somnolencia.
Aparato Reproductor: Impotencia.
Aparato Urinario: Insuficiencia Renal, albuminuria.
Pacientes con IC severa enrolados en el ensayo COPERNICUS. Se muestran los efectos adversos que ocurrieron más frecuentemente en el grupo tratado que en grupo placebo con una incidencia mayor al 2% independientemente de su causalidad. La permanencia media en el estudio fue de 10.4 meses para ambos grupos.
Además de los efectos adversos de la tabla, se comunicaron además fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca, trastornos vasculares periféricos, angina inestable, y taquicardia ventricular, dolor abdominal, dolor en las extremidades, anemia, gota, hipokalemia, disnea, bronquitis, edema pulmonar, neumonía, anormalidades de la función renal e infección urinaria, con una incidencia igual o mayor en los pacientes del grupo placebo.
Los siguientes efectos adversos se comunicaron con una incidencia mayor del 1% pero menor del 2% pero más frecuentemente con Carvedilolen el ensayo COPERNICUS.
Incidencia: Mayor 1% a 2%.
Aparato Cardiovascular: Palpitaciones, hipotensión postural.
Metabolismo: Diabetes mellitus, aumento de la GGT, pérdida de peso.
Aparato Musculoesquelético: Calambres musculares.
Sistema Nervioso: Parestesias.
Aparato Respiratorio: Sinusitis.
Aparato Urogenital: Insuficiencia renal.
Los índices de efectos adversos fueron generalmente similares a lo largo de los distintos subgrupos demográficos (hombres-mujeres, ancianos-adultos jóvenes)
Fórmula cuali-cuantitativa: Cada COMPRIMIDO de 12,50 mg contienen: Carvedilol: 12,500 mg; Croscarmelosa sódica: 2,810 mg; Celulosa microcristalina PH 200: 44,120 mg; Lactosa monohidrato CD: 39,000 mg; Dióxido de silicio coloidal: 0,230 mg; Óxido de hierro amarillo: 0,300 mg; Óxido de hierro rojo: 0,100mg; Estearato de magnesio: 0,940 mg. Cada comprimido de 25 mg contiene: Carvedilol: 25,000 mg; Croscarmelosa sódica: 2,610 mg; Celulosa microcristalina PH 200: 34,910 mg; Lactosa monohidrato CD: 36,390 mg; Dióxido de silicio coloidal: 0,220 mg; Estearatode magnesio: 0, 870 mg.
Acción farmacológica: No ha sido establecido el mecanismo preciso por el cuál el betabloqueo produce efecto antihipertensivo. En humanos se ha demostrado actividad betabloqueante, mostrando que el carvedilol reduce el gasto cardiaco en sujetos normales, reduce la taquicardia inducida por ejercicio o isoproterenol, y reduce la taquicardia ortostática refleja. El efecto betabloquante significativo se observa dentro de la hora de administrado de carvedilol. En humanos se ha demostrado actividad alfabloqueante, observándose que el carvedilol atenúa el efecto presor de la fenilefrina, produce vasodilatación y reduce la resistencia vascular periférica. Estos efectos contribuyen a la reducción de la presión arterial y usualmente se evidencian a los 30 minutos de la administración. Debido a la actividad alfabloqueante del carvedilol, la presión arterial desciende más en bipedestación que en posición supina; y pueden ocurrir síntomas de hipotensión postural ( 1,8% ) incluyendo síncope en raras ocasiones. En los casos en que ha ocurrido hipotensión postural luego de la administración oral de carvedilol, ésta ha sido transitoria; y es poco común cuando el medicamento se administra junto con la comidas a las dosis de inicio recomendadas y se controla estrictamente el incremento de la dosis.
En pacientes con insuficiencia cardiaca, dos estudios controlados con placebo compararon los efectos hemodinámicos agudos del carvedilol con las mediciones basales, en 59 y 49 pacientes respectivamente, con IC clase ll-IV NYHA en tratamiento con diuréticos, inhibidores de la ECA y digital. Se observaron reducciones significativas en la presión arterial sistémica, la presión arterial pulmonar, la presión de enclavamiento capilar pulmonar (presión wedge) y frecuencia cardiaca. Los efectos iniciales en el gasto cardiaco, el volumen sistólico, y la resistencia vascular sistémica fueron pequeños y variables.
Estos estudios midieron nuevamente los efectos hemodinámicas a las 12-14 semanas. El carvedilol redujo significativamente la presión arterial sistémica, la presión arterial pulmonar, la presión en la aurícula derecha, la resistencia vascular periférica y la frecuencia cardiaca, mientras que se incrementó el volumen sistólico. Entre 839 pacientes con IC grado ll-lll (NYHA) tratados durante 26 a 52 semanas en 4 estudios controlados con placebo en los Estados Unidos, la fracción de eyección (FE) ventricular izquierda promedio- medida por radionucleidos- se incrementó en 9 unidades FE ( % ) en pacientes tratados con carvedilol 25-50 mg dos veces diarias, y en solo 2 unidades FE en los pacientes tratados con placebo. Los efectos del carvedilol sobre la fracción de eyección fueron relacionados a la dosis, Dosis de 6.25 mg, 12.5 mg y 25 mg dos veces al día se asociaron a incrementos de la FE- corregidos contra placebo – de 5,6 8 unidades FE, respectivamente. Cada uno de estos resultados fueron estadísticamente significativos.
Acción Terapéutica: Betabloqueante no selectivo con acción vasodilatadora. Antihipertensivo, antianginoso, tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva (lCC).
Indicaciones
Insuficiencia Cardiaca (IC): CORUBIN está indicado para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca leve a severa, por miocardiopatía o etiología isquémica.
Generalmente se administra junto con diuréticos, inhibidores de la ECA y digitálicos, para aumentar la sobrevida y disminuir el riesgo de hospitalización. Puede ser utilizado en pacientes que no toleran los inhibidores de la ECA, y puede ser indicado en pacientes que estén o no recibiendo digital, hidralizina o terapia con nitritos.
Hipertensión Arterial: CORUBIN está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial esencial.
Puede ser indicado como terapia única o en combinación con otros agentes antihipertensivos, especialmente diuréticos tiazidicos.
Interacciones Medicamentosas
Inhibidores de CYP2D, metabolizadores lentos de debrisoquina: Las interacciones de carvedilol con los inhibidores potentes del CYP2D6 como la quinidina, fluoxetina, paroxetina y propafenona no han sido estudiadas, pero puede esperarse que estas drogas aumentan los niveles del R enantiómero del carvedilol. Los análisis retrospectivos de los efectos colaterales observados en los ensayos clínicos en los metabolizadores lentos 2D6 , mostraron una mayor incidencia de mareo durante la etapa de titulación de dosis, presumiblemente por el efecto vasodilatador de las mayores concentraciones del enantiómero R alfabloqueante.
Agentes deplecionantes de catecolaminas: Los pacientes que reciben betabloqueantes y alguna droga deplecionante de catecolaminas, como la reserpina o los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) deben ser observados cuidadosamente en búsqueda de signos de hipotensión y, o bradicardia severa.
Clonidina: La administración concomitante de clonidina con un betabloqueante puede potenciar el efecto hipotensor y bradicardizante. Cuando se decida discontinuar el ltratamiento combinado en primer término debe suspenderse el betabloqueante. La clonidina puede discontinuarse algunos días después disminuyendo gradualmente la dosis.
Ciclosporina: Se observan modestos incrementos en la concentración media de ciclosporina tomada en el momento del valle en 21 pacientes con transplante renal que cursaban un rechazo vascular crónico en aproximadamente un 30% de ellos, la dosis de ciclosporina debió ser reducida para mantener las concentraciones dentro del rango terapéutico, en el resto no se requirieron ajustes de la dosis. En promedio la dosis debió reducirse un 20%. Debido a la gran variabilidad interindividual en el ajuste de dosis requerida, se recomienda controlar estrechamente la concentración de ciclosporina luego de comenzado el tratamiento con CORUBIN y ajustar la dosis de ciclosporina según necesidad.
Digoxina: Cuando se administra conjuntamente con carvedilol, las concentraciones de digoxina aumenta en un 15%. Tanto la digoxina como el carvedilol enlentecen la conducción AV. Por ello, se recomienda controlar la concentración de digoxina cuando se inicie, ajuste o suspenda la administración de CORUBIN.
Inductores e inhibidores del metabolismo hepático: La rifampicina reduce las concentraciones plasmáticas de carvedilol en un 70%. La cimetidina aumenta el ABC en un 30% sin cambios en la Cmáx.
Bloqueantes Cálcicos: Se han observado casos aislados de trastornos de conducción cardiaca raramente con compromiso hemodinámico durante la coadministración de carvedilol y diltiazem. Como ocurre con otros betabloqueantes, en la administración de CORUBIN con bloqueantes cálcicos como el verapamilo o el diltiazem se recomienda controlar el ECG y la presión arterial.
Insulina o hipoglucemiantes orales: Los betabloqueantes, pueden aumentar el efecto hipoglucemiante de la insulina o los agentes orales. Por ello, en pacientes en tratamiento con alguna de estas drogas se recomienda controlar regularmente.
Advertencias
Lesión Hepática: Raramente ha ocurrido lesión hepática leve confirmada por reexposición por el tratamiento de hipertensión arterial con carvedilol. Estudios controlados en pacientes hipertensos han mostrado una incidencia de alteraciones de la función hepática en el 1.1% (13 de 1142)de los pacientes en tratamiento con Carvedilol y 0.90 % (4 de 462) de aquellos que recibían placebo. Un paciente que recibía carvedilol en un estudio controlado con placebo debió suspender el tratamiento por anomalidades de la función hepática.
En estudios controlados realizados en pacientes con ICC principalmente leve a moderada la incidencia de alteraciones de la función hepática comunicada fue de 5 % (38 de 765 pacientes) en el grupo tratado con Carvedilol y 4.6 % (20 de 437 pacientes) en aquellos que recibían placebo. Tres pacientes tratados con carvedilol ( 0.4%) y dos recibían placebo ( 0.5%) suspendieron el ensayo por deterioro de la función hepática. De manera similar, en un estudio controlado con placebo a largo plazo en IC severa, no se comunicaron diferencias en la incidencia de anormalidades de la función hepática entre los pacientes tratados con carvedilol y el grupo placebo. Ningún paciente en tratamiento con carvedilol debió suspender el estudio, y solo uno en él grupo placebo (0.09%) debió retirarse por hepatitis. Adicionalmente los pacientes tratados con carvedilol tuvieron valores de transaminasas hepáticas más bajos que aquellos que recibían placebo, posiblemente a causa de la mejoría de la función cardiaca debida al carvedilol producía una menor congestión hepática y o una mejoría del flujo hepático.
El daño hepático ha sido reversible, y se ha observado luego de tratamientos cortos o prolongados con mínima sintomatología clínica. No se ha comunicado ninguna muerte debida a trastornos hepáticos en asociación con el uso de carvedilol. Al primer signo o síntoma de disfunción hepática deben realizarse exámenes de laboratorio apropiados. Si los análisis muestran evidencias de daño hepático o ictericia. El tratamiento con carvedilol debe ser suspendido y no reiniciarse.
Enfermedad Vascular Periférica: Los fármacos betabloqueantes pueden precipitar o agravar los síntomas de insuficiencia arterial en pacientes con enfermedad vascular periférica. Debe tenerse precaución en dichos individuos.
Anestesia y cirugía mayor: Si el tratamiento con carvedilol se continúa en el preoperatorio, se debe guardar especial cuidado cuando se utilicen anestésicos que pueden deprimir la función miocárdica como el éter, el ciclopropano, y el tricloroetileno.
Diabetes e hipoglucemia: En general los betabloqueantes pueden enmascarar algunas de las manifestaciones de hipoglucemia, particularmente la taquicardia. Los betabloqueantes no selectivos pueden potenciar la hipoglucemia inducida por insulina, y retardar la recuperación de los niveles de glucosa sérica. Los pacientes que sufren hipoglucemia espontánea y los pacientes diabéticos en tratamiento con hipoglucemiantes orales o insulina deben ser advertidos de esta posibilidad. En pacientes con ICC existe algún riesgo de empeoramiento de la hiperglucemia (ver precauciones).
Tirotoxicosis: Los fármacos betabloqueantes pueden enmascarar los signos clínicos de hipertiroidismo como la taquicardia. La suspensión brusca de un betabloqueante puede ser seguida de una exacerbación de los síntomas de hipertiroidismo y pueden precipitar una tormenta hipertiroidea.
Precauciones
Generales: Debido a que CORUBIN posee actividad betabloqueante, el tratamiento no debería suspenderse abruptamente, especialmente en pacientes con cardiopatía isquémica, en su lugar, debería discontinuarse paulatinamente en el curso de una o dos semanas siempre que ello fuera posible.
En ensayos clínicos el carvedilol causó bradicardia en aproximadamente el 2 % de los pacientes hipertensos, y el 9 % de los pacientes con ICC. Si la frecuencia del pulso disminuye a menos de 55 latidos por minuto, debe reducirse la dosis de carvedilol.
En ensayos clínicos de IC mayormente leve a moderada, se observó hipotensión postural en el 9.7 % y síncope en el 3.4% de los pacientes tratados con carvedilol, contra un 3.6 % y un 2.5 % respectivamente de los pacientes tratados con placebo. El riesgo de estos eventos fue más alto durante los primeros 30 días de tratamiento. Correspondiendo al periodo de titulación y ajuste de la dosis, y fue causa de discontinuación del tratamiento en el O.7% de los pacientes tratados con carvedilol y en 0.4% de los pacientes del grupo placebo. En un estudio a largo plazo, controlado con placebo, en pacientes con IC severa, la hipotensión postural ocurrió en el 15.1 % y el sincope en el 2.9 % de los pacientes con IC en tratamiento con carvedilol, mientras que en los pacientes que recibían placebo se observaron en el 8.7% y el 2.3% de los casos, respectivamente. Estos eventos produjeron la discontinuación del tratamiento en el 1.1% de los pacientes tratados con carvedilol y del 0.8 % de los pacientes que recibían placebo. La hipotensión postural se observó en el 1.8% y el sincope en el 0.1 % de los pacientes hipertensos, especialmente luego de la primera dosis o en el momento de incrementar la misma, y fue causa de discontinuación del tratamiento en el 1% de los casos.
Para disminuir la probabilidad de sincope o hipotensión excesiva, el tratamiento debería iniciarse con 3.125 mg dos veces diarias para pacientes con IC y 6.25 mg dos veces diarias para pacientes hiperetensos. Los incrementos de dosis deben realizarse lentamente, y el medicamento debería ingerirse con las comidas.
El uso de carvedilol en pacientes con ICC ha producido raramente deterioro de la función renal. Los pacientes en riego parecen ser aquellos con baja presión arterial, cardiopatía isquémica y en enfermedad vascular difusa, y, o insuficiencia renal subyacente. La función renal retornó al estado previo al suspender el tratamiento con carvedilol. En estos pacientes se recomienda controlar la función renal durante la titulación de la dosis, suspendiendo el tratamiento o reduciendo la dosis si se presenta alguna alteración de la función renal.
Durante la tirulación dem la dosis de carvedilol puede producirse agravamiento de la IC, o bien retención hidrosilina. Si esto ocurriera la dosis de CORUBIN no debe aumentarse hasta que la situación clínica se estabilice y se debería aumentar la dosis de diuréticos. Ocasionalmente es necesario disminuir la dosis de CORUBIN o discontinuando transitoriamente. Estos eventos no impiden la titulación exitosa ni la respuesta favorables al tratamiento con CORUBIN. En un estudio controlado con placebo sobre pacientes con IC severa, el agravamiento observado de la IC durante los primeros tres meses de tratamiento fue de un grado similar con carvedilol que con placebo. Cuando el tratamiento se prolongó más allá de los tres meses el empeoramiento de la IC fue comunicado menos frecuentemente en el grupo tratado con carvedilol que en el grupo placebo. El empeoramiento de la IC observado durante un tratamiento a largo plazo está más probablemente relacionado a la enfermedad subyacente que al tratamiento con carvedilol.
En pacientes portadores de un feocromocitoma antes de utilizar un agente betabloqueante debe iniciarse un alfa bloqueante. Si bien el carvedilol tiene actividad tanto alfa como betabloqueante, no hay experiencia sobre su utilización en este contexto clínico. Por ello, se recomienda tomar precauciones al administrar carvedilol en pacientes en los cuales se sospeche la presencia de un feocromocitoma Los Fármacos con acción betabloqueante no selctiva pueden provocar angina en pacientes con variante de Prinzmetal. No existe experiencia con el carvedilol en estas circunstancias, si bien su actividad betabloqueante puede prevenir dichos síntomas. Se debe tomar precauciones al administrar CORUBIN a pacientes sospechosos de tener angina de Prinzmetal.
En pacientes portadores de ICC con diabetes, la terapia con carvedilol puede llevar a un empeoramiento de la hiperglucemia, que responde a la intensificación de la terapia hipoglucemiante. Se recomienda controlar la glucemia al inicio del tratamiento con carvedilol, cuando se hagan ajustes de la dosis, o al suspender el tratamiento.
Riesgo de reacción anafiláctica: Los pacientes con historia de reacción anafiláctica severa pueden ser más reactivos a una nueva exposición al alérgeno ya sea accidental, diagnóstica, o terapéutica, cuando están en tratamiento con betabloqueantes. Estos pacientes pueden no responder a las dosis de epinefrina que se utilizan comúnmente para tratar la reacción anafiláctica.
Broncoespasmo de etiología no alérgica (bronquitis crónica, enfisema): Los pacientes potadores de hiperactividad bronquial no deben, en general, recibir betabloqueante, sin embargo en pacientes que no toleran o no responden a otros antihipertensivos, CORUBIN puede ser usado con gran precaución. Si esto ocurre, es prudente utilizar la dosis más baja posible de manera que la inhibición sobre los beta-agonistas endógenos o exógenos sea mínima.
En ensayos clínicos realizados en pacientes con IC, se incluyó a los portadores de hiperactividad bronquial que no requerían tratamiento broncodilatador oral o inhalatorio. En estos caso, se recomienda utilizar carvedilol con precaución. Las recomendaciones de dosificación deben ser cumplidas cuidadosamente y la dosis debería disminuirse ante cualquier evidencia de broncoespasmo durante el periodo de titulación
PRESENTACIÓN: CORUBIN: 12,5 mg envases conteniendo 28 comprimidos. CORUBIN: 25 mg envases conteniendo 28 comprimidos.
LAZAR ECUADOR S. A.
Telfs: (04) 2399915/929
Guayaquil, Ecuador
Farmacocinética: El carvedilol es rápida y extensamente absorbido luego de la administración oral, con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 25-35 % debido a un importante metabolismo hepático de primer paso. Luego de la administración oral, el valor medio aparente de vida media de eliminación del carvedilol es de 7 a 10 horas. La concentración plasmática alcanzada es proporcional a la dosis administrada. Cuando se administra junto con alimentos el índice de absorción se enlentece, lo cuál se evidencia por un retardo en el tiempo requerido para alcanzar los niveles pico plasmáticos, sin diferencia significativa en el grado de biodisponibilidad. Ingerir CORUBIN con el alimento minimiza el riesgo de hipotensión ortostática.
CORUBIN es extensamente metabolizado. Luego de la administración oral de carvedilol marcado radiactivamente en voluntarios sanos, el carvedilol fue responsable de solo el 7 % de la radiactividad total del plasma, medida por el área bajo la curva (ABC). Menos del 2 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina. El carvedilol se metaboliza primariamente por oxidación del anillo aromático y glucoronización. Los metabolitos oxidados son posteriormente metabolizados por conjugación vía glucoronización y sulfatación. Los metabolitos del carvedilol se excretan primariamente en las heces, por vía biliar. La demetilación y la hidroxilación del anillo fenólico produce tres metabolitos activos con actividad betabloqueante. Basado en estudios preclínicos, el metabolito 4 – hidroxifenil es aproximadamente 13 veces más potente betabloqueante que el carvedilol.
Las principales enzimas P450 responsables del metabolismo tanto del R (+) carvedilol como del S (-) carvedilol en los microsomas hepáticos humanos son el CYP2D6 y CYP2C9 y en menor medida CYP3A4; 2C19, 1A 2 y 2E1. Se cree que la CYP2D6 es la principal enzima para la 4 y 5 hidroxilación del carvedilol, con una posible participación de la 3 A 4. Se piensa que la CYP2C9 es la de mayor importancia en la vía de O-metilación del S(-) carvedilol. El Carvedilol está sujeto a los efectos del polimorfismo genético siendo que los metabolizadotes lentos de debrisoquina (marcador para citocromo P450 2D6 ) exhiben niveles plasmáticos dos a tres veces superiores de R (+) carvedilol comparados con los metabolizadotes rápidos. Por el contrario, los niveles plasmáticos de S (-) carvedilol aumentan sólo un 20-25 % en los metabolizadotes lentos, indicando que éste enantiómero se metaboliza en menor grado por el citocromo P450 2D6 que el R (+) carvedilol. La farmacocinética del carvedilol no parece alterarse en los metabolizadotes lentos de mefenitoína (pacientes con déficit de citocromo P450 2C19). El carvedilol tiene más de un 98% de unión a proteínas principalmente albúmina. La unión a proteínas plasmáticas es independiente de la concentración por sobre el rango terapéutico. El carvedilol es un compuesto básico y lipofílico, con un volumen de distribución en estado de equilibrio de aproximadamente 115 L, indicando una sustancial distribución en el espacio extravascular. El clearence plasmático muestra un rango de 500 a 700 ml- min Insuficiencia Cardiaca Congestiva (ICC): Las concentraciones plasmáticas de carvedilol y sus enantiómeros en estado de equilibrio se incrementan proporcionalmente en el rango de dosis de 6.25 a 50 mg en pacientes con ICC. Comparado con las personas sanas, los pacientes con ICC tuvieron un incremento de los valores medios de ABC y de los valores de Cmáx de carvedilol y sus enantiómeros, con más de 50 % al 100% en los valores más elevados, observados en 6 pacientes con insuficiencia cardiaca grado IV NYHA. Los valores medios de vida media de eliminación terminal de carvedilol fueron similares a los observados en personas sanas.
Sobredosificación: La sobredosis de carvedilol puede causar hipotensión severa, bradicardia, insuficiencia cardiaca, shock cardiogénico y paro cardiaco. También pueden presentarse problemas respiratorios severos, broncoespasmo, vómitos, episodios de pérdida de conciencia y convulsiones generalizadas.
El paciente debe ser colocado en posición acostada y si fuera necesario, mantenerlo en observación bajo condiciones de cuidados intensivos. El lavado gástrico o el vómito inducido pueden ser utilidad si la ingestión del medicamento es reciente.
Pueden administrarse los siguientes medicamentos:
Para bradicardia excesiva: atropina 2 mg IV. Para apoyar la función cardiovascular: glucagon 5 a 10 mg IV en 30 segundos, seguido por una iinfusión de 5 mg, h. simpaticomiméticos (dobutamina, isoprenalin, adrenalina) en dosis acordes a peso corporal y al resultado obtenido. Si predomina la vasodilatación, puede ser necesario administrar adrenalina o noradrenalina con control contínuo de la condición hemodinámica.
En casos de bradicardia refractaria al tratamiento, podría considerarse la posibilidad de marcapaseo. En caso de broncoespasmo, podrían utilizarse beta-agonistas (en aerosol o IV) o aminofilina. Para el tratamiento de las convulsiones se recomienda la inyección IV lenta de diazepam o clonazepam. En los casos de intoxicación severa en donde hay síntomas de shock, el tratamiento debe mantenerse por un lapso suficiente teniendo en cuenta las 7 a 10 hs de vida media del carvedilol.
Se han comunicado casos de sobredosis con Carvedilol solo o en combinación con otras drogas. Las cantidades ingeridas en algunos en algunos casos superaron los 1000 mg. Los síntomas experimentados incluyeron hipotensión y bradicardia. Se indicó tratamiento standard de soporte y las personas se recuperaron.
Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano.