Posología y método de administración
Los especímenes para cultivos fúngicos y otros estudios de laboratorio relevantes (incluyendo histopatología) deben obtenerse antes de la terapia, para aislar e identificar el/los organismo(s) causante(s). La terapia se puede instaurar antes de conocer los resultados de los cultivos y otros estudios de laboratorio. Sin embargo, una vez que se conozcan dichos resultados, la terapia antimicótica debe ser ajustada de acuerdo a ellos.
Candidiasis invasiva, incluyendo candidemia, en pacientes adultos: El Día 1 se debe administrar una dosis de carga de 200 mg, seguida por 100 mg diariamente a partir de entonces. La duración del tratamiento se debe establecer con base en la respuesta clínica del paciente. En general, la terapia antimicótica debe continuarse durante al menos 14 días después del último cultivo positivo.
Insuficiencia renal y hepática: No se requieren ajustes de dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o severa. No se requieren ajustes de dosis para pacientes con algún grado de insuficiencia renal, incluyendo los que están en diálisis. La anidulafungina puede administrarse independientemente de la duración de la hemodiálisis (ver la sección 5.2).
Otras poblaciones especiales: No se requieren ajustes de dosis para pacientes adultos, con base en el género, peso, etnia, VIH positivo o estatus geriátrico.
Niños y adolescentes: La experiencia en niños es limitada (ver la sección 5.2). No se recomienda el uso en pacientes menores de 18 años, hasta que esté disponible más información, a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo.
Periodo de Validez
Polvo: 36 meses
Solución Reconstituida: Si no es usada inmediatamente, la solucion reconstituida deberá ser almacenada a una temperatura entre 2°C -8°C(36-46°F) hasta por 1 hora. No congelar. La estabilidad química y física de la solución reconstituida en-uso, fue demostrada por 1 hora a 5ºC(41°F)
Solución de Infusión: La solucion para infusión deberá ser almacenada a una temperatura entre 2°C- a 8°C (36-46°F) y deberá ser administrada dentro de las 24 horas siguientes.No congelar. La estabilidad química y física de la solución de infusión, fue demostrada para 24 horas a 5ºC (41°F). Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe usar inmediatamente.
Precauciones especiales de almacenaje
Almacene a una temperatura entre 2°C - 8°C No congele. Para las condiciones de almacenaje de medicamento reconstituido y diluido, ver la sección 6.3.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
ECALTA®
COMPOSICIóN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Viales conteniendo 100 mg de anidulafungina polvo para solución inyectable intravenosa (ver la sección 6.5).
La solución reconstituida contiene 3,33 mg/mL de anidulafungina y la solución diluida contiene 0.77 mg/mL de anidulafungina.
FORMA FARMACÉUTICA
Anidulafungina polvo liofilizado para reconstituir a solucion inyectable intravenosa.
Polvo: Sólido liofilizado blanco o blancuzco.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.
Hipersensibilidad a otros medicamentos de la clase equinocandina. (por ej. caspofungina).
Insuficiencia Hepática, Embarazo y Lactancia.
Efectos sobre la capacidad para manejar y usar maquinarias
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad de manejar o usar máquinas.
Efectos indeseables
Novecientos veintinueve (929) pacientes han recibido anidulafungina intravenosa en estudios clínicos (672 en estudios de Fase 2/3 y 257 en estudios de Fase I). De los 669 pacientes de Fase 2/3 con datos de seguridad disponibles, quinientos cinco (505) recibieron anidulafungina durante = 14 días.
Tres estudios (uno comparativo vs. fluconazol, 2 no-comparativos) valoraron la eficacia de la anidulafungina (100 mg) en pacientes con candidemia y otras infecciones por Candida en tejidos profundos. En esos tres estudios, un total de 204 pacientes recibieron anidulafungina, 119 de ellos por = 14 días. Los eventos adversos fueron típicamente leves a moderados y raramente llevaron a discontinuación. Los eventos adversos relacionados con la droga (MedDRA) mencionados a continuación, fueron reportados con las frecuencias correspondientes a Común (= 1/100, = 1/10); Infrecuente (= 1/1000, <1/100). Dentro de cada agrupación de frecuencia, los efectos indeseables están presentados en orden decreciente de seriedad.
Se han reportado eventos adversos relacionados con la infusión de anidulafungina, incluyendo rash, urticaria, rubefacción, prurito, disnea e hipotensión. Dichos eventos se pueden minimizar infundiendo la anidulafungina a una velocidad que no exceda 1,1 mg/minuto.
Infecciones e Infestaciones
Infrecuente: Fungemia, Candidiasis, Colitis por Clostridium, Candidiasis oral.
Trastornos de la sangre y el sistema linfático Común: Trombocitopenia, Coagulopatía.
Infrecuente: Trombocitemia.
Metabolismo y trastornos de la nutrición
Común: Hiperpotasemia, Hipopotasemia, Hipomagnesemia.
Infrecuente: Hiperglucemia, Hipercalcemia, Hipernatremia.
Trastornos del Sistema Nervioso
Común: Convulsión, Cefalea
Trastornos oculares
Infrecuente: Dolor ocular, Trastorno visual, Visión borrosa.
Trastornos cardiacos
Infrecuente: Fibrilación atrial, Arritmia sinusal, Extrasístoles ventriculares, Bloqueo de rama derecha
Trastornos Vasculares
Común: Rubefacción
Infrecuente: Trombosis, Hipertensión, oleadas de calor
Trastornos Gastrointestinales
Común: Diarrea
Infrecuente: Dolor abdominal superior, Vómito, Incontinencia fecal, Náusea, Estreñimiento
Trastornos Hepatobiliares
Común: Gamma-glutamiltransferasa aumentada, Fosfatasa alcalina sanguínea aumentada, Aspartato-aminotransferasa aumentada, Alaninaaminotransferasa aumentada.
Infrecuente: Prueba de función hepática anormal, Colestasis, Enzimas hepáticas aumentadas, Transaminasas aumentadas.
Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo
Común: Rash, Prurito.
Infrecuente: Urticaria, Prurito generalizado.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo
Infrecuente: Dolor de espalda.
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración
Infrecuente: Dolor en el sitio de infusión.
Investigaciones
Común: Bilirrubina sanguínea aumentada, Recuento de plaquetas disminuido, Creatinina sanguínea aumentada, QT del electrocardiograma prolongado.
Infrecuente: Amilasa sanguínea aumentada, Magnesio sanguíneo disminuido, Potasio sanguíneo disminuido, Electrocardiograma anormal, Lipasa aumentada, Recuento de plaquetas aumentado, Urea sanguínea aumentada.
En la evaluación de seguridad de la población de pacientes de Fase 2/3 (N = 669), se observaron los siguientes eventos adversos, todos Infrecuentes (= 1/1000, <1/100): neutropenia, leucopenia, anemia, hiperuricemia, hipocalcemia, hiponatremia, hipoalbuminemia, hipofosfatemia, ansiedad, delirio, estado confusional, alucinación auditiva, mareo, parestesia, mielinólisis pontina central, disgeusia, Síndrome de Guillain-Barré, temblor, percepción visual profunda alterada, sordera unilateral, flebitis, tromboflebitis superficial, hipotensión, linfangitis, dispepsia, boca seca, úlcera esofágica, necrosis hepática, edema angioneurótico, hiperhidrosis, mialgia, monoartritis, insuficiencia renal, hematuria, pirexia, calambres, edema periférico, reacción en el sitio de inyección, creatina-fosfoquinasa sanguínea aumentada, lactato-dehidrogenasa aumentada, recuento de linfocitos disminuido.
Embarazo y lactancia
Los estudios en animales no evidenciaron toxicidad reproductiva selectiva (ver la sección 5.3).
No existe información de estudios adecuados o bien controlados, relativos al uso de la anidulafungina en mujeres embarazadas. Por lo tanto, solo se debe usar la anidulafungina durante el embarazo, si el beneficio potencial para la madre sobrepasa el riesgo potencial para el feto. Los estudios animales mostraron que la anidulafungina se excreta en la leche materna. No se sabe si la anidulafungina se excreta en la leche materna humana. Se debe tomar una decisión sobre si se debe seguir/o discontinuar el tratamiento con anidulafungina, tomando en cuenta el beneficio de la lactancia materna para el niño y el beneficio de la anidulafungina para la madre.
Datos de seguridad preclínica
Los datos no-clínicos no revelaron riesgos especiales para los humanos, de acuerdo con estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad aguda, toxicidad de dosis repetidas y toxicidad de reproducción. En estudios de 3 meses, se observó evidencia de toxicidad hepática, incluyendo enzimas elevadas y alteraciones morfológicas, tanto en ratas como en monos, en dosis 4 a 6 veces más altas que la exposición terapéutica clínica prevista. Los estudios in vitro e in vivo de genotoxicidad con anidulafungina, no dieron evidencia de potencial genotóxico. No se han realizado estudios de larga duración en animales, para evaluar el potencial carcinogénico de la anidulafungina.
La administración de la anidulafungina a ratas, no indicó ningún efecto sobre la reproducción, incluyendo fertilidad masculina y femenina. La anidulafungina atravesó la barrera placentaria en ratas y fue detectada en el plasma fetal. Se desconoce el riesgo potencial para el feto humano.
La anidulafungina fue encontrada en la leche de ratas amamantando. No se sabe si la anidulafungina se excreta en la leche humana. La anidulafungina no produjo ninguna toxicidad relacionada con el desarrollo en ratas, en la dosis más alta de 20 mg/kg/día, una dosis que es equivalente a 2 veces la dosis terapéutica de mantenimiento de 100 mg, con base en el área relativa de la superficie corporal. Los efectos sobre el desarrollo observados en conejos, (pesos fetales ligeramente disminuidos) ocurrieron en el grupo de la dosis más alta, dosis esta que también produjo toxicidad materna.
Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la candidemia, y otras formas de infecciones severas por Cándida, incluyendo abscesos intra abdominales y peritonitis (ver la sección 5.1)
Incompatibilidades
Este medicamento no puede ser mezclado o administrado conjuntamente con otros medicamentos o electrolitos, excepto los que se mencionan en la sección 6.6.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Estudios preclínicos in vitro e in vivo han demostrado que la anidulafungina no es un sustrato, inductor o inhibidor clínicamente relevante de las isoenzimas del citocromo P450. Los estudios de interacción solo han sido realizados en adultos. La anidulafungina tiene una depuración renal insignificante (< 1%). Se esperan interacciones mínimas con las medicaciones concomitantes (ver la sección 5.2).
Los estudios in vitro demostraron que la anidulafungina no es metabolizada por el citocromo P450 humano, ni por los hepatocitos humanos aislamientos y que la anidulafungina no inhibe significativamente las actividades de las isoformas del CYP humano (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A), en concentraciones clinicamente relevantes.
No se observaron interacciones droga-droga clínicamente relevantes con las siguientes drogas, con probabilidad de ser coadministradas con la anidulafungina.
Ciclosporina (sustrato de la CYP3A4): En un estudio de 12 sujetos adultos saludables, quienes recibieron 100 mg/día de anidulafungina después de una dosis unica de carga de 200 mg, y en combinación con 1,25 mg/kg de ciclosporina oral dos veces al día, no se vio significativamente alterada la concentración plasmática pico en el estado estacionario (Cmax) de anidulafungina por la ciclosporina; sin embargo, el área bajo la curva concentración-tiempo (ABC) en el estado estacionario, aumentó en un 22%. Un estudio in vitro demostró que la anidulafungina no tiene ningún efecto sobre el metabolismo de la ciclosporina. Los eventos adversos observados en este estudio, fueron compatibles con los observados en otros estudios donde solamente se administró anidulafungina.
No se requieren ajustes de las dosis de ninguna de estas drogas, cuando son coadministradas. Voriconazol (inhibidor y sustrato de la CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4): En un estudio de 17 sujetos saludables, quienes recibieron 100 mg/día de anidulafungina sola después de una dosis de carga de 200 mg, 200 mg dos veces al día de voriconazol oral solo después de una dosis de 400 mg dos veces al día el primer día como dosis de carga, y ambas drogas en combinación, la Cmax y el ABC en estado estacionario de la anidulafungina y el voriconazol no se vieron alterados significativamente por la coadministración. No se requieren ajustes de las dosis de ninguna de estas drogas, cuando son coadministradas.
Tacrolimus (sustrato de la CYP3A4): En un estudio de 35 sujetos saludables, quienes recibieron una sola dosis oral de 5 mg de tacrolimus solo, 100 mg/día de anidulafungina sola después de una dosis de carga de 200 mg y ambas drogas en combinación, la Cmax y el ABC en estado estacionario de la anidulafungina y el tacrolimus no se vieron alterados significativamente por la coadministración.
No se requieren ajustes de las dosis de ninguna de estas drogas, cuando son coadministradas.
Anfotericina B liposomal: La farmacocinética de la anidulafungina fue evaluada en 27 pacientes (100 mg/día de anidulafungina), a quienes se les coadministró anfotericina B liposomal (dosis de hasta 5 mg/kg/día). El análisis farmacocinético poblacional, mostró que la farmacocinética de la anidulafungina no fue alterada significativamente por la coadministración con anfotericina B, cuando se hizo la comparación con los datos de los pacientes que no recibieron anfotericina B.
No se requiere ajustar la dosis de anidulafungina.
Rifampicina (inductor potente del CYP450): La farmacocinética de la anidulafungina fue evaluada en 27 pacientes (50 o 75 mg/día de anidulafungina), a quienes se les coadministró rifampicina (dosis de hasta 600 mg/día). El análisis farmacocinético poblacional, mostró que la farmacocinética de la anidulafungina no fue alterada significativamente por la coadministración con rifampicina, cuando se hizo la comparación con los datos de los pacientes que no recibieron rifampicina. No se requiere ajustar la dosis de anidulafungina.
Advertencias y precauciones especiales en el uso
La velocidad de infusión no debe sobrepasar la velocidad de infusión recomendada de 1,1 mg/minuto. Los eventos adversos asociados con la infusión son infrecuentes, cuando la velocidad de infusión de la anidulafungina no excede de 1,1mg/minuto.
Efectos hepáticos: Se han visto anormalidades de laboratorio en las pruebas de función hepática, en sujetos saludables y en pacientes tratados con anidulafungina. En algunos pacientes con condiciones médicas subyacentes serias, quienes estaban recibiendo múltiples medicaciones concomitantes junto con anidulafungina, se presentaron casos de anormalidades hepáticas clínicamente significativas. Se han reportado casos aislados de disfunción hepática significativa, hepatitis o empeoramiento de la insuficiencia hepática en pacientes; no se ha establecido una relación causativa con la anidulafungina. Los pacientes que desarrollen pruebas de función hepática anormales durante el tratamiento con anidulafungina, deben ser monitoreados para buscar evidencia de empeoramiento de la función hepática y evaluar la relación de riesgo/beneficio de seguir administrando la terapia con anidulafungina.
Precauciones especiales para la disposición de un medicamento usado o de materiales de desecho derivados de tal medicamento y otras manipulaciones del producto
La anidulafungina puede ser reconstituida en agua para inyeccion y diluida subsiguientemente SOLAMENTE con cloruro de sodio 9 mg/mL (0,9%) para infusión o glucosa 50 mg/mL (5%) para infusión. La compatibilidad de la anidulafungina reconstituida con sustancias intravenosas, aditivos o medicamentos diferentes al cloruro de sodio 9 mg/mL (0,9%) para infusión o glucosa 50 mg/mL (5%) para infusión, no ha sido establecida.
Reconstitución: Reconstituya asépticamente cada vial en 30 mL de agua para inyeccion, para obtener una concentración de 3,33 mg/mL. La solución reconstituida debe estar transparente y libre de partículas visibles. La solución reconstituida debe ser diluida dentro de una hora .
Dilución e Infusión: Transfiera asépticamente el contenido del/los vial(es) reconstituido(s) a una bolsa IV (o frasco) conteniendo o cloruro de sodio 9 mg/mL (0,9%) para infusión o glucosa 50 mg/mL (5%) para infusión, suficiente para obtener la concentración apropiada de anidulafungina. La tabla que sigue proporciona los volúmenes necesarios para obtener cada dosis.
|
Requerimientos de Dilución para la Administración de la Anidulafungina |
||||||
|
Dosis |
Número de Empaque Unitarios Necesarios (viales) |
Volumen Reconstituido Total Requerido |
Volumen de Infusión A |
Volumen de Infusión Total |
Velocidad de Infusión |
Tiempo mínimo de duración de la infusión |
|
50 mg |
1-50 mg |
15 mL |
50 mL |
65 mL |
1.,4mL/min |
45 min |
|
100 mg |
2-50 mg Ó 1-100 mg |
30 mL |
100 mL |
130 mL |
1.,4mL/min |
90 min |
|
200 mg |
4-50 mg Ó 2-100 mg |
60 mL |
200 mL |
260 mL |
1.,4mL/min |
180 min |
|
A Cualquiera de los dos siguientes, cloruro de sodio 9 mg/mL (0,9%) para infusión o glucosa 50 mg/mL (5%) para infusión. Concentración de la solución para infusión es 0.77 mg/mL. |
||||||
Los medicamentos de administración parenteral, deben ser inspeccionados visualmente antes de la administración, para detectar materia particulada y cambio de color, siempre que la solución y el envase lo permitan. Si se identifica materia particulada o cambio de color, descartar la solución.
Si la solución para infusión no es usada inmediatamente debe ser almacenada a una temperatura entre 2°C a 8°C (36-46°F).
No congele. La solucion para infusión deberá sera Administrada dentro de la siguientes 24 horas.
La velocidad de infusión no debe sobrepasar 1.1 mg/minuto. La velocidad de infusión es equivalente a 1.4,mL/min para la dosis de 50 mg ,100 mg y 200 mg.
Solo para usarlo una vez. Los materiales de desecho se deben disponer de acuerdo con los requisitos locales.
PFIZER, Cía Ltda.
Casilla 1711-6686
Quito, Ecuador
Naturaleza y contenidos de los envases/empaques
Polvo: 100 mg de liofilizado en un vial de vidrio Tipo 1 de 30 mL, con un tapón elastomérico y sello de aluminio/ polipropileno con tapa flip-off.
Presentación Comercial: Caja x 1 vial con 1 g de polvo liofilizado para reconstituir solución inyectable.
Propiedades Farmacocinéticas
Características Farmacocinéticas Generales: La farmacocinética de la anidulafungina ha sido caracterizada en sujetos saludables, poblaciones especiales y pacientes. Se observó una variabilidad intersujeto baja en la exposición sistémica (coeficiente de variación de aproximadamente 25%). El estado estacionario se alcanzó el primer día, después de una dosis de carga (el doble de la dosis de mantenimiento).
Distribución: La farmacocinética de la anidulafungina se caracteriza por una vida media de distribución rápida (0,5-1 hora) y un volumen de distribución de 30-50 L, que es similar al volumen de líquido corporal total. La anidulafungina se une extensamente (>99%) a las proteínas del plasma humano.
Biotransformación: No se ha observado metabolismo hepático de la anidulafungina. La anidulafungina no es un sustrato, inductor o inhibidor clínicamente significativa relevante de las isoenzimas del citocromo P450. Es improbable que la anidulafungina tenga efectos clínicamente relevantes sobre el metabolismo de drogas metabolizadas por las isoenzimas del citocromo P450.
La anidulafungina sufre degradación química lenta a temperatura y pH fisiológico, para formar un péptido de anillo abierto que carece de actividad antimicótica.
La vida media de degradación in vitro de la anidulafungina, bajo condiciones fisiológicas, es aproximadamente de 24 horas. In vivo, el producto de anillo abierto es convertido subsiguientemente a productos de degradación peptídicos, que se eliminan preferencialmente a través de excreción biliar.
Eliminación: La depuración de la anidulafungina es de alrededor de 1 L/h. La anidulafungina tiene una vida media de eliminación predominante de aproximadamente 24 horas, que caracteriza la mayor parte del perfil concentración plasmática-tiempo y una vida media terminal de 40-50 horas, que caracteriza la fase de eliminación terminal del perfil.
En un estudio clínico de dosis única, se administró anidulafungina marcada radiactivamente (14C) (~88 mg) a sujetos saludables.
Aproximadamente un 30% de la dosis radioactiva administrada se eliminó en las heces durante 9 días, del cual menos del 10% era droga intacta.
Menos del 1% de la dosis radioactiva administrada fue excretada en la orina.
Las concentraciones de anidulafungina cayeron por debajo del límite de cuantificación a los 6 días post-dosificación. En la sangre, orina y heces, se recuperaron cantidades insignificantes de radioactividad derivada de la droga, a las 8 semanas post-dosificación.
Linealidad: La anidulafungina muestra una farmacocinética lineal en un amplio rango de dosis diarias únicas (15-130 mg).
Poblaciones Especiales
Pacientes con infecciones fúngicas
La farmacocinética de la anidulafungina en pacientes con infecciones fúngicas es similar, de acuerdo con los análisis farmacocinéticos poblacionales, a la observada en sujetos saludables.
Con el régimen de dosis diaria 200/100 mg, a una velocidad de infusión de 1 mg/min, la Cmax en el estado estacionario y las concentraciones valles Cmin - en estado estacionario pueden alcanzar aproximadamente 7 y 3 mg/L, respectivamente, con un ABC promedio de aproximadamente 110 mg.h/L.
Peso: Aunque el peso se identificó como una fuente de variabilidad en la depuración, en el análisis farmacocinético poblacional, el peso es de poca relevancia en la farmacocinética de la anidulafungina.
Género: Las concentraciones plasmáticas de anidulafungina en hombres y mujeres saludables, fueron similares. En estudios de dosis múltiples en pacientes, la depuración de la droga fue un poco más rápida (aproximadamente 22%) en los hombres.
Edad Avanzada: Los análisis farmacocinéticos poblacionales, mostraron que la mediana de la depuración (CL) es ligeramente diferente entre el grupo de edad avanzada (pacientes = 65, mediana del CL = 1,07 L/h) y el grupo de edad no-avanzada (pacientes < 65, mediana del CL = 1,22 L/h); sin embargo, el rango de la depuración fue similar.
Etnia: La farmacocinética de la anidulafungina fue similar entre Caucásicos, Negros, Asiáticos e Hispanos.
Positividad de VIH: No se requieren ajustes de dosis debidos a positividad del VIH, independientemente de la terapia antirretroviral concomitante.
Insuficiencia Hepática: La anidulafungina no es metabolizada en el hígado. La farmacocinética de la anidulafungina fue estudiada en sujetos con insuficiencia hepática de clase A, B o C Child-Pugh. Las concentraciones de anidulafungina no se vieron aumentadas en sujetos con algún grado de insuficiencia hepática. Aunque se observó una ligera disminución en el ABC en los pacientes con insuficiencia hepática Child-Pugh C, la disminución cayó dentro del rango de los estimados poblacionales determinados para los sujetos saludables.
Insuficiencia Renal: La anidulafungina tiene una depuración renal insignificante (<1%). En un estudio clínico de sujetos con insuficiencia renal leve, moderada, severa o en estadio terminal (dependiente de diálisis), la farmacocinética de la anidulafungina fue similar a la observada en sujetos con función renal normal. La anidulafungina no es dializable y se puede administrar independientemente del horario de la hemodiálisis.
Pediatría: La farmacocinética de la anidulafungina después de dosis diarias, fue investigada en 24 pacientes immunocomprometidos pediátricos (2 a 11 de edad) y adolescentes (12 a 17 de edad) con neutropenia. El estado estacionario se alcanzó el primer día después de una dosis de carga (el doble de la dosis de mantenimiento) y la Cmax y el ABCss aumentaron en forma proporcional con la dosis. Las exposiciones sistémicas después de dosis de mantenimiento diarias de 0,75 y 1,5 mg/kg/día, en pacientes con edades de 2 a 17 años fueron comparables a los observados en adultos después de 50 y 100 mg/día, respectivamente.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propiedades Farmacodinámicas
Propiedades Generales
Grupo Farmacoterapéutico: Antimicóticos para uso sistémico, otros antimicóticos Código ATC: JO2 AX 06
Modo de Acción: La anidulafungina es una equinocandina semisintética, un lipopéptido sintetizado a partir de un producto de fermentación del Aspergillus nidulans.
La anidulafungina inhibe selectivamente a la 1,3-ß-D glucano sintasa, un sistema enzimático que está presente en hongos, pero no en las células mamíferas. Esto resulta en la inhibición de la formación del 1,3-ß-D-glucano, que es un componente esencial de la pared celular fúngica. La anidulafungina ha mostrado actividad fungicida contra las especies Candida y actividad contra regiones de crecimiento celular activo de las hifas de Aspergillus fumigatus.
Actividad in vitro
La anidulafungina es activa in vitro contra Cándida spp., incluyendo C. albicans, C. glabrata, C.krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. lusitaniae y C. guilliermondii y especies de Aspergillus incluyendo A. fumigatus, A. flavus, A. niger y A. terreus. Su actividad no es afectada por resistencia a otras clases de agentes antimicóticos.
La CIMs se determinaron de acuerdo con el método estándar de referencia M27 aprobado por el Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio (Clinical and Laboratory Standard Institute, CLSI) para levaduras. Aún no se ha dilucidado la relación entre la respuesta clínica y la actividad in vitro.
Actividad in vivo
La anidulafungina administrada parenteralmente fue eficaz contra Cándida spp. en modelos de ratones y conejos immunocompetentes e immunocomprometidos. El tratamiento con anidulafungina prolongó la supervivencia y disminuyó la carga en organo de Cándida spp.
Las infecciones experimentales incluyeron infección diseminada de C. albicans en conejos neutropénicos, infección esofágica/orofaríngea en ratones neutropénicos con C. albicans resistente al fluconazol e infección diseminada en ratón neutropénico con C. glabrata resistente al fluconazol.
La anidulafungina también ha demostrado actividad contra Aspergillus fumigatus en modelos de infección en ratones y conejos.
En combinación con otros agentes antimicóticos
Los estudios in vitro de anidulafungina en combinación con fluconazol, itraconazol y anfotericina B, no sugieren antagonismo de la actividad antimicótica contra las especies de Cándida. Se desconoce la significación clínica de estos resultados. Estudios in vitro han evaluado la actividad de la anidulafungina en combinación con itraconazol, voriconazol and anfotericina B, contra Aspergillus spp. La combinación de la anidulafungina y anfotericina
B mostró indiferencia por 16 de 26 aislamientos, mientras que la anidulafungina en combinación con cualquiera, itraconazol o voriconazol, mostró sinergismo contra 18 de 26 aislamientos. Se desconoce la significación clínica de estos resultados.
Mecanismo de Resistencia: Como aún no se han establecido puntos de corte para ninguna equinocandina, se puede asumir resistencia potencial si ocurre un aumento significativo en las CIMs para un aislamiento. No se ha visto ningún aumento en las CIMs de la anidulafungina, para ningún aislamiento en estudios clínicos. Adicionalmente, no se a visto resistencia en ningún estudio in vitro o animal. Entre varios aislamientos con CIMs de equinocandinas elevadas, solo se reportó un aislamiento, que presentaba una mutación en el gen que codifica la enzima blanco 1,3-beta-D glucano-sintasa y aumento en la CIM de la anidulafungina, sugiriendo una ausencia de resistencia completa cruzada entre las equinocandinas.
Información Proveniente de Estudios Clínicos
Candidemia y Otras Formas de Candidiasis Invasiva: La seguridad y eficacia de la anidulafungina se evaluó en un estudio fundamental de Fase 3, aleatorizado, doble-ciego, multicéntrico, multinacional, de pacientes con candidemia y/u otras formas de candidiasis invasiva, asociada con signos clínicos de infección. Los pacientes se asignaron al azar para recibir anidulafungina i.v. una vez al día (dosis de carga de 200 mg seguida por dosis de mantenimiento de 100 mg) o fluconazol i.v. (dosis de carga de 800 mg seguida por dosis de mantenimiento de 400 mg). Los pacientes se estratificaron en función del puntaje APACHE II (= 20 y >20) y por la presencia o ausencia de neutropenia. Se excluyeron del estudio los pacientes con endocarditis, osteomielitis o meningitis por Cándida, o los que presentaban infección debida a C. krusei. El tratamiento se administró por lo menos durante 14 y por no más de 42 días. Se permitió que los pacientes en ambos brazos de tratamiento fuesen cambiados a fluconazol oral despues de al menos 10 días de tratamiento intravenoso, siempre que pudiesen tolerar una medicación oral, permanecieran sin fiebre por lo menos durante 24 horas y los cultivos de sangre más recientes fuesen negativos para especies de Cándida.
Los pacientes que recibieron por lo menos una dosis de la medicación del estudio y tenían un cultivo positivo para especies de Candida, tomado de un sitio normalmente estéril, antes de ingresar al estudio (población con intención-de-tratar modificada [ITTM]), fueron incluidos en el análisis primario de respuesta global al final del tratamiento i.v. Una respuesta global exitosa requería mejora clínica y erradicación microbiológica. Los pacientes fueron seguidos durante seis semanas, después de culminar el tratamiento.
Doscientos cincuenta y seis pacientes (con edades de 16 a 91 años) fueron aleatorizados a tratamiento y recibieron por lo menos una dosis de la medicación del estudio. Doscientos cuarenta y cinco pacientes (127 anidulafungina, 118 fluconazol) llenaron los criterios de inclusión en la población ITTM. De ellos, 219 pacientes (116 anidulafungina (91,3%), 103 fluconazol (87,3%)) tuvieron solamente candidemia; 5,5% de los pacientes en el brazo anidulafungina y 9,3% de los pacientes en el brazo fluconazol tuvieron infecciones en otros sitios normalmente estériles; finalmente, 3,1% de los pacientes en el brazo anidulafungina y 3,4% de los pacientes en el brazo fluconazol, tuvieron ambas (candidemia e infecciones en otros sitios normalmente estériles). Las especies más frecuentemente aisladas en la línea base de observación inicial de eventos, fueron C. albicans (63,8% anidulafungina, 59,3% fluconazol), seguida por C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) y C. tropicalis (11,8%, 9,3%). La mayoría (97%) de los pacientes fueron no-neutropénicos (RAN (*Recuento Absoluto de Neutrofilos) > 500) y 81% tuvo puntajes APACHE II menores o iguales a 20.
Al final de la terapia i.v., la anidulafungina fue superior al fluconazol en el tratamiento de pacientes con candidemia y/u otras formas de candidiasis invasiva. En el brazo anidulafungina, 96 pacientes (75,6%) tuvieron éxito total versus 71 pacientes (60,2%) en el brazo fluconazol. La diferencia entre los grupos en la tasa de éxito global (tasa de éxito global de la anidulafungina menos la tasa de éxito global del fluconazol), fue de 15,4% (IC 95%: 3,9, 27,0).
Sobredosis
Como con cualquier sobredosis, se deben usar las medidas de soporte generales que sean necesarias.
Durante los estudios clínicos, se administraron inadvertidamente 400 mg de anidulafungina como una dosis de carga única.
No se reportaron eventos adversos clínicos. En un estudio de 10 sujetos saludables, se administró una dosis de carga de 260 mg seguida por 130 mg diarios, la anidulafungina fue bien tolerada sin toxicidad limitativa de la dosis; 3 de los 10 sujetos experimentaron aumentos transitorios, asintomáticos de las transaminasas (= 3 x SLN (sobre el límite normal)).
La anidulafungina no es dializable.