ENBREL

Solución inyectable

(ETANERCEPT)

Immunosuppressive Agents (L4A)

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

Uso en adultos:

Artritis Reumatoidea, Artritis psoriásica y Espondilitis Anquilosante

Pacientes de 18 años de edad o mayores: 50 mg de etanercept por semana, administrados ya sea una vez a la semana en dosis única o como dos inyecciones de 25 mg dadas aproximadamente al mismo tiempo o 25 mg de etanercept dos veces por semana (con un intervalo de 72 a 96 horas entre las dosis) como inyección subcutánea. En adultos, el tratamiento con metotrexato, glucocorticoides, salicilatos, medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINES) o analgésicos puede continuar durante el tratamiento con Enbrel®. Una dosis de 25 mg administrada una vez por semana da una respuesta más lenta y puede ser menos efectiva.

Psoriasis en Placas

La dosis de etanercept es de 50 mg por semana administrados en una inyección subcutánea una vez a la semana (ya sea como una dosis única utilizando una jeringa de 50 mg o como dos inyecciones de 25 mg administradas al mismo tiempo aproximadamente) o 25 mg dos veces a la semana (con 72 a 96 horas de diferencia entre dosis). A la semana 12 se pueden alcanzar mayores respuestas con relación al tratamiento inicial con una dosis de 50 mg suministrada dos veces a la semana, seguido, si es necesario, por una dosis de 50 mg una vez a la semana o 25 mg dos veces a la semana. Los pacientes adultos pueden ser tratados de forma intermitente o continua basándose en el criterio del médico y las necesidades individuales del paciente (ver sección 17. “FARMACODINÁMICA, EFICACIA CLÍNICA”). El tratamiento se debe descontinuar en pacientes que no muestren respuesta después de 12 semanas.

Con el uso intermitente, en el tratamiento con ciclos subsecuentes al ciclo inicial, se debe usar una dosis de 50 mg una vez a la semana o 25 mg dos veces la semana.

Uso en Niños:

La dosis de etanercept depende del peso corporal para pacientes pediátricos. Para pacientes con pesos menores a 62.5Kg debe ser medida con precisión en mg/kg con

Enbrel® 25mg/ml polvo y disolvente para solución para inyección (mirar abajo indicaciones para dosis específicas). Pacientes con un peso 62,5 Kg o más pueden administrarse con una dosis fija de la jeringa prellenada o de la pluma prellenada.

Artritis idiopática juvenil

Niños (= 2 a < 18 años): 0.4 mg/Kg (hasta un máximo de 25 mg por dosis) dos veces por semana (con un intervalo de 72 a 96 horas entre las dosis).

En niños, el tratamiento con glucocorticoides, medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINES) o analgésicos se puede continuar durante el tratamiento con Enbrel®.

Etanercept no ha sido estudiado aún en niños < 2 años de edad.

Psoriasis pediátrica en placas

Niños (= 6 a < 18 años): 0,8 mg/kg (hasta un máximo de 50 mg por dosis) una vez a la semana hasta por 24 semanas. El tratamiento se debe descontinuar en los pacientes que no presentan respuesta al tratamiento después de 12 semanas.

Si está indicado el retratamiento con etanercept, se debe acatar la recomendación anterior relacionada con la duración del tratamiento. La dosis debe ser de 0,8 mg/kg (hasta un máximo de 50 mg por dosis) una vez a la semana.

Uso en pacientes geriátricos

No se requiere ajuste de la dosis.

Uso en pacientes con deterioro renal

No se requiere ajuste de la dosis.

Uso en pacientes con deterioro hepático

No se requiere ajuste de la dosis.

Administración

Administrar Enbrel® como inyección subcutánea en el muslo, abdomen o en la parte superior del brazo. Dejar un espacio de al menos 3 cm entre el nuevo sitio de inyección y el sitio anterior. NO inyecte en áreas donde la piel esté sensible, con hematoma, enrojecida o endurecida. Los pacientes o sus cuidadores que están administrando Enbrel® deben ser instruidos sobre las técnicas de inyección. La primera inyección debe ser aplicada bajo supervisión de un profesional de la salud calificado si es que Enbrel® será administrado por el mismo paciente o su cuidador.

Polvo y disolvente para solución para inyección

Los pacientes o sus cuidadores que están administrando Enbrel® deben ser instruidos en la mezcla del polvo con el líquido. La solución reconstituida de etanercept es clara e incolora.

Solución para inyección en jeringa prellenada

Antes de la inyección, Enbrel® jeringa prellenada debe ser llevada a temperatura ambiente (aproximadamente 15 a 30 minutos). La tapa de la jeringa no debe ser removida mientras la jeringa prellenada alcanza la temperatura ambiente. La solución debe ser clara, incolora o amarilla pálida y prácticamente libre de partículas visibles.

Solución para inyección en Pluma Prellenada

Antes de la inyección, Etanercept en pluma prellenada debe haber alcanzado temperatura ambiente (15 a 30 minutos aproximadamente).

La cubierta de la aguja no debe ser removida mientras la pluma precargada alcance temperatura ambiente.

Al observar a través del cristal de la pluma la solución debe ser clara, incoloro o amarillo transparente, libre de partículas visibles.

Formas de dosificación y rutas propuestas de administración

Todas las formas de dosificación de etanercept deben administrarse por vía subcutánea.

USO EN PACIENTES GERIÁTRICOS

No se recomiendan ajustes específicos de la dosificación basados en la edad de los pacientes.

USO EN PACIENTES PEDIÁTRICOS

Enbrel® no ha sido estudiado en niños <2 años de edad (Ver también las secciones 3. “INDICACIONES” y 4. “DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN”).

Información específica de seguridad pediátrica concerniente a procesos malignos, vacunación y enfermedad inflamatoria intestinal, ver sección 7. “PRECAUCIONES”.

ALMACENAMIENTO Y TIEMPO DE VIDA ÚTIL

ENBREL® debe ser almacenado refrigerado entre 2°C a 8°C (36°F a 46°F).

No congelar.

Se recomienda administrar la solución de etanercept inmediatamente después de la reconstitución.

Si no se la utiliza inmediatamente, la solución reconstituida de etanercept puede ser refrigerada en el vial entre 2°C a 8°C (36°F a 46°F) por hasta 6 horas. La solución debe ser desechada si no se utiliza dentro de 6 horas. Tras la refrigeración, se debe permitir que la solución alcance la temperatura ambiente antes de la inyección.

Solución para inyección en jeringa prellenada y pluma prellenada.

Mantener las jeringas prellenadas y plumas prellenadas en la caja externa para protegerlas de la luz.

MANIPULACIÓN

Polvo y disolvente para solución para inyección

El tapón de goma de la jeringa de disolvente contiene látex (goma seca natural). Los pacientes o sus cuidadores deben contactar a su doctor antes de usar etanercept, si el tapón de goma del disolvente, será manipulado por personas con hipersensibilidad (alergia) posible o conocida al látex.

Solución para inyección en jeringa prellenada

La tapa que protege a la aguja contiene látex (caucho natural seco). Los pacientes o sus cuidadores deben contactar a su doctor antes de usar etanercept, si la tapa de la aguja, será manipulada por personas con hipersensibilidad (alergia) posible o conocida al látex.

Los pacientes o sus cuidadores quienes van a administrar ENBREL® deben ser instruidos acerca de cómo se desechan apropiadamente la jeringa y la aguja, y deben ser advertidos sobre la no reutilización de estos elementos.

Los materiales desechables, jeringas y fármaco no utilizados deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Ver también la sección 23. “INSTRUCCIONES PARA LA PREPARACIÓN Y ADMINISTRACIÓN DE LA INYECCIÓN ENBREL® -EXCLUSIVAMENTE PARA

USO SUBCUTÁNEO”

Naturaleza y Contenido del Envase

Polvo y disolvente para solución para inyección

Vial de vidrio claro (vidrio tipo I, 4 ml) con tapón de caucho, sello de aluminio, y tapa protectora plástica.

Suministrada con una jeringa prellenada de vidrio tipo I con aguja de acero inoxidable que contiene 1 ml de disolvente.

Las cajas contienen viales de etanercept de un solo uso de 25 mg o 50 mg con jeringas prellenadas con disolvente, adaptadores para el vial, agujas de acero inoxidable en contenedores plásticos y torundas con alcohol.

Solución para inyección en jeringa prellenada

Jeringa de vidrio claro (vidrio tipo I) con aguja de acero inoxidable, con tapa de caucho y émbolo plástico.

La tapa de la aguja contiene caucho natural seco (látex) (ver sección 7. “PRECAUCIONES ”).

Las cajas plegadizas contienen jeringas prellenadas de dosis única de Enbrel® (25 mg o 50 mg) y torundas con alcohol.

Solución para inyección en Pluma Prellenada

Plumas prellenadas de vidrio claro tipo 1 con aguja de acero inoxidable de calibre 27, cubierta de la aguja de caucho, y el émbolo de plástico. La tapa de la aguja de la pluma prellenada contiene caucho natural seco [latex] (ver sección 7. “PRECAUCIONES ”).

Cada envase contiene plumas prellenadas de etanercept de dosis única (50 mg) y torundas con alcohol.

Composición y características farmacéuticas

Polvo y disolvente para solución para inyección.

Cada vial de un solo uso contiene 25 mg o 50 mg de etanercept (ingrediente activo). Las jeringas prellenadas con disolvente contienen 1 ml de agua para inyección.

Los excipientes en el polvo liofilizado de etanercept son: manitol, sucrosa, y trometamol (trometamina).

Solución para inyección en jeringa prellenada.

Cada jeringa prellenada contiene 25 mg o 50 mg de etanercept (ingrediente activo).

Los excipientes en la jeringa prellenada son: sucrosa, cloruro de sodio, clorhidrato de L-arginina, fosfato monobásico de sodio mohohidratado, fosfato anhidro dibásico de sodio, y agua.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad al etanercept o a cualquier componente del producto.

Septicemia o riesgo de septicemia. Ver secciones 6. “ADVERTENCIAS ESPECIALES”, 7. “PRECAUCIONES” y 14. “REACCIONES ADVERSAS”.

El tratamiento con Enbrel® no debe ser iniciado en pacientes con infecciones activas serias, incluyendo infecciones crónicas o localizadas.

DESCRIPCIÓN

Ingredientes Activos, Moléculas Activas

Etanercept (INN)

Etanercept es una proteína de fusión Fc p75 del receptor factor de necrosis tumoral humano producido por tecnología ADN recombinante del sistema de expresión de células de mamíferos en ovario de hámster chino (OHC). Etanercept es una proteína dimérica de fusión producida genéticamente, consistente en un ligando extracelular unido a la porción del receptor del factor de necrosis tumoral humano-2 (RFNT2/p75) enlazado a la porción Fc de la IgG1 humana.

El componente Fc contiene la unión CH2 y CH3 pero no el dominio CH1 de IgG1.

Solubilidad: Etanercept es soluble en agua.

Peso molecular: (aparente) 150 kilodaltons.

? Características físicas

Polvo y disolvente para solución para inyección.

La solución reconstituida de etanercept es clara e incolora, con un pH de 7.4 ± 0.3.

Solución para inyección en jeringa prellenada y pluma prellenada.

La solución para inyección en la jeringa prellenada y pluma prellenada es clara e incolora o amarilla pálida y prácticamente libre de partículas visibles, con un pH de 6.3 ± 0.2.

Nombres Comerciales Representativos

ENBREL®

EFECTOS EN ACTIVIDADES QUE REQUIEREN CONCENTRACIÓN

No se han realizado estudios sobre los efectos en la habilidad de manejar o utilizar maquinaria o vehículos.

REACCIONES ADVERSAS

Pacientes adultos:

La proporción de pacientes que descontinuaron el tratamiento debido a los eventos adversos en estudios clínicos controlados en pacientes con artritis reumatoide fue el mismo tanto en los grupos de Enbrel® como en los de placebo.

Reacciones en el sitio de inyección

Los pacientes en estudios clínicos controlados tratados con Enbrel® tuvieron una incidencia significativamente mayor de reacciones en el sitio de inyección (eritema y/o prurito, dolor o tumefacción) comparado con el grupo de pacientes tratado con placebo. La frecuencia de las reacciones en el sitio de inyección fue mayor durante el primer mes de tratamiento y posteriormente disminuyó en frecuencia. Algunos pacientes que experimentaron reacciones en el sitio de inyección también experimentaron reacciones en sitios previos de inyección. Durante la experiencia post-comercialización, el sangrado en el sitio de inyección y los hematomas también han sido observados durante la terapia con Enbrel®.

Infecciones

Se han reportado infecciones serias y fatales; los patógenos reportados incluyen bacterias, micobacterias (incluyendo tuberculosis), virus y hongos.

Se han reportado también infecciones oportunistas (ver secciones 6. “ADVERTENCIAS ESPECIALES” y 7. “PRECAUCIONES”).

En estudios clínicos controlados en pacientes con artritis reumatoide tratados con Enbrel®, las tasas de infecciones reportadas como serias (fatales, amenaza a la vida, que requieren hospitalización o antibióticos intravenosos) y no serias, fueron similares para Enbrel® y para el placebo cuando se ajustó para la duración de la exposición.

Las infecciones del tracto respiratorio superior fueron las más frecuentemente reportadas como infecciones no serias. Datos de un estudio clínico en pacientes con septicemia establecida sugirieron que el tratamiento con Enbrel® puede incrementar la mortalidad en estos pacientes.

Procesos malignos

En el periodo post-comercialización se ha recibido reportes sobre procesos malignos que afectan varios sitios orgánicos.

Se ha reportado procesos malignos en un estudio clínico de pacientes en tratamiento por Granulomatosis de Wegener (ver sección 6. “ADVERTENCIAS ESPECIALES”).

Formación de autoanticuerpos

En estudios controlados, el porcentaje de pacientes que desarrollaron una nueva positividad para anticuerpos antinucleares ANA (=1:40), anticuerpos contra la doble hélice del ADN y nuevos anticuerpos anticardiolipina, fue mayor en pacientes tratados con Enbrel® que en los pacientes tratados con placebo.

Es desconocido el impacto del tratamiento a largo plazo con Enbrel® en el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Se ha reportado pacientes con eventos raros, incluyendo aquellos con factor reumatoide (RA) positivo, que han desarrollado autoanticuerpos adicionales junto con un síndrome lúpico o erupción compatible con lupus cutáneo subagudo o lupus discoide por la presentación clínica y biopsia.

Otras Reacciones adversas

Las reacciones adversas están enumeradas en la Tabla de acuerdo con las categorías de frecuencias de los CIOMS:

Muy común = 10%

Común = 1% y <10%

Poco común = 0.1 y <1%

Raro =0.01 y <0.1%

Muy raro <0.01%

No conocida La frecuencia no puede ser estimada con exactitud con los datos arrogados por los estudios clínicos.

La siguiente tabla de efectos indeseables sospechados está basada en las tasas de reportes de estudios clínicos y/o reportes espontáneos post-comercialización:

Pacientes Pediátricos

En general los eventos adversos en pacientes pediátricos fueron similares en frecuencia y tipo a aquellos vistos en los pacientes adultos.

Artritis idiopática juvenil

Los pacientes con artritis idiopática juvenil tratados con ENBREL® tuvieron una incidencia significativamente mayor de reacciones en el sitio de inyección (eritema y/o prurito, dolor o inflamación) comparados con los pacientes tratados con placebo en estudios clínicos controlados.

La infección fue el evento adverso más común reportado en pacientes pediátricos que reciben ENBREL® y ocurrió con una incidencia similar a la del placebo. Los tipos de infecciones reportadas en pacientes con artritis idiopática juvenil fueron generalmente leves y consistentes con aquellos comúnmente vistos en las poblaciones de pacientes pediátricos ambulatorios. En los estudios clínicos realizados en pacientes con artritis idiopática juvenil tratados con ENBREL®, fueron reportados dos casos de infección por varicela con signos y síntomas indicativos de meningitis aséptica. Se reportaron 4 eventos de síndrome de activación de macrófagos en los estudios clínicos de artritis idiopática juvenil.

Psoriasis pediátrica en placas

En un estudio de 48 semanas con 211 niños de 4 a 17 años de edad con psoriasis pediátrica en placas, los eventos adversos reportados fueron similares a los observados en estudios previos en adultos con psoriasis en placas.

LACTANCIA

La seguridad de Enbrel® durante la lactancia no ha sido claramente establecida.

No se conoce si Enbrel® se excreta en la leche materna. Luego de la administración subcutánea a ratas lactantes, etanercept fue excretado en la leche y se detectó en el suero de las crías.

Debido a que muchos medicamentos e inmunoglobulinas pueden ser excretados en la leche materna, se debe tomar una decisión si se debe descontinuar la lactancia o el uso de Enbrel® mientras se está dando de lactar.

USO DURANTE EL EMBARAZO

La seguridad de Enbrel® durante el embarazo no ha sido claramente establecida.

El uso de Enbrel® durante el embarazo sólo debe realizarse si es claramente necesario.

No se encuentran disponibles datos preclínicos sobre toxicidad perinatal y posnatal de Enbrel® y sus efectos en la fertilidad y el funcionamiento reproductivo general. Los estudios de toxicidad sobre el desarrollo se han realizado en ratas y conejos.

Las exposiciones sistémicas a etanercept basadas en el ABC en ratas y conejos son 21 a 25 veces mayores que la exposición a la que se someten los humanos a dosis terapéuticas usuales de 50 mg semanales y son aproximadamente 10-13 veces mayores que la exposición a la que se someten los humanos a la dosis máxima recomendada de 50 mg dos veces a la semana (para psoriasis).

En las ratas o conejos o ratas neonatas no se observó evidencia de peligro para el feto debido a Enbrel®.

Los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta en humanos.

DATOS DE SEGURIDAD PRECLÍNICA

Carcinogenicidad

No han sido conducidos estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de ENBREL®. Estos estudios a largo plazo en animales no son factibles porque los animales pueden desarrollar anticuerpos al Etanercept, pues es una proteína humana.

Mutagenicidad

Se realizaron estudios de mutagénesis in vitro e in vivo, y no se observó evidencia de actividad mutagénica.

Estudios en la fertilidad

No han sido conducidos estudios a largo plazo en animales para evaluar el efecto en la fertilidad de ENBREL®.

INDICACIONES

Enbrel® está indicado para:

? Adultos con artritis reumatoidea

Etanercept está indicado para reducir los signos y síntomas e inhibir la progresión del daño estructural en pacientes con artritis reumatoide activa moderada a severa.

Etanercept puede iniciarse en combinación con metotrexato (MTX) o ser utilizado solo.

Etanercept puede utilizarse solo o en combinación con metotrexato para el tratamiento de la artritis reumatoide activa en adultos cuando la respuesta a una o más drogas antirreumáticas modificadoras de la enfermedad (DAME) ha sido inadecuada, incluyendo el metotrexato (a menos que esté contraindicado).

? Pacientes pediátricos con artritis juvenil idiopática

Etanercept está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil de curso poliarticular en niños y adolescentes desde los 2 años cuando la respuesta a una o más DAME ha sido inadecuada.

? Adultos con artritis psoriásica

Etanercept está indicado para reducir los signos y síntomas e inhibir la progresión del daño estructural de la artritis activa en pacientes con artritis psoriásica.

Etanercept puede ser usado en combinación con metotrexato en pacientes que no responden adecuadamente al metotrexato solo.

? Adultos con espondilitis anquilosante

Etanercept está indicado para reducir los signos y síntomas en pacientes con espondilitis anquilosante.

? Adultos con psoriasis en placas

Etanercept está indicado para el tratamiento de pacientes adultos (mayores de 18 años) con psoriasis en placas crónica de moderada a severa, que sean candidatos para la terapia sistémica o fototerapia.

? Pacientes pediátricos con psoriasis en placas

Etanercept está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placas severa crónica en niños y adolescentes de 6 años en adelante que se han controlado inadecuadamente utilizando otras terapias sistémicas o fototerapias o que no toleran esta clase de terapias.

MECANISMO DE ACCIÓN

Etanercept es una forma soluble dimérica de receptor del FNT p75 (factor de necrosis tumoral) que puede unirse a cualquiera de las dos moléculas de FNT. Etanercept inhibe la unión tanto del FNT (FNT?) como de la linfotoxina alfa [LT?] (FNTß) a los receptores FNT de la superficie celular, de esta forma inactiva biológicamente el FNT y previene las respuestas celulares mediadas por el FNT. El FNT es una citoquina dominante en el proceso inflamatorio de la artritis reumatoide en pacientes adultos. El FNT y LT? se encuentran expresados en pacientes con artritis idiopática juvenil. Se ha encontrado niveles elevados de FNT en el líquido sinovial de pacientes con artritis reumatoide y artritis idiopática juvenil. En la placa de psoriasis, la infiltración por las células inflamatorias (incluyendo células T), causa un incremento en los niveles del FNT en las lesiones psoriásicas en comparación con los niveles en la piel no comprometida.

Existen naturalmente dos receptores distintos para el FNT (RFNT), una proteína a 55 kilodalton (p55) y una a 75 kilodalton (p75) como moléculas monoméricas en la superficie celular y en formas insolubles. La actividad biológica del FNT es dependiente de la unión a cualquiera de los receptores de superficie celular. Etanercept puede también modular las respuestas biológicas controladas por moléculas adicionales (citoquinas, moléculas de adhesión o proteinasas) que son inducidas o reguladas por el factor de necrosis tumoral. Etanercept inhibe la actividad de FNT in vitro y ha mostrado que afecta el proceso inflamatorio en modelos animales, incluyendo la artritis inducida por colágeno en ratones.

INTERACCIONES

Los pacientes tratados con etanercept y anakinra presentaron una tasa mayor de infecciones serias al compararlos con pacientes que fueron tratados únicamente con etanercept (datos históricos).

Además, en un estudio doble ciego, controlado con placebo en pacientes recibiendo de base metrotexato, se observó una tasa más alta de infecciones serias y neutropenia en los pacientes tratados con etanercept y anakinra versus los pacientes tratados con etanercept únicamente (ver la sección 6. “ADVERTENCIAS ESPECIALES”).

En estudios clínicos, la administración concomitante de abatacept y etanercept ha mostrado un incremento en la incidencia de eventos adversos serios. Esta combinación no ha demostrado un incremento en los beneficios clínicos, por lo tanto no se recomienda su uso. (Ver sección 6. “ADVERTENCIAS ESPECIALES”).7

En un estudio clínico se adicionó etanercept a pacientes que estaban recibiendo dosis establecidas de sulfasalazina.

Los pacientes del grupo de tratamiento combinado tuvieron una disminución estadísticamente significativa en el recuento de glóbulos blancos en comparación con el grupo tratado con etanercept solo o sulfasalazina sola. No se conoce la significación clínica de este hallazgo.

No interacciones

En las pruebas clínicas de pacientes adultos con artritis reumatoide no se observó ninguna interacción cuando Enbrel® fue administrado con glucocorticoides, salicilatos (excepto sulfasalazina), medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), analgésicos o metotrexato.

El metotrexato no tiene efecto en la farmacocinética de Enbrel®.

No se observaron interacciones farmacocinéticas medicamento - medicamento de importancia clínica en estudios con digoxina y warfarina.

INSTRUCCIONES PARA LA PREPARACIÓN Y ADMINISTRACIÓN DE LA INYECCIÓN ENBREL®

Polvo y disolvente para solución para inyección

Esta sección se encuentra dividida dentro de las siguientes subsecciones:

a. Introducción

b. Equipamiento para una inyección.

c. Preparación de la dosis de ENBREL® para inyección

d. Adición del disolvente.

e. Retirar la solución de ENBREL® del vial.

f. Colocación de la aguja en la jeringa.

g. Elección del sitio de inyección.

h. Inyección de la solución de ENBREL®.

i. Descarte de desechos

a. Introducción

Las siguientes instrucciones explican cómo preparar e inyectar ENBREL®. Por favor léalas cuidadosamente y sígalas paso a paso. El médico o su asistente le instruirán en las técnicas de auto-inyección o en la aplicación de una inyección a un niño. No intente administrar una inyección hasta que usted esté seguro de que entendió cómo preparar y administrar la inyección.

La inyección de ENBREL® no debe ser mezclada con cualquier otro medicamento.

b. Equipamiento del polvo para solución inyectable.

? Lávese bien las manos.

? Seleccione una superficie plana de trabajo, limpia y bien iluminada.

? La caja debe contener los elementos que se enumeran a continuación. (Si no, no utilice otra caja y consulte a su farmacéutico). Utilice sólo los elementos enlistados. NO utilice ninguna otra jeringa.

1 Vial de ENBREL®

1 Jeringa prellenada que contiene el disolvente claro el incoloro (agua para inyección).

1 Aguja

1 Adaptador para el vial

2 Torundas con alcohol.

? Inspeccionar la fecha de expiración tanto de la etiqueta del vial como de la etiqueta de la jeringa. No deben utilizarse después del mes y año que se muestran.

c. Preparación de la dosis de ENBREL® en polvo para solución inyectable

? Remover el contenido del paquete.

Remover la tapa plástica del vial de ENBREL® (ver diagrama 1). NO remueva el tapón gris o el anillo de aluminio de la parte superior del vial.

Diagrama 1

? Use una torunda con alcohol nueva para limpiar el tapón de caucho del vial de ENBREL®. Después de limpiarlo, no toque el tapón con sus manos o no permita que este entre en contacto con cualquier superficie.

? Coloque el vial en forma vertical sobre una superficie limpia y plana.

? Retire el papel del empaque plástico del adaptador del vial.

? Cuando aún esté en el empaque plástico, coloque el adaptador del vial sobre la parte superior del vial de ENBREL® de modo que el pico del adaptador del vial se centre en el círculo planteado en la parte superior del tapón del vial (ver diagrama 2).

? Sostenga el frasco firmemente sobre la superficie plana con una mano. Con la otra mano, empuje HACIA ABAJO FIRMEMENTE en el paquete del adaptador hasta que sienta que la punta del adaptador penetre el tapón del vial y SIENTA Y ESCUCHE EL BLOQUEO DEL ADAPTADOR EN SU LUGAR (ver diagrama 3). NO empuje el adaptador en ángulo (ver diagrama 4). Es importante que el pico del adaptador del vial penetre completamente en el tapón del vial.

Diagrama 2 Diagrama 3 Diagrama 4

CORRECTO INCORRECTO

? Mientras mantiene el vial en una mano, retire el empaque plástico del adaptador del vial (ver diagrama 5).

Diagrama 5

? Retire cubierta de protección de caucho de la punta de la jeringa rompiendo la cápsula blanca a lo largo de la perforación. Esto se hace sosteniendo el cuerpo de la jeringa mientras se sujeta el extremo de la cápsula blanca con la otra mano y doblándola hacia abajo y luego hacia arriba hasta que se rompa (ver diagrama 6). NO retire el collar blanco que queda en la jeringa.

Diagrama 6

? No utilice la jeringa si esta perforación ya está rota. Comience de nuevo con otra caja.

? Sosteniendo el cuerpo de vidrio de la jeringa (no el de cuello blanco) en una mano y el adaptador del vial (no el vial) en la otra, conecte la jeringa al adaptador del vial insertando la punta en la abertura y gire en sentido horario hasta que esté completamente asegurada (ver diagrama 7).

Diagrama 7

d. Adición del disolvente

? Mientras mantiene el vial en posición vertical sobre la superficie plana, empuje el émbolo MUY LENTAMENTE hasta que todo el disolvente esté en el vial.

Esto ayudará a reducir la espuma (muchas burbujas) (ver diagrama 8).

? Una vez que el disolvente se añade a ENBREL®, el émbolo puede moverse por sí mismo. Esto se debe a la presión del aire y no debe ser motivo de preocupación.

Diagrama 8

? Con la jeringa aún conectada, mueva suavemente el vial en círculos un par de veces, para disolver el polvo (ver diagrama 9). NO agite el vial.

Espere hasta que todo el polvo se disuelve (por lo general toma menos de 10 minutos).

La solución debe ser clara e incolora, sin grumos, escamas o partículas. Algo de espuma blanca puede permanecer en el vial - esto es normal. NO utilice si ENBREL® todo el polvo del vial no se disuelve en 10 minutos. Comience de nuevo con otra caja.

Diagrama 9

e. Retirar la solución de ENBREL® del vial

? Con la jeringa aún conectada con el vial y el adaptador del vial, mantenga el vial invertido al nivel del ojo. Empuje el émbolo hasta el final en la jeringa (ver diagrama 10).

Diagrama 10

? Entonces, tire lentamente del émbolo hacia atrás para extraer el líquido en la jeringa (ver diagrama 11). A menos que se indique lo contrario por su médico, retirar el volumen total. Para los niños, extraiga únicamente la porción de líquido como lo indique el médico de su hijo. Después de haber retirado ENBREL® del vial, es posible que tenga un poco de aire en la jeringa. No se preocupe, ya que se eliminará el aire en un paso posterior.

Diagrama 11

? Manteniendo el vial invertido, desenroscar la jeringa del adaptador del vial girándola en sentido antihorario (ver diagrama 12).

Diagrama 12

? Coloque la jeringa llena en la superficie plana y limpia. Asegúrese de que la punta no toque nada. Tenga cuidado de no empujar el émbolo hacia abajo.

(Nota: Después de haber completado estos pasos, una pequeña cantidad de líquido puede permanecer en el vial. Esto es normal.)

f. Colocación de la aguja en la jeringa

? La aguja ha sido colocada en un envase de plástico para mantenerla estéril.

? Para abrir el envase de plástico, sujete el extremo corto y ancho en una mano.

Coloque la otra mano en la parte más larga del envase.

? Para romper el sello, doblar el extremo más grande hacia abajo y luego hacia arriba hasta romperlo (ver gráfico 13).

Diagrama 13

? Una vez que el sello se ha roto, retire la parte más corta y ancha del envase de plástico.

? La aguja permanecerá en la parte más larga del envase.

? Mientras mantiene la aguja y el envase en una mano, tome la jeringa e inserte la punta de la jeringa en la abertura de la aguja.

? Acople la jeringa a la aguja girando en sentido horario hasta que esté completamente asegurada (ver diagrama 14).

Diagrama 14

? Retire el capuchón de la aguja con firmeza tirando hacia fuera de la jeringa (ver diagrama 15). Tenga cuidado de no doblar ni torcer la cubierta durante la extracción para evitar daños a la aguja.

Diagrama 15

? Mientras sostiene la jeringa en posición vertical, eliminar cualquier burbuja de aire empujando lentamente el émbolo hasta que el aire es eliminado (ver diagrama 16).

Diagrama 16

g. Elección del sitio de inyección

? Se recomiendan tres sitios de inyección para la administración Enbrel, en los que se incluyen: (1) En la parte anterior del muslo medio; (2) el abdomen, excepto en el área de 5 cm alrededor del ombligo; y (3) en el área posterior y superior de los brazos (ver diagrama 17). Si usted se va auto-inyectar, usted no debe usar el área superior de los brazos.

Diagrama 17.

? Alterne los sitios de la inyección cada vez que aplique una nueva inyección. Deje un espacio de al menos 3 cm entre el nuevo sitio de inyección y el sitio anterior. NO inyecte en áreas donde la piel este sensible, con hematoma, enrojecida o dura. (Puede ser útil guardar notas de la ubicación de las inyecciones previas).

? Si usted o un niño tienen psoriasis, usted no debe tratar de inyectar directamente en capas levantadas de piel, o en piel gruesa, roja o parches de piel escamosa (“lesiones de piel psoriásicas“).

h. Inyección de la solución de ENBREL®

? Limpie el sitio donde va a inyectar ENBREL® con una torunda de alcohol, realizando movimientos circulares. NO toque nuevamente esta área antes de administrar la inyección.

? Cuando el área limpia de la piel esté seca, forme un pellizco en la piel y manténgala firmemente con una mano.

Con la otra mano, mantenga la jeringa inclinada como un lápiz.

Tenga cuidado de no tocar el área limpia. (ver diagrama 18).

Diagrama 18

? Con un movimiento rápido y corto, empuje la aguja hasta el final dentro de la piel en un ángulo entre 45º y 90º (ver diagrama 18).

A través de su experiencia, encontrará el ángulo más confortable para usted. Tenga cuidado de no empujar la aguja dentro de la piel demasiado lento, o con gran fuerza.

? Cuando la aguja esté insertada completamente dentro de la piel, suelte la piel que está sosteniendo.

? Con la mano libre, sostenga la jeringa cerca de su base para estabilizarla.

Posteriormente empuje el émbolo para inyectar toda la solución a una velocidad lenta, estable (ver Diagrama 19).

Diagrama 19

? Cuando la jeringa se desocupe, retire la aguja fuera de la piel, tratando de mantener cuidadosamente el mismo ángulo con que la inserto.

Puede haber un pequeño sangrado en el sitio de la inyección.

Usted puede presionar el sitio de inyección durante 10 segundos con un algodón o una gasa. NO frote en el sitio de inyección.

Si es necesario usted puede cubrir el sitio de inyección con una venda.

i. Descarte de desechos

? La jeringa ni la aguja NUNCA deben ser reutilizadas. Deseche inmediatamente la aguja y la jeringa de acuerdo con las instrucciones de su médico, enfermera o farmacéutico.

? Si usted tiene alguna pregunta por favor consulte a su médico, enfermera o farmacéutico quienes son las personas más familiarizadas con ENBREL®.

Solución para inyección en jeringa prellenada.

Esta sección se encuentra dividida dentro de las siguientes subsecciones:

? Introducción

? Paso 1: Preparación para una inyección

? Paso 2. Elección del sitio de inyección.

? Paso 3: Inyección de la solución de ENBREL®.

? Paso 4: Descarte de desechos

Introducción

Las siguientes instrucciones explican cómo preparar e inyectar ENBREL®. Por favor léalas cuidadosamente y sígalas paso a paso.

El médico o su asistente le instruirán en las técnicas de auto-inyección o en la aplicación de una inyección a un niño.

No intente administrar una inyección hasta que usted esté seguro de que entendió cómo preparar y administrar la inyección.

La inyección de ENBREL® no debe ser mezclada con cualquier otro medicamento.

Paso 1. Preparación para una inyección

1 Seleccione una superficie plana de trabajo, limpia y bien iluminada.

2 Saque del refrigerador la caja que contiene las jeringas prellenadas de ENBREL® y colóquela en la superficie plana de trabajo. Saque una jeringa prellenada y una torunda con alcohol y colóquelas en la superficie de trabajo. No agite la jeringa prellenada de ENBREL®. Devuelva al refrigerador (2° a 8° C) la caja que contiene las jeringas prellenadas sobrantes.

Si usted tiene alguna duda acerca del almacenamiento, contacte a su médico, enfermera o farmacéutico para más instrucciones.

3 Verifique la fecha de vencimiento en la jeringa prellenada. No utilice el producto, si éste se encuentra vencido y contacte al farmacéutico para mayor información.

4 Espere 15 a 30 minutos para que la jeringa prellenada de Enbrel alcance la temperatura ambiente.

NO remueva la tapa que protege a la aguja mientras que la jeringa prellenada de Enbrel alcanza la temperatura ambiente.

Esperar hasta que la solución alcance la temperatura ambiente puede hacer que la inyección sea más confortable para usted.

No caliente el Enbrel por ningún medio diferente al que se menciona aquí (por ejemplo, no caliente el producto en un microondas ni en agua caliente).

5 Reúna los elementos adicionales que necesitará para su inyección.

Estos incluyen: una torunda de alcohol, y un algodón o gasa.

6 Lave sus manos con jabón y agua tibia.

7 Revise la solución de la jeringa prellenada. Esta debe ser clara, incolora o con una coloración amarilla pálida, y prácticamente libre de partículas visibles. Esta apariencia es normal para ENBREL.

No utilice la solución si esta descolorida, turbia, o si están presentes partículas que no se han descrito anteriormente.

Si usted está preocupado por el aspecto de la solución, contacte al farmacéutico para asistencia.

Paso 2. Elección del sitio de inyección.

1 Se recomiendan tres sitios de inyección para la administración de la jeringa prellenada de Enbrel, en los que se incluyen: (1) En la parte anterior del muslo medio; (2) el abdomen, excepto en el área de 5 cm alrededor del ombligo; y (3) en el área posterior y superior de los brazos (ver diagrama 1).

Si usted se va autoinyectar, usted no debe usar el área superior de los brazos.

Diagrama 1.

2 Alterne los sitios de la inyección cada vez que aplique una nueva inyección. Deje un espacio de al menos 3 cm entre el nuevo sitio de inyección y el sitio anterior.

No inyecte en áreas donde la piel este sensible, con hematoma, enrojecida o dura. Evite áreas con cicatrices o estrías.

3 Si usted o un niño tienen psoriasis, usted no debe tratar de inyectar directamente en capas levantadas de piel, o en piel gruesa, roja o parches de piel escamosa (“lesiones de piel psoriásicas“).

Paso 3: Inyección de la solución de ENBREL®

1 Limpie el sitio donde va a inyectar ENBREL® con una torunda de alcohol, realizando movimientos circulares. NO toque nuevamente esta área antes de administrar la inyección.

2 Recoja la jeringa prellenada de la superficie plana de trabajo. Retire la cubierta de la aguja halándola firmemente y en forma recta de la jeringa (ver Diagrama 2). Tenga cuidado de no doblar o torcer la cubierta durante la remoción para evitar dañar la aguja. Cuando usted retire la tapa que cubre la aguja, puede haber una gota de líquido al final de la aguja; lo cual es normal. No toque la aguja ni tampoco la toque con cualquier superficie. Ni golpee el tapón del émbolo. Si lo hace puede causar que el líquido se salga.

Diagrama 2.

3 Cuando el área limpia de la piel esté seca, forme un pellizco en la piel y manténgala firmemente con una mano. Con la otra mano, mantenga la jeringa inclinada como un lápiz.

4 Con un movimiento rápido y corto, empuje la aguja hasta el final dentro de la piel en un ángulo entre 45º y 90º. A través de su experiencia, encontrará el ángulo más confortable para usted (ver Diagrama 3). Tenga cuidado de no empujar la aguja dentro de la piel demasiado lento, o con gran fuerza.

Diagrama 3.

5 Cuando la aguja esté insertada completamente dentro de la piel, suelte la piel que está sosteniendo. Con la mano libre, sostenga la jeringa cerca de su base para estabilizarla. Posteriormente empuje el émbolo para inyectar toda la solución a una velocidad lenta, estable (ver Diagrama 4).

Diagrama 4.

6 Cuando la jeringa se desocupe, retire la aguja fuera de la piel, tratando de mantener cuidadosamente el mismo ángulo con que la inserto. Puede haber un pequeño sangrado en el sitio de la inyección.

Usted puede presionar el sitio de inyección durante 10 segundos con un algodón o una gasa. No frote en el sitio de inyección. Si es necesario usted puede cubrir el sitio de inyección con una venda.

Paso 4: Descarte de desechos

? La jeringa prellenada es solamente para administrar en una única dosis. La jeringa ni la aguja NUNCA deben ser reutilizadas. NUNCA tape nuevamente la aguja.

Deseche inmediatamente la aguja y la jeringa de acuerdo con las instrucciones de su médico, enfermera o farmacéutico.

Si usted tiene alguna pregunta por favor consulte a su médico, enfermera o farmacéutico quienes son las personas más familiarizadas con ENBREL®.

Solución para inyección en jeringa prellenada.

Esta sección se encuentra dividida dentro de las siguientes subsecciones:

? Introducción

? Paso 1: Preparación para una inyección

? Paso 2. Elección del sitio de inyección.

? Paso 3: Inyección de la solución de ENBREL®.

? Paso 4: Descarte de desechos al usar la pluma MYCLIC

Introducción

Las siguientes instrucciones explican cómo utilizar la pluma MYCLIC para inyectar Enbrel. Por favor, lea atentamente las instrucciones y sígalas paso a paso. Su médico o enfermera le dirá cómo inyectarse Enbrel.

No intente administrar una inyección hasta que esté seguro de que sabe cómo usar la pluma MYCLIC correctamente. Si usted tiene preguntas acerca de cómo ponerse la inyección, consulte a su médico o enfermera.

Pluma prellenada MYCLIC

Cubierta blanca de la aguja Botón verde de activación

Ventana de inspección trasparente

Diagrama 1

Paso 1. Preparación para una inyección

1. Seleccione una superficie plana de trabajo, limpia y bien iluminada.

2. Reunir los elementos que necesitará para su inyección, y colocarlos en la superficie elegida:

a. Una pluma prellenada y una torunda con alcohol (tomarlos de la caja de la pluma que está en el refrigerador). No agitar la pluma.

b. Una torunda de algodón o una gasa.

3. Revise la solución de la pluma mirando a través de la ventana de inspección transparente. La solución debe ser transparente o ligeramente opalescente, incolora o de color amarillo pálido, y puede contener pequeñas partículas blancas o casi transparente de la proteína. Esta apariencia es normal para Enbrel. No use la solución si está descolorida, turbia o si las partículas que no sean los descritos anteriormente están presentes. Si usted está preocupado por el aspecto de la solución, póngase en contacto con su farmacéutico para obtener ayuda.

4. Retire la tapa blanca de la aguja y esperar unos 15-30 minutos para permitir que la solución de Enbrel de la pluma alcance la temperatura ambiente.

Esperar hasta que la solución llegue a temperatura ambiente puede hacer que la inyección sea más cómoda para usted. No caliente en cualquier otra forma. Siempre deje la pluma fuera de la vista y alcance de los niños.

Mientras espera que la solución en la pluma llegue a temperatura ambiente, lea el Paso 2 (abajo), y elegir un lugar de la inyección.

Paso 2. Elección del sitio de inyección (Ver diagrama 2)

1. El sitio recomendado es la parte anterior del muslo medio.

Si lo prefiere, podrá optar por utilizar el área, pero asegúrese de elegir un sitio excepto en el área de 5 cm alrededor del ombligo.

Si otra persona va administrar la inyección el área posterior y superior de los brazos también puede ser utilizada.

Diagrama 2.

2. Cada inyección debe ser administrada con un espacio de al menos 3 cm entre el nuevo sitio de inyección y el sitio anterior.

No inyecte en áreas donde la piel este sensible, con hematoma, enrojecida o dura.

Evite áreas con cicatrices o estrías. (Puede ser útil para guardar notas en la ubicación de las inyecciones previas).

3. Si usted tiene psoriasis, usted no debe tratar de inyectar directamente en capas levantadas de piel, o en piel gruesa, roja o parches de piel escamosa.

Paso 3: Inyección de la solución de ENBREL®

1. Después de esperar unos 15-30 minutos para que la solución de la pluma alcance la temperatura ambiente, lavarse las manos con agua y jabón.

2. Limpie el sitio donde va a inyectar ENBREL® con una torunda de alcohol, realizando movimientos circulares. No toque nuevamente esta área antes de administrar la inyección.

3. Tomar la pluma y retire la cubierta blanca tirando de él hacia fuera (ver diagrama 3).

Para evitar daños en la aguja dentro de la pluma, no doblar la tapa de la aguja blanca, mientras que se retira, y no lo vuelva a colocar una vez que se ha eliminado. Después de retirar la tapa de la aguja, usted verá un protector de la aguja de seguridad púrpura que se extiende un poco desde el final de la pluma. La aguja permanecerá protegida dentro de la pluma hasta que la pluma se active.

Cubierta blanca de la aguja

Protector de la aguja de seguridad púrpura

Diagrama 3

4. Pellizcar ligeramente la piel entre el pulgar y el dedo índice de su mano libre puede hacer que la inyección sea más fácil y más cómoda.

5. Sin necesidad de pulsar el botón de activación verde en la parte superior de la pluma, mantenga la pluma en un ángulo recto (90 º) en el sitio de inyección, y pulse el extremo abierto de la pluma con firmeza contra la piel para que la seguridad protectora de la aguja se introduzca por completo en el interior de la pluma.

Se observará una ligera depresión en la piel (véase el diagrama 4). Tenga en cuenta que el botón de activación verde permanecerá cerrado, y la pluma no se activará, a menos que el protector de la aguja esté presionado completamente el interior de la pluma.

Seguridad protectora de la aguja se introduce por completo en el interior de la pluma.

Diagrama 4

6. Mientras empuja la pluma firmemente contra la piel para asegurarse de que la seguridad de la aguja está completamente metido dentro de la pluma, presione y suelte inmediatamente el botón verde en la parte superior de la pluma con el dedo pulgar para iniciar la inyección (ver diagrama 5).

Al presionar el botón, se oye un clic. Siga manteniendo la pluma firmemente contra la piel hasta que escuche un segundo clic, o hasta 10 segundos después de la primera posición (lo que ocurra primero).

Nota - Recuerde que debe retirar su dedo pulgar del botón una vez que escuche el primer clic, o de lo contrario no habrá segunda posición cuando la inyección se ha completado. No es necesario para mantener el pulgar sobre el botón con el fin de inyectar Enbrel.

Diagrama 5

7. Al escuchar el segundo "clic" (o, si no se escucha un segundo 'clic', después de que han pasado 10 segundos), la inyección se completa (ver diagrama 6).

Ahora usted puede levantar el lápiz de la piel (ver diagrama 7). Al levantar el lápiz, la protección de la aguja de seguridad púrpura regresará automáticamente para cubrir la aguja.

Seguridad de color púrpura La ventana de inspeccion

regresa auomáticamente se tornará de color

para cubrir la aguja púrpura

Diagrama 6 Diagrama 7

8. La ventana de inspección de la pluma debería estar completamente de color púrpura, lo que confirma que la dosis se ha inyectado correctamente.

Si la ventana no está completamente púrpura, consulte con su enfermera o farmacéutico para la asistencia, ya que la pluma no podría haber aportado la solución de Enbrel por completo.

No trate de usar la pluma, y no trate de usar otra pluma sin el consentimiento de su enfermera o farmacéutico.

9. Si usted nota una mancha de sangre en el lugar de la inyección, hay que pulsar la bola de algodón o gasa sobre el sitio de inyección durante 10 segundos.

No frote el sitio de la inyección.

Paso 4: Descarte de desechos al usar la pluma MYCLIC

? La pluma es solamente para administrar en una única dosis – nunca debe ser reutilizada.

Deseche la pluma de acuerdo con las instrucciones de su médico, enfermera o farmacéutico.

Si usted tiene alguna pregunta por favor consulte a su médico, enfermera o farmacéutico quienes son las personas más familiarizadas con ENBREL®.

PFIZER, Cía Ltda.

Casilla 1711-6686

Quito, Ecuador

ADVERTENCIAS ESPECIALES

Durante la utilización de Enbrel® se han reportado infecciones serias, que incluyen septicemia y tuberculosis (ver sección 14. “REACCIONES ADVERSAS”). Algunas de estas infecciones han sido mortales. Estas infecciones se produjeron por bacterias, micobacterias, hongos y virus. También se han reportado infecciones oportunistas. Los pacientes que desarrollen una infección nueva mientras reciben tratamiento con Enbrel® deben ser monitorizados cuidadosamente. La administración de Enbrel® debe descontinuarse si el paciente desarrolla una infección seria. Debe tenerse especial cautela cuando se considere el uso de ENBREL® en pacientes con historia de infecciones crónicas, recurrentes o con condiciones subyacentes que puedan predisponer el paciente a infecciones. Ver secciones 5. “CONTRAINDICACIONES”, 7. “PRECAUCIONES” y 14. “REACCIONES ADVERSAS”.

La administración concomitante de etanercept y anakinra ha sido asociada con aumento del riesgo de infecciones serias y neutropenia. No se ha demostrado aumento de los beneficios clínicos de esta combinación, por lo que su uso no es recomendado. Ver sección 12. “INTERACCIONES “.

En estudios clínicos, la administración concomitante de abatacept y etanercept ha mostrado un incremento en la incidencia de eventos adversos serios. Esta combinación no ha demostrado un incremento en los beneficios clínicos, por lo tanto no se recomienda su uso. (Ver sección 12. “INTERACCIONES”).

En ensayos clínicos, la administración concurrente de la terapia de abatacept y etanercept resultó en un aumento de la incidencia de eventos adversos serios. No se ha demostrado que esta combinación aumente el beneficio clínico; por lo tanto no es recomendado (Ver sección 12. “INTERACCIONES”).

En un estudio placebo-controlado con 180 pacientes que padecían de Granulomatosis de Wegener, la adición de etanercept al tratamiento estándar (incluyendo ciclofosfamida y altas dosis de esteroides) no fue más efectiva que el tratamiento estándar solo. El grupo de pacientes que recibieron etanercept experimentaron más malignidades no cutáneas de varios tipos, que el grupo de pacientes que recibieron el tratamiento estándar solo. No está recomendado el uso de etanercept para el tratamiento de la Granulomatosis de Wegener.

En un estudio con 48 pacientes hospitalizados tratados con etanercept o placebo por hepatitis alcohólica moderada a grave [puntaje medio de acuerdo con el Modelo de Enfermedad Hepática Terminal (MELD) = 25], etanercept no fue eficaz y después de 6 meses la tasa de mortalidad en los pacientes tratados con etanercept fue significativamente más alta. Las infecciones fueron también mayores en el grupo de etanercept. No se recomienda la utilización de etanercept para el tratamiento de la hepatitis alcohólica. Los médicos deben tener precaución cuando utilizan etanercept en pacientes que presentan también hepatitis alcohólica severa a moderada.

Polvo y disolvente para solución para inyección

La cubierta de caucho de la jeringa del disolvente contiene látex (caucho natural seco). Antes de utilizar etanercept, los pacientes o las personas a cargo de su cuidado que van a suministrar etanercept deben contactar a su médico si la cubierta de caucho de la jeringa del disolvente va a ser manipulada por alguien con hipersensibilidad conocida o posible (alergia) al látex.

Solución para inyección en jeringa prellenada y pluma prellenada

La cubierta de la aguja de la jeringa prellenada contiene látex (caucho natural seco).

Antes de utilizar etanercept, los pacientes, las personas a cargo de su cuidado quien va a suministrar etanercept deben contactar a su médico si la cubierta de la aguja va a ser manipulada por alguien con hipersensibilidad conocida o posible (alergia) al látex.

PRECAUCIONES

Reacciones alérgicas

Se han reportado reacciones alérgicas asociadas con la administración de Enbrel®. Si ocurre cualquier reacción alérgica o anafiláctica, la terapia con Enbrel® debe descontinuarse inmediatamente. Ver también la sección 14. “REACCIONES ADVERSAS”.

Inmunosupresión

Las terapias anti-FNT, incluyendo Enbrel®, pueden afectar las defensas huésped contra infecciones y los procesos malignos debido a que el FNT actúa como mediador en el proceso inflamatorio y en la modulación de la respuesta celular inmune.

Procesos malignos y desordenes linfoproliferativos

Procesos malignos sólidos y hematopoyéticos (excluyendo cáncer de piel)

Se han recibido reportes durante el periodo post-comercialización sobre procesos malignos que afectan varios sitios. En las fases controladas de los estudios clínicos con antagonistas-FNT, se observaron más casos de linfoma en pacientes que recibieron un antagonista-FNT comparados con los pacientes de control. Sin embargo, la aparición de casos fue poco frecuente, y el periodo de investigación de los pacientes del grupo placebo fue menor que el de los pacientes que recibieron la terapia con el antagonista-FNT.

Además, existe un riesgo incrementado de eventos de linfoma en pacientes con artritis reumatoide con enfermedad inflamatoria de alta actividad y de larga duración, la cual complica la estimación del riesgo.

Análisis posteriores de los ensayos clínicos de artritis reumatoide con etanercept no han confirmado ni excluido incremento en procesos malignos.

Se ha reportado procesos malignos (particularmente linfoma de Hodgkin y no-Hodgkin) entre niños y adolescentes que recibieron el tratamiento con antagonistas del FNT, incluyendo etanercept. La mayoría de pacientes estaban recibiendo, concomitantemente, inmunosupresores.

Con el conocimiento actual, no se puede descartar un posible riesgo para el desarrollo de linfomas u otro tipo de neoplasias en pacientes tratados con un antagonista del FNT.

Cáncer de piel

Se ha reportado cáncer de piel melanocítico y no melanocítico (CPNM) en pacientes tratados con antagonistas del FNT, incluyendo etanercept. En el periodo post-comercialización, se ha reportado casos poco frecuentes, de carcinoma de las células de Merkel en pacientes tratados con etanercept. Se recomienda examinaciones periódicas de la piel para todos los pacientes que tienen alto riesgo

de cáncer de piel.

Al combinar los resultados de las partes controladas de los estudios clínicos con etanercept, comparados con el grupo de placebo, la mayoría de los casos de CPNM se observaron en pacientes que recibían etanercept, en particular los pacientes con psoriasis.

Reacciones hematológicas

Han sido reportados casos raros de pancitopenia y muy raros casos de anemia aplásica, algunos casos con desenlace fatal en pacientes tratados con Enbrel®.

Debe tenerse especial precaución en pacientes tratados con Enbrel® con historia previa de discrasias sanguíneas. Todos los pacientes deben ser alertados que si desarrollan síntomas o signos que sugieran discrasia sanguínea o infecciones (ejemplo: fiebre persistente, dolor de garganta, hematomas, hemorragia, palidez) durante el tratamiento con Enbrel® deberán consultar al médico en forma inmediata. Deberá investigarse a estos pacientes en forma urgente incluyéndose un cuadro hemático completo entre las medidas diagnósticas. Si se confirmara la presencia de una discrasia sanguínea deberá descontinuarse la administración de Enbrel®.

Formación de autoanticuerpos

El tratamiento con Enbrel®puede estar asociado con la formación de anticuerpos autoinmunes. Ver también la sección 14. “REACCIONES ADVERSAS”.

Vacunas

En un estudio clínico aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con artritis psoriásica, 184 pacientes recibieron también una vacuna neumocócica polisacárida multivalente a la semana 4. En este estudio, la mayoría de los pacientes con artritis psoriásica recibiendo Enbrel® tuvieron respuesta de células B luego de recibir la vacuna neumocócica polisacárida, pero los títulos en conjunto fueron moderadamente menores y menos pacientes aumentaron al doble los títulos en comparación con los que no recibían Enbrel®. Se desconoce la significancia clínica de este hallazgo. No deben administrarse vacunas con gérmenes vivos concomitantemente con Enbrel®. Si es posible, el paciente pediátrico debe actualizar sus inmunizaciones de acuerdo a las guías locales vigentes antes de comenzar la terapia con Enbrel®.

Eventos en el Sistema Nervioso Central

Aunque no se han realizado estudios clínicos evaluando la terapia de Enbrel® en pacientes con esclerosis múltiple, ensayos clínicos con otros antagonistas del FNT en pacientes con esta condición han mostrado aumentos en la actividad de la enfermedad. Se han presentado raros reportes de desórdenes desmielinizantes del SNC en pacientes tratados con Enbrel® (Ver la sección 14. “REACCIONES ADVERSAS”). Además, ha habido muy raros reportes de polineuropatías desmielinizantes periféricas (que incluyen el síndrome de Guillain-Barré). Se recomienda una evaluación cuidadosa del riesgo/beneficio, incluyendo una evaluación neurológica, cuando se realiza una terapia con Enbrel® a pacientes con enfermedades desmielinizantes del SNC de reciente aparición o preexistente; o a aquellos que se considere se encuentran en un riesgo aumentado para desarrollar enfermedades desmielinizantes.

Trastornos Cardiacos

Durante el periodo post-comercialización, se han recibido reportes sobre el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), con y sin factores precipitantes identificables en pacientes que están recibiendo Enbrel®.

Dos estudios clínicos a gran escala que evaluaban el uso de etanercept en el tratamiento de ICC, fueron terminados anticipadamente debido a una falta de eficacia. Aunque no son concluyentes, los datos de uno de estos estudios sugieren una posible tendencia hacia el empeoramiento de la ICC en aquellos pacientes asignados al tratamiento con etanercept. Además, un estudio clínico que evalúa el uso del infliximab (un anticuerpo monoclonal que se une al FNT - alfa) en el tratamiento de ICC se terminó de manera temprana debido al incremento en la mortalidad de los pacientes tratados con infliximab. Los médicos deberían tener precaución cuando usen Enbrel® en pacientes que también presenten ICC.

Infecciones

Los pacientes deben ser evaluados en cuanto a infecciones antes, durante y después del tratamiento con etanercept, teniendo en cuenta que el promedio de la vida media de eliminación del etanercept es de 80 horas (desviación estándar de 28 horas; rango de 7 a 300 horas).

En pacientes que se encontraban recibiendo etanercept se han reportado infecciones oportunistas que incluyen infecciones fúngicas invasivas. En algunos casos las infecciones fúngicas y otras infecciones oportunistas no se han reconocido lo que ha conllevado a demoras en el tratamiento apropiado y, en algunas ocasiones, incluso a la muerte. En muchos de los reportes, los pacientes estaban recibiendo también medicamentos concomitantes que incluían inmunosupresores. Durante la evaluación de los pacientes para determinar si existe infección, los médicos deben considerar el riesgo del paciente para infecciones oportunistas relevantes (por ejemplo: la exposición a micosis endémica).

Tuberculosis

En pacientes que recibieron agentes bloqueadores del FNT incluyendo Enbrel®, se ha observado tuberculosis (incluyendo la presentación diseminada o extrapulmonar). La tuberculosis se puede deber a la reactivación de la infección de una tuberculosis latente o a una nueva infección.

Antes del inicio de la terapia con etanercept, cualquier paciente con riesgo incrementado de tuberculosis debe ser evaluado en busca de infección activa o latente. La profilaxis de la tuberculosis latente debe ser iniciada antes de la terapia con etanercept. Algunos pacientes que eran negativos para tuberculosis latente antes de recibir etanercept han desarrollado tuberculosis activa. Los médicos deben monitorear a los pacientes que reciben etanercept para establecer la presencia designos y síntomas de tuberculosis activa, incluyendo los pacientes que eran negativos para infección latente de tuberculosis. Las directrices locales que apliquen deben ser consultadas. Pacientes con artritis reumatoide parecen tener una tasa incrementada de tuberculosis.

Reactivación del virus de la hepatitis B

Se ha reportado reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) en pacientes quienes son transportadores crónicos de este virus y quienes se encuentran recibiendo agentes anti-FNT incluyendo etanercept. La mayoría de estos reportes han ocurrido en pacientes que se encontraban recibiendo concomitantemente otros medicamentos supresores del sistema inmune, los cuales pueden también contribuir a la reactivación del VHB.

Los pacientes con riesgo de infección del VHB deben ser evaluados para evidencia previa de infección del VHB antes del inicio de la terapia anti-FNT.

Aunque no se ha establecido una relación de causalidad con etanercept, debe tenerse precaución cuando etanercept sea administrado en pacientes identificados como portadores del VHB.

Si el etanercept es usado en pacientes portadores del VHB, a estos pacientes se les debe monitorear los signos y síntomas de una infección activa por VHB.

Empeoramiento de la hepatitis C

Ha habido reportes de empeoramiento de la hepatitis C en pacientes que recibían etanercept, aunque no se ha establecido relación de causalidad con etanercept.

Hipoglicemia en pacientes tratados para diabetes

Ha habido reportes de hipoglicemia seguido al inicio de la terapia con etanercept en pacientes que reciben medicamentos para diabetes, necesitando una reducción en la terapia anti-diabética en algunos de estos pacientes.

Enfermedad inflamatoria intestinal en pacientes con artritis idiopática juvenil (AIJ)

Ha habido reportes de enfermedad inflamatoria intestinal en pacientes con artritis idiopática juvenil que están siendo tratados con etanercept, el cual no es efectivo para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Una relación causal con etanercept no esta claro porque las manifestaciones clínicas de la inflamación intestinal también han sido observadas en pacientes no tratados con artritis idiopática juvenil.

Clase farmacológica y terapéutica

Inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa (FNT alfa).

Código ATC: L04AB01

FARMACOCINÉTICA

Absorción

ENBREL® se absorbe lentamente del sitio de inyección subcutánea alcanzando una concentración máxima aproximadamente 48 horas después de la única dosis. La biodisponibilidad absoluta es de 76%.

Distribución

Después de la dosis única subcutánea de 25 mg de ENBREL®, el promedio máximo de concentración sérica observada en voluntarios sanos fue de 1.65 ± 0.66 µg/mL, y el área bajo la curva fue de 235 ± 96.6 µg.hr/mL.

No se ha evaluado formalmente la proporcionalidad de la dosis, pero no hay una aparente saturación de la depuración a través del rango de la dosis.

El volumen de distribución en estado estable luego de la administración subcutánea es 13.9 ± 9.4 L.

Luego de la dosis continuada con ENBREL® en pacientes con artritis reumatoide (n=25) por seis meses con 25 mg dos veces por semana, los niveles promedio observados fueron 3.0 µg/mL (rango 1.7 a 5.6 µg/mL).

Basados en los datos disponibles, los pacientes en forma individual pueden sufrir de un incremento de dos a cinco veces en los niveles séricos con dosis repetidas.

Eliminación

ENBREL® se elimina lentamente del cuerpo. La vida media es de aproximadamente 80 horas.

La depuración es aproximadamente 175 ± 116 mL/h en pacientes con artritis reumatoide, y de 131 ± 81mL/h observado en voluntarios sanos.

La radioactividad es eliminada en la orina luego de la administración de etanercept radiomarcado en pacientes y voluntarios.

Pacientes con deterioro hepático y renal

Aunque hay una eliminación de la radioactividad en la orina después de la administración de etanercept radiomarcado en pacientes y voluntarios, no se observaron incrementos en las concentraciones de etanercept en pacientes con falla hepática o renal aguda.

La presencia de deterioro renal y hepático no requiere cambio de la dosis.

Género

No hay diferencia farmacocinética aparente entre hombre y mujer.

Relación concentración/efecto

Las concentraciones séricas en estado estable de 1 a 2 mg/L de etanercept están asociadas con un efecto óptimo, y son obtenidas con dosis de 25 mg de ENBREL® dos veces por semana. En un estudio abierto cruzado, de una sola dosis, de dos grupos de tratamiento en 28 voluntarios sanos, se encontró que el etanercept administrado como una sola inyección de 50 mg/mL era bioequivalente a dos inyecciones simultáneas de 25 mg/mL.

FARMACODINAMIA Y EFICACIA CLÍNICA

Esta sección presenta datos de cuatro estudios clínicos llevados a cabo en adultos con artritis reumatoide, dos estudios en artritis idiopática juvenil poliarticular, un estudio en adultos con artritis psoriásica, cuatro estudios en adultos con espondilitis anquilosante, tres estudios en adultos con placas psoriásica y dos estudios en pacientes pediátricos con placas psoriásica.

Artritis Reumatoide

La eficacia de Enbrel se evaluó en un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo. El estudio evaluó 234 pacientes adultos con artritis reumatoide activa, que tuvieron terapia fallida con al menos una pero no más de cuatro drogas antirreumáticas modificadoras de la enfermedad (DAME). Se administraron dos veces a la semana dosis subcutáneas de 10 mg o 25 mg de Enbrel o placebo durante 6 meses consecutivos. Los resultados de este estudio controlado se expresaron en forma de porcentaje de mejoría de la artritis reumatoide utilizando los criterios de respuesta del Colegio Americano de Reumatología (ACR, por sus siglas en inglés).

Las respuestas ACR 20 y 50 a los 3 y 6 meses fueron mayores en los pacientes tratados con Enbrel que en los pacientes tratados con placebo (ACR 20: Enbrel 62% y 59%, placebo 23% y 11% a los 3 y 6 meses, respectivamente; ACR 50: Enbrel 41% y 40%, placebo 8% y 5% a los 3 y 6 meses, respectivamente; p<0,01 Enbrel vs. placebo en todos los puntos de tiempo para las respuestas ACR 20 y ACR 50).

Aproximadamente el 15% de los pacientes que recibieron Enbrel alcanzaron una respuesta ACR 70 en los meses 3 y 6, en comparación con menos del 5% de los pacientes tratados con placebo. Entre los pacientes que recibieron Enbrel, las respuestas clínicas aparecieron, generalmente, entre la primera y segunda semana desde el inicio de la terapia y casi siempre ocurrió a los tres meses. Se observó una respuesta a la dosis; los resultados con 10 mg fueron intermedios entre el placebo y la dosis de 25 mg. Enbrel fue significativamente mejor que el placebo en todos los componentes de los criterios del ACR, así como en otras medidas de actividad de la enfermedad de la artritis reumatoide no incluidas en los criterios de respuesta del ACR, como por ejemplo la rigidez matinal. Durante el estudio, cada 3 meses se aplicó un Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ, por sus siglas en inglés) que incluye parámetros de discapacidad, vitalidad, salud mental, estado general de salud y subdominios del estado de salud asociado con la artritis fueron administrados cada tres meses durante el ensayo.

Comparados con los pacientes del control, todos los subdominios del cuestionario HAQ mejoraron en los pacientes tratados con Enbrel a los 3 y 6 meses.

Después de la interrupción de Enbrel, los síntomas de la artritis generalmente reaparecieron en un mes. Según los resultados de estudios de etiqueta abierta, la reintroducción del tratamiento con Enbrel después de interrupciones de hasta 24 meses produjo las mismas magnitudes de respuesta que la obtenida en pacientes que recibieron Enbrel sin interrupción de la terapia. Se han observado respuestas duraderas continuas de hasta 10 años en los estudios de tratamiento de extensión de etiqueta abierta cuando los pacientes recibieron Enbrel sin interrupción.

En un segundo estudio aleatorio, activo-controlado se comparó la eficacia de Enbrel con metotrexato, con evaluaciones radiográficas ciegas como un punto de evaluación primario en 632 pacientes con artritis reumatoide activa (de duración menor de 3 años), que nunca habían recibido tratamiento con metotrexato. Se administraron subcutáneamente dos veces por semana durante 24 meses dosis de 10 ó 25 mg de Enbrel. Las dosis de metotrexato se aumentaron desde 7,5 mg/semana hasta un máximo de 20 mg/semana durante las primeras 8 semanas del estudio, y se continúo hasta los 24 meses. La mejoría clínica, incluyendo el inicio de la acción dentro de las dos semanas, lograda con 25 mg de Enbrel fue similar a la observada en los estudios previos, y se mantuvo hasta por 24 meses. Al inicio del estudio, los pacientes presentaron un grado moderado de discapacidad, con puntajes medios de Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ) de 1,4 a 1,5. El tratamiento con Enbrel 25 mg produjo una mejoría sustancial, aproximadamente el 44% de los pacientes alcanzaron puntajes normales de HAQ (menores de 0,5) a los 12 meses. Este beneficio se mantuvo en el segundo año de este estudio.

En este estudio, se evaluó radiográficamente el daño estructural en las articulaciones, expresándose como cambio en el Puntaje Total Sharp (PTS) y en sus componentes, el puntaje de erosión y el puntaje de estrechamiento del espacio articular (EEA). Las radiografías de manos/muñecas y pies se leyeron al inicio del estudio y a los 6, 12 y 24 meses. La dosis de Enbrel de 10 mg presentó de forma consistente un efecto menor que la de 25 mg sobre el daño estructural. Enbrel 25 mg fue significativamente superior a metotrexato en términos de puntajes de erosión a los 12 y a los 24 meses. Las diferencias en PTS y EEA no fueron estadísticamente significativas entre metotrexato y Enbrel 25 mg. Los resultados se presentan en la siguiente figura.

PROGRESIÓN RADIOGRÁFICA: COMPARACIÓN DE ENBREL vs. METOTREXATO EN PACIENTES CON AR DE < 3 AÑOS DE DURACIÓN

En otro estudio activo-controlado, doble-ciego, aleatorizado, en pacientes con Artritis Reumatoide (AR) tratados con Enbrel solo (25 mg dos veces por semana), metotrexato solo (7,5 a 20 mg semanalmente, dosis media 20 mg), o la combinación de Enbrel y metotrexato iniciados concomitantemente, se compararon la eficacia clínica, la seguridad y la progresión radiográfica en 682 pacientes adultos con artritis reumatoide activa de 6 meses a 20 años de duración (mediana 5 años) que tuvieron una respuesta menos que satisfactoria de al menos una droga antirreumática modificadora de la enfermedad (DAME) diferente del metotrexato.

Los pacientes del grupo de Enbrel en combinación con la terapia de metotrexato tuvieron respuestas ACR20, ACR50 y ACR70 significativamente mayores y mejoría en los puntajes Puntaje de Actividad de la Enfermedad (Disease Activity Store -DAS-) y Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ) a las 24 y a las 52 semanas comparados con los pacientes de cualquiera de los grupos de terapia individual (los resultados se muestran en la siguiente tabla).

Después de 24 meses de tratamiento, se observaron también ventajas significativas con la administración de Enbrel en combinación con metotrexato, cuando ésta se comparaba con Enbrel en monoterapia y metrotexato en monoterapia.

El progreso radiográfico a los 12 meses fue significativamente menor en el grupo de Enbrel que en el grupo de metotrexato, mientras que la combinación fue significativamente mejor que en cualquier grupo con monoterapia para progresión radiográfica lenta (ver la siguiente figura).

PROGRESIÓN RADIOGRÁFICA: COMPARACIÓN DE ENBREL VS. METOTREXATO VS. ENBREL EN COMBINACIÓN CON METOTREXATO EN PACIENTES CON AR DE 6 MESES A 20 AÑOS DE DURACIÓN (RESULTADOS A LOS 12 MESES)

Valores p de comparación por pares: * = p <0,05 para comparaciones de Enbrel vs. metotrexato, † = p < 0,05 para comparaciones de Enbrel + metotrexato vs. metotrexato y f = p < 0,05 para comparaciones de Enbrel + metotrexato vs. Enbrel

Después de 24 meses de tratamiento, se observaron también ventajas significativas de Enbrel en combinación con metotrexato, comparado con monoterapia de Enbrel y monoterapia de metotrexato. De forma similar, también se observaron, después de 24 meses de tratamiento, ventajas significativas del tratamiento de Enbrel como monoterapia, con respecto a la administración de metotrexato como monoterapia.

En un análisis, en el que se consideró que todos los pacientes que habían abandonado el estudio por cualquier motivo habían progresado, el porcentaje de pacientes sin progreso (cambio PTS = 0,5) a los 24 meses era mayor en los grupos de Enbrel en combinación con metotrexato, comparado con los grupos de Enbrel solo y de metotrexato solo (62%, 50% y 36%, respectivamente; p< 0,05). La diferencia entre los grupos de Enbrel solo y de metotrexato solo también fue significativa (p< 0,05). Las tasas de no progreso, entre los pacientes del estudio que completaron el periodo total de 24 meses de tratamiento, fueron de 78%, 70% y 61%, respectivamente.

Se evaluó la seguridad y eficacia de 50 mg de Enbrel (dos inyecciones subcutáneas de Cambios desde el inicio

25 mg) administrados una vez a la semana en un estudio doble ciego controlado con placebo con 420 pacientes con artritis reumatoide activa. En este estudio, 53 pacientes recibieron placebo, 214 pacientes recibieron 50 mg de Enbrel una vez a la semana y 153 pacientes recibieron 25 mg de Enbrel dos veces a la semana.

Los perfiles de seguridad y eficacia de los dos regímenes de tratamiento de Enbrel fueron comparables en la semana 8 en lo que se refiere a su efecto sobre los signos y síntomas de artritis reumatoide; los datos a las 16 semanas no mostraron comparabilidad (ni inferioridad) entre los dos regímenes.

Artritis idiopática Juvenil Poliarticular

Se evaluó la seguridad y eficacia de etanercept en un estudio dividido en dos fases con 69 niños con artritis idiopática juvenil poliarticular que presentaban distintas formas de inicio de Artritis Idiopática Juvenil. Se seleccionaron pacientes entre 4 y 17 años con artritis idiopática juvenil de intensidad moderada a severa, refractarios o con intolerancia al metotrexato; se permitió dosis estables de un solo antiinflamatorio no esteroide y/o prednisona (=0,2 mg/kg/día ó 10 mg máximo). En la primera fase del estudio, todos los pacientes recibieron dosis de 0,4 mg/kg (máximo 25 mg por dosis) de etanercept por vía subcutánea dos veces por semana. En la segunda fase, los pacientes con respuesta clínica al cabo de 90 días se asignaron de forma aleatoria para seguir recibiendo etanercept o para recibir placebo durante 4 meses y fueron evaluados para detectar la exacerbación de la enfermedad.

Las respuestas se evaluaron mediante la definición de mejoría de la ARJ (Artritis Reumatoide Juvenil), definido como una mejoría =30% en por lo menos 3 de los 6 criterios de evaluación para la ARJ y un deterioro =30% en no más de 1 de los 6 criterios, que incluyen: el número de articulaciones activas, limitación de la movilidad, evaluación global del paciente/padre, evaluación global del médico, evaluación funcional y VSG. La exacerbación de la enfermedad se estableció como =30% de deterioro en 3 de los 6 criterios de evaluación para la ARJ, =30% de mejoría en no más de 1 de los 6 criterios y un mínimo de 2 articulaciones activas.

En la primera fase del estudio, 51 de los 69 pacientes (74%) mostraron una respuesta clínica favorable e ingresaron a la segunda fase. En esta segunda fase, 6 de 25 pacientes (24%) que recibían etanercept manifestaron una exacerbación de la enfermedad contra 20 de 26 pacientes (77%) del grupo de placebo (p=0.007). Desde el inicio de la segunda fase, el tiempo promedio hasta la exacerbación, fue =116 días en los pacientes del grupo de etanercept y 28 días en los pacientes que recibieron placebo. Cada componente de los criterios de evaluación de la ARJ del brazo que recibió placebo empeoró, mientras que permaneció estable o mejoró el brazo que continuaba con etanercept.

La información sugirió la posibilidad de una mayor incidencia de exacerbación entre aquellos pacientes con una mayor VSG basal.

De los pacientes que mostraron una respuesta clínica a los 90 días y formaron parte de la segunda etapa del estudio, algunos permanecieron con etanercept continuando su mejoría desde el mes 3 hasta el mes 7, mientras aquellos que recibieron placebo no mejoraron.

No se han realizado estudios en pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular que evalúen los efectos del tratamiento continuo con Enbrel en pacientes que no responden dentro de los tres meses de iniciado el tratamiento con Enbrel. Además, no se ha realizado estudios para evaluar los efectos de la suspensión o la reducción de la dosis recomendada de etanercept después de su uso a largo plazo en pacientes con AIJ. Se evaluó la seguridad a largo plazo de la monoterapia con etanercept (n = 103), etanercept más metotrexato (n = 294) o metotrexato en monoterapia (n = 197) durante un máximo de 3 años en un registro de 594 niños de 2 a 18 años con artritis idiopática juvenil, 39 de los cuales eran de 2 a 3 años de edad. En general, las infecciones eran más frecuentes en pacientes tratados con etanercept en comparación con metotrexato solo (3.8% vs. 2%), y las nfecciones asociadas con el uso de etanercept fueron de carácter más grave.

Adultos con Artritis Psoriásica

Se evaluó la eficacia de Enbrel en un estudio controlado con placebo, doble ciego, aleatorio con 205 pacientes con artritis psoriásica. Los pacientes tenían entre 18 y 70 años de edad y artritis psoriásica activa (3 o más articulaciones inflamadas y 3 o más articulaciones doloridas) en al menos una de las siguientes formas: (1) compromiso interfalángico distal (DIP), (2) artritis poliarticular (ausencia de nódulos reumatoides y presencia de psoriasis); (3) artritis mutilante; (4) artritis psoriásica asimétrica; o (5) espondilitis como anquilosis. Los pacientes también tenían placas psoriásicas con una lesión objetivo cualificada = a 2 cm de diámetro.

Los pacientes se habían tratado previamente con AINES (86%), DAME (80%) y corticosteroides (24%). Los pacientes que en ese momento se estaban tratando con metotrexato (estables durante 2 o más meses) pudieron continuar a una dosis estable igual o inferior a 25 mg/semana de metotrexato. Se administraron 2 veces a la semana dosis subcutáneas de 25 mg de Enbrel (con base en los hallazgos relacionados con la dosis en estudios con pacientes con artritis reumatoide) o placebo durante 6 meses.

Al final del estudio doble ciego, los pacientes podían ingresar a un estudio de extensión de etiqueta abierta de largo plazo de 2 años de duración total.

Las respuestas clínicas se expresaron como porcentajes de pacientes que alcanzaron las respuestas ACR 20, 50 y 70 y porcentajes de mejoría en los Criterios de Respuesta de Artritis Psoriásica (PsARC, por sus siglas en inglés). La siguiente tabla resume los resultados:

Las respuestas clínicas entre pacientes con artritis psoriásica que recibieron Enbrel fueron visibles en la primera visita (4 semanas) y se mantuvieron a lo largo de 6 meses de tratamiento. Enbrel resultó significativamente mejor que el placebo en todas las mediciones de actividad de la enfermedad (p < 0,001), y las respuestas fueron similares con y sin terapia concomitante de metotrexato. Se evaluó la calidad de vida de los pacientes con artritis psoriásica en cada punto del tiempo utilizando el índice de discapacidad del HAQ. El puntaje del índice de discapacidad fue significativamente mejor en todos los puntos del tiempo en los pacientes con artritis psoriásica tratados con Enbrel en relación con los tratados con placebo (p< 0,001).

En el estudio de artritis psoriásica se evaluaron los cambios radiográficos. Se obtuvieron las radiografías de las manos y las muñecas al inicio del estudio y a los meses 6, 12 y 24. El PTS modificado a los 12 meses se presenta en la siguiente tabla.

En un análisis en el que todos los pacientes que se retiraron del estudio por alguna razón se consideraron como que presentaron progreso, el porcentaje sin progreso (cambio de PTS =0,05) a los 12 meses era mayor en el grupo de Enbrel que en el grupo de placebo (73% vs. 47%, respectivamente, p=0,001). El efecto de Enbrel sobre el progreso radiográfico se mantuvo en pacientes que continuaron el tratamiento hasta el segundo año. Se observó un progreso más lento en el daño de las articulaciones periféricas en pacientes con articulaciones simétricas poliarticulares.

El tratamiento de Enbrel mejoró la función física durante el periodo doble ciego, y este beneficio se mantuvo durante la exposición de largo plazo de hasta 2 años.

No existe evidencia suficiente de la eficacia de Enbrel en pacientes con artritis similar a espondilitis anquilosante y artropatías psoriásicas mutilantes debido al número pequeño de pacientes estudiados.

No se han realizado estudios en pacientes con artritis psoriásica utilizando un régimen de dosis de 50 mg una vez a la semana. La evidencia de eficacia para el régimen de dosis una vez a la semana para esta población de pacientes se basa en los datos de estudios en pacientes con espondilitis anquilosante.

Adultos con espondilitis anquilosante

La eficacia de Enbrel en la espondilitis anquilosante se evaluó en 3 estudios doble ciego, aleatorizados que comparan la administración de 25 mg de Enbrel dos veces a la semana con placebo. Un total de 401 pacientes fueron incluidos en el estudio, de los que 203 se trataron con Enbrel.

El mayor de estos estudios (n = 277) incluyó a pacientes de edades comprendidas entre 18 y 70 años y que tenían espondilitis anquilosante activa definida según los marcadores de la escala analógica visual (EAV) de = 30 para un promedio de duración e intensidad de rigidez matutina y marcadores de la escala analógica visual = 30 para al menos 2 de los siguientes 3 parámetros: evaluación global del paciente; la media de los valores de la EAV para dolor de espalda nocturno y dolor de espalda total; media de 10 preguntas sobre el índice funcional de espondilitis anquilosante (IFEA).

Los pacientes que recibieron DAME, AINES o corticosteroides pudieron continuar con ellos a dosis estables. No se incluyeron en el estudio pacientes con anquilosis completa de la columna. Se administraron subcutáneamente dosis de 25 mg de Enbrel (con base en los hallazgos relacionados con la dosis en estudios con pacientes con artritis reumatoide) o placebo dos veces por semana durante 6 meses en 138 pacientes.

La medida primaria de eficacia (ASAS 20) era una mejoría = 20% en al menos 3 de los 4 dominios de la evaluación de espondilitis anquilosante (ASAS) (evaluación global de paciente, dolor de espalda, IFEA e inflamación) y ausencia de deterioro en los dominios restantes. Las respuestas ASAS 50 y 70 utilizaron los mismos criterios con mejoría del 50% y del 70%, respectivamente.

Comparado con placebo, el tratamiento con Enbrel resultó en mejoras significativas en la respuesta ASAS 20, ASAS 50 y ASAS 70, a las 2 semanas después del inicio del tratamiento.

Entre los pacientes con espondilitis anquilosante que recibieron Enbrel, las respuestas clínicas fueron evidentes en el momento de la primera visita (2 semanas) y se mantuvieron a lo largo de 6 meses de la terapia. Las respuestas fueron similares en pacientes que estaban recibiendo o no terapias concomitantes al inicio del estudio.

En los dos estudios más pequeños de espondilitis anquilosante se obtuvieron resultados similares.

En un cuarto estudio, la seguridad y eficacia de 50 mg de Enbrel (dos inyecciones subcutáneas de 25 mg) administradas una vez a la semana vs. 25 mg de Enbrel administrado dos veces a la semana se evaluaron en un estudio doble ciego, controlado por placebo que incluyó 356 pacientes con espondilitis anquilosante activa. Los perfiles de seguridad y eficacia de los regímenes de 50 mg una vez a la semana y 25 mg dos veces a la semana fueron similares.

Adultos con psoriasis en placas

La seguridad y eficacia de ENBREL® en pacientes con psoriasis en placas, fueron evaluadas en tres estudios aleatorizados, doble enmascarados y controlados con placebo.

En los tres estudios el punto final primario de eficacia fue la proporción de pacientes en cada grupo de tratamiento que alcanzaron el PASI 75 a las 12 semanas (ej. al menos 75% de mejoría en el índice del Área de Psoriasis y en la Severidad –PASI- desde la línea base). El estudio 1 fue un estudio de Fase 2 en pacientes de 18 años de edad o mayores, con psoriasis en placas activa pero estable clínicamente, y con =10% del área de la superficie corporal involucrada. Ciento doce (112) pacientes fueron asignados de forma aleatoria para recibir una dosis de ENBREL® de 25 mg (n=57) o placebo (n=55) dos veces a la semana por 24 semanas.

El estudio 2 evaluó 652 pacientes con psoriasis crónica en placas y tuvo los mismos criterios de inclusión del estudio 1 con la adición de un PASI mínimo de 10 en la fase de selección. ENBREL® fue administrado a dosis de 25 mg una vez a la semana, 25 mg dos veces a la semana o 50 mg dos veces a la semana por 6 meses consecutivos.

Durante las primeras 12 semanas del periodo del tratamiento doble enmascarado, los pacientes recibieron placebo o una de las tres dosis ya mencionadas de ENBREL®.

Después de 12 semanas de tratamiento, los pacientes en el grupo placebo comenzaron el tratamiento enmascarado con ENBREL® (25 mg dos veces a la semana); los pacientes en los grupos del tratamiento activo continuaron hasta la semana 24 con la dosis a la que habían sido originalmente asignados de forma aleatoria.

El estudio 3 evaluó 583 pacientes y tuvo los mismos criterios de inclusión del estudio 2.

Los pacientes en éste estudio recibieron una dosis de 25 mg o de 50 mg de ENBREL®, o placebo dos veces a la semana por 12 semanas posteriormente todos los pacientes continuaron recibiendo ENBREL® 25 mg con etiqueta abierta dos veces a la semana por 24 semanas adicionales.

En el estudio 1, el grupo tratado con ENBREL® tuvo una proporción significativamente mayor de pacientes con respuesta PASI 75 a la semana 12 (30%) comparado con el grupo tratado con placebo (2%) (p<0,0001). A las 24 semanas, el 56% de los pacientes en el grupo tratado con ENBREL® había alcanzado PASI 75 comparado con el 5% de los pacientes tratados con placebo. Los resultados relevantes de los estudios 2 y 3 son indicados a continuación:

Entre los pacientes con psoriasis en placas que recibieron ENBREL®, se manifestaron respuestas significativas relacionadas con el placebo que se manifestaron en la primera visita (2 semanas), y que se mantuvieron durante las 24 semanas de la terapia.

El estudio 2 también tuvo un periodo de retiro de la medicación durante el cual los pacientes que alcanzaron una mejoría del PASI de al menos 50% a la semana 24, suspendieron el tratamiento. Los pacientes fueron observados fuera del tratamiento por la ocurrencia de rebote (PASI = 150 % de la línea base) y por el tiempo de recaída (definido como la pérdida de al menos la mitad de la mejoría alcanzada entre la línea base y la semana 24). Durante el periodo de retiro, los síntomas de psoriasis retornaron gradualmente con una mediana de tiempo de tres meses para recaída de la enfermedad.

No se manifestaron rebotes de la enfermedad ni eventos adversos serios no relacionados con la psoriasis. Hubo alguna evidencia para apoyar el beneficio de re-tratamiento con ENBREL®, en pacientes que respondieron inicialmente al tratamiento.

En el estudio 3, la mayoría de los pacientes (77%) fueron inicialmente asignados de forma aleatoria para recibir 50 mg dos veces por semana y tuvieron la disminución de su dosis a la semana 12 y para recibir 25 mg dos veces por semana manteniendo su respuesta PASI 75 hasta la semana 36. Para los pacientes que recibieron 25 mg dos veces a la semana a través del estudio, la respuesta PASI 75 continuó mejorando entre las semanas 12 y 36.

En un estudio abierto de largo plazo (de hasta 34 meses), donde ENBREL® administrado sin interrupción, las respuestas clínicas fueron sostenidas y la seguridad fue comparable con los estudios a corto plazo.

Pacientes pediátricos con psoriasis en placas

La eficacia de ENBREL® fue evaluada en un estudio aleatorizado, doble ciego controlado con placebo en 211 pacientes pediátricos de 4 a 17 años de edad con psoriasis en placas grave (como se estableció por el puntaje sPGA = 3, que involucra = 10% de BSA y PASI = 12). Los pacientes que eran elegibles para el estudio tenían antecedentes de haber recibido fototerapia o terapia sistémica o fueron controlados inadecuadamente durante la terapia tópica.

Los pacientes recibieron ENBREL® 0,8 mg/kg (hasta 50 mg) o placebo una vez a la semana durante 12 semanas. A la semana 12, más pacientes asignados aleatoriamente a ENBREL® presentaban respuestas positivas de eficacia (por ejemplo: PASI 75) que los pacientes asignados aleatoriamente a placebo.

Después de un periodo de tratamiento doble ciego de 12 semanas, todos los pacientes que ingresaron al periodo de etiqueta abierta recibieron Enbrel 0,8 mg/kg (hasta 50 mg) una vez a la semana durante 24 semanas adicionales.

Las respuestas observadas durante el periodo de etiqueta abierta fueron similares a las observadas en el periodo doble ciego.

Durante un periodo de retiro aleatorizado, significativamente más pacientes que fueron aleatorizados nuevamente a placebo experimentaron recaídas en la enfermedad (pérdida de la respuesta PASI 75) comparados con los pacientes que fueron aleatorizados nuevamente a Enbrel. Con la terapia continua, la respuesta se mantuvo por hasta 48 semanas.

Se evaluó la seguridad a largo plazo y la eficacia de Enbrel 0,8 mg/kg (hasta 50 mg) una vez por semana en un estudio de extensión de etiqueta abierta de 181 pacientes pediátricos con psoriasis en placa hasta 2 años después del estudio de 48 semanas mencionado anteriormente. La experiencia a largo plazo con Enbrel fue generalmente comparable a la original de 48 semanas de estudio y no reveló ningún hallazgo nuevo de seguridad.

SOBREDOSIS

La dosis máxima tolerada de ENBREL® no ha sido establecida en humanos. Dosis únicas intravenosas hasta de 60 mg/m2 han sido administradas a voluntarios sanos en un estudio de endotoxemia sin evidencia de toxicidad dosis-limitante. El nivel de dosis más alto evaluado en pacientes con artritis reumatoide ha sido una dosis intravenosa de 32 mg/m2 seguido por dosis subcutáneas de 16 mg/m2 (~ 25 mg) administrado dos veces a la semana.

Etanercept no indujo letalidad o signos notables de toxicidad en ratones y ratas luego de una dosis subcutánea única de 2000 mg/Kg o una dosis intravenosa única de 1000 mg/Kg. El etanercept no dio lugar a una dosis limitante o una toxicidad del órgano blanco buscado en simios cynomolgus luego de la administración de dos dosis subcutáneas por semana, durante 4 ó 26 semanas consecutivas a una dosis (15 mg/kg) que resultó en una concentración droga sérica basadas en el ABC, 27 veces mayor que la obtenida a la dosis recomendada de 25 mg en humanos.

No se observaron toxicidades limitadas por la dosis durante los estudios clínicos de pacientes con artritis reumatoide.

No se conoce ningún antídoto para ENBREL®.