GENOTROPIN

Polvo para solución inyectable

(SOMATROPINA)

Growth Hormones (H4C)

Posología y método de administración

Dosis y administración

Deberá individualizarse la dosificación y el programa de administración. La somatropina deberá suministrarse subcutáneamente y la variación del sitio de inyección ayuda a prevenir la lipoatrofia.

Naturaleza y contenido del envase

Cartucho de doble compartimento de vidrio tipo I con pistón de caucho bromo butílico.

Vida Útil

36 meses.

COMPOSICIÓN CUANTITATIVA Y CUALITATIVA

Somatropina (DCI) hormona de crecimiento humana recombinante derivada de ADN producido por E.coli.

FORMA FARMACÉUTICA

Cartucho de dos cámaras: polvo y solvente para solución para inyección. En el cartucho de dos cámaras hay un polvo blanco en el compartimiento anterior y una solución clara en el compartimiento posterior. El cartucho de dos cámaras se proporciona en un dispositivo de inyección re-usable GENOTROPIN Pen o en un dispositivo de reconstitución, GENOTROPIN Mixer sellado en dispositivo desechable multidosis en forma de pluma precargada (GoQuick).

Contraindicaciones

La somatropina está contraindicada en pacientes que presenten evidencia de actividad neoplásica y en pacientes con crecimiento descontrolado de tumores intracraneanos benignos. La terapia antitumoral debe completarse antes de iniciar el tratamiento con somatropina.

La somatropina está contraindicada en pacientes con enfermedad crítica aguda causada por complicaciones presentadas posteriormente a cirugías a corazón abierto o abdominal, a politraumatismo accidental, o a insuficiencia respiratoria aguda. Dos estudios clínicos controlados con placebo (N=522), realizados en pacientes adultos a fin de evaluar los efectos de la somatropina a dosis de 5.3 u 8mg (16 ó 24 UI) sobre el periodo de estadía en las unidades de cuidados intensivos, revelaron una tasa de mortalidad significativamente superior (41.9% versus 19.3%) entre los pacientes tratados con somatropina frente a quienes recibieron placebo (véase sección 4.4. Precauciones y advertencias especiales para uso en pacientes que estén recibiendo somatropina como reemplazo de la hormona del crecimiento).

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de sus excipientes

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

No se han observado efectos sobre la capacidad de conducir y de utilizar maquinaria.

Efectos indeseables

Clase / sistema orgánico Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas: Leucemia.

Trastornos de metabolismo y nutrición: Diabetes mellitus tipo 2.

Trastornos de Sistema Nervioso: Parestesia, hipertensión intracraneal benigna.

Trastornos musculoesqueléticos y de tejido conectivo: Artralgia, mialgia, rigidez musculoesquelética.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Edema periférico, reacción del sitio de inyección.

Investigaciones: Cortisol sanguíneo disminuido.

Los pacientes con deficiencia de hormona del crecimiento se caracterizan por un déficit de volumen extracelular. Luego de iniciar el tratamiento con somatropina, dicho déficit es rápidamente corregido. En pacientes adultos es frecuente el desarrollo de efectos adversos relacionados con la retención de fluidos, tales como el edema periférico, rigidez musculoesqulética, artralgia, mialgia y parestesia (>1/100 y <1/10). En general, estos efectos adversos son leves a moderados en cuanto a su naturaleza, aparecen dentro de los primeros meses del tratamiento, y se desvanecen espontáneamente, o desaparecen luego de una reducción de la dosis. La incidencia de estos efectos adversos está relacionada con la dosis empleada, la edad de los pacientes, y posiblemente inversamente relacionada con la edad de los pacientes al momento de la instauración de la deficiencia de hormona del crecimiento. En niños, tales efectos adversos son infrecuentes (=1/1000 y <1/100).

En niños, son frecuentes las reacciones en el sitio de inyección (=1/100 y <1/10). Se ha reportado casos aislados (<1/1000 y =1/10000) de hipertensión intracraneana benigna y diabetes mellitus tipo 2.

Se ha informado que la somatropina reduce los niveles del cortisol. Se desconoce la significancia clínica de tal hallazgo.

Casos muy aislados (<1/10 000) de leucemia se han reportado en niños con deficiencia de hormona del crecimiento tratados con somatropina, sin embargo, la incidencia parece ser similar a la observada en niños sin dicha deficiencia. En la experiencia post-comercialización se han reportado casos raros de muerte repentina en pacientes afectados por el síndrome de Prader-Willi tratados con somatropina, sin embargo, no se ha demostrado ninguna relación causal.

Embarazo y lactancia

No se han evidenciado efectos nocivos de la droga en el feto en estudios de reproducción con animales. No existen estudios en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no son siempre predictivos de la respuesta en humanos, la somatropina deberá usarse durante el embarazo únicamente si es claramente necesario. Durante el embarazo normal, los niveles de la hormona de crecimiento pituitaria caen marcadamente después de la semana 20 de gestación, siendo reemplazada casi por completo por la hormona del crecimiento placentaria hacia la semana 30. Por lo tanto, es improbable que la continua terapia de reemplazo con somatropina sea necesaria en mujeres con deficiencia de hormona del crecimiento durante el tercer trimestre del embarazo. Se desconoce si la somatropina se excreta en la leche materna, sin embargo, se sabe que la absorción de la proteína intacta en el tracto gastrointestinal del lactante es extremadamente improbable.

Datos preclínicos sobre seguridad

No se han observado efectos clínicamente relevantes en estudios relacionados con toxicidad en general, tolerancia local y toxicidad reproductiva

Los estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo sobre mutaciones genéticas e inducción de aberraciones cromosómicas han sido negativos.

Se ha observado un aumento de la fragilidad cromosómica en un estudio in vitro en los linfocitos de pacientes sometidos a tratamiento a largo plazo con somatropina y posterior a la adición de bleomicina, fármaco radio mimético. La significancia clínica de este hallazgo no está clara.

En otro estudio, no se encontró ningún incremento de anormalidades cromosómicas en los linfocitos de pacientes sometidos a terapia con somatropina a largo plazo.

PARTICULARIDADES CLíNICAS

Indicaciones Terapéuticas

La somatropina está indicada en el tratamiento de largo plazo de niños con trastornos del crecimiento debidos a las siguientes condiciones:

? Secreción insuficiente de hormona del crecimiento.

? Síndrome de Turner.

? Insuficiencia renal crónica.

? Talla baja al nacer según edad gestacional.

? Síndrome de Prader-Willi.

? Talla baja idiopática

? Somatropina está indicada también para mejorar la composición corporal en niños con síndrome de Prader-Willi.

? La somatropina está indicada como terapia de reemplazo en adultos con deficiencia de hormona del crecimiento.

Incompatibilidades

Sólo debe reconstituirse con el disolvente incluido.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción

La administración de somatropina puede incrementar la depuración de compuestos metabolizados por el citocromo P4503A4 (por ejemplo, esteroides sexuales, corticosteroides, anticonvulsivos, y ciclosporina). Se desconoce la significancia clínica de esta interacción potencial.

Precauciones Especiales para el almacenamiento

El polvo de inyección puede durar hasta 24 meses si se mantiene a una temperatura de 2 a 8°C. El almacenamiento por un mes puede darse a temperatura ambiente.

El polvo reconstituido debe almacenarse a una temperatura de 2 a 8°C por no más de 4 semanas y protegido de la luz.

No se debe utilizar el polvo congelado.

Precauciones especiales y advertencias para uso

Ha habido reportes de casos fatales asociados con el uso de la hormona del crecimiento en pacientes pediátricos con síndrome de Prader-Willi quienes presentaban uno o más de los siguientes factores de riesgo: obesidad severa, antecedentes de deterioro respiratorio o apnea durante el sueño, o infección respiratoria no identificada. Otro posible factor de riesgo puede ser el pertenecer al género masculino. Los pacientes con síndrome de Prader-Willi deberán evaluarse en busca de obstrucción de las vías aéreas superiores antes del inicio del tratamiento con somatropina. Si durante el tratamiento con somatropina los pacientes revelan signos de obstrucción de las vías aéreas superiores (incluyendo la instauración de ronquidos o el incremento de éstos), el tratamiento deberá interrumpirse.

Todos los pacientes con síndrome de Prader-Willi deberán evaluarse respecto del desarrollo de apnea durante el sueño y vigilarse en caso de que se sospeche la aparición de dicha apnea. Tales pacientes deberán también ser objeto de un control efectivo del peso corporal y de vigilancia en busca de signos de infecciones respiratorias, las cuales deberán diagnosticarse y tratarse agresivamente tan temprano como sea posible.

La miositis constituye un evento adverso muy raro que puede estar relacionado con el uso del agente preservante m-cresol en la formulación del producto. Si se desarrolla mialgia o un dolor desproporcionado en el sitio de inyección, deberá considerarse el diagnóstico de miositis y, si se confirma, deberá usarse una presentación de somatropina que no contenga m-cresol.

La somatropina reduce la sensibilidad a la insulina y por lo tanto los pacientes deberán observarse en busca de evidencias de intolerancia a la glucosa. En casos aislados, la terapia con somatropina puede producir una intolerancia a la glucosa suficiente para alcanzar los criterios de diagnóstico establecidos para la diabetes mellitus de Tipo 2. El riesgo de desarrollar diabetes durante el tratamiento con somatropina es mayor en aquellos pacientes que presenten otros factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus Tipo 2, tales como la obesidad, historia familiar de diabetes, tratamiento con esteroides, o previo agravamiento de la intolerancia a la glucosa. En pacientes con diabetes mellitus preexistente, la dosis de terapia antidiabética puede requerir ajuste una vez que se instaure el tratamiento con somatropina.

En términos generales, los niveles periféricos de la hormona tiroidea permanecen dentro del rango normal de referencia durante el tratamiento con somatropina. Sin embargo, existe un aumento de la conversión de T4 a T3 que puede dar como resultado una reducción en las concentraciones séricas de T4 y un incremento en las concentraciones séricas de T3. Este efecto puede ser de relevancia clínica en aquellos pacientes con hipotiroidismo central subclínico, en quienes el hipotiroidismo puede en teoría desarrollarse. En contraste, puede ocurrir leve hipertiroidismo en pacientes que reciban terapia de reemplazo con tiroxina. Es, por lo tanto, aconsejable efectuar pruebas de la función de la tiroides después del inicio del tratamiento con somatropina, y después de realizar ajustes en la dosificación.

En pacientes con deficiencia de hormona del crecimiento secundaria al tratamiento de tumores malignos, se recomienda vigilar los signos de recidiva de la enfermedad maligna.

En pacientes con desórdenes endocrinos, incluyendo deficiencia de hormona del crecimiento, pueden ocurrir deslizamientos de las epífisis de la cadera de manera más frecuente que en la población en general. Deberán evaluarse los niños que desarrollen debilidad musculoesquelética durante el tratamiento con somatropina.

En caso de que se presenten cefaleas severas o recurrentes, problemas visuales, náuseas, o vómito, se recomienda efectuar un fondo de ojo a fin de diagnosticar signos de papiledema. Si se confirma el diagnóstico de papiledema, deberá considerarse el diagnóstico de hipertensión intracraneana benigna, y si es apropiado, se deberá descontinuar el tratamiento con hormona del crecimiento. En la actualidad, no existen parámetros que sirvan al momento de tomar una decisión de si reanudar o no la terapia con hormona del crecimiento en pacientes con hipertensión intracraneana resuelta. En caso de que se opte por retomar el tratamiento con la hormona del crecimiento, será necesaria una vigilancia cuidadosa de síntomas y signos de hipertensión intracraneana.

Puede presentarse un aumento de escoliosis en pacientes que experimenten un crecimiento rápido. Debido a que la hormona del crecimiento incrementa la velocidad de crecimiento, los médicos deberán estar vigilantes ante el posible desarrollo de dicha anormalidad, la cual puede manifestarse durante la terapia con hormona del crecimiento. La escoliosis suele observarse con frecuencia en pacientes con el síndrome de Prader- Willi.

En pacientes con insuficiencia renal crónica, la función renal deberá encontrarse por lo menos por debajo del 50% de lo normal antes de instituir la terapia con somatropina. A fin de verificar los trastornos del crecimiento, el crecimiento deberá ser objeto de seguimiento durante el año previo a la institución de la terapia. El tratamiento conservador de la insuficiencia renal deberá estar ya establecido y deberá mantenerse durante la terapia con la hormona del crecimiento. La somatropina deberá suspenderse antes de un transplante renal.

En aquellos pacientes en terapia de reemplazo con la hormona del crecimiento que se enfermen en forma aguda y crítica, los beneficios potenciales de continuar el tratamiento con somatropina deberán sopesarse contra los riesgos potenciales (véase sección 4.3. Contraindicaciones). La somatropina no es eficaz para promover el crecimiento en niños con epífisis cerradas.

Presentación: Caja por un blister conteniendo 1 cartucho de doble compartimiento. En el compartimiento delantero se encuentra 5.3 mg (16UI) de principio activo somatropina y en el compartimiento posterior está el solvente. Precauciones especiales para la eliminación de un producto medicinal utilizado o materiales de desecho derivados de dicho producto medicinal y otro tipo de manipulación del producto. La solución se reconstituye dentro del Genotropin Pen en el momento que en el que se atornillan las dos partes del autoinyector después de haber insertado el cartucho al mismo. Para mezclar la solución, suavemente meza el dispositivo. Nunca agitar el producto reconstituido, ya que se puede desnaturalizar el ingrediente activo.

La aguja del Genotropin Pen debe colocarse antes de la reconstitución de la solución.

PFIZER, Cía Ltda.

Casilla 1711-6686

Quito, Ecuador

PARTICULARES FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes

Manitol, m-cresol, ácido amino acético, fosfato sódico monobásico, fosfato sódico difásico y agua para inyección.

Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Después de una inyección subcutánea (SC) de 0.03 mg/kg en el muslo de 1.3 mg/mL de Somatropina en pacientes GHD adultos, aproximadamente 80% de la dosis estuvo sistemáticamente disponible cuando se comparó con la disponibilidad después de una dosis intravenosa. Los resultados fueron comparables en pacientes femeninos y masculinos. Se observó una biodisponibilidad similar en sujetos masculinos adultos saludables.

En mujeres adultas saludables, después de una inyección SC en el muslo de 0.03 mg/kg, el grado de absorción (AUC) de una concentración de 5.3 mg/mL de Somatropina fue 35% mayor que aquel alcanzado con una concentración de 1.3 mg/mL de Somatropina. Los niveles séricos promedio (±desviación estándar) del pico (Cmáx) fueron 23.0 (±9.4) ng/mL y 17.4 (±9.2) ng/mL, respectivamente.

En un estudio similar en donde se involucraron pacientes GHD pediátricos, 5.3 mg/mL de Somatropina produjo un AUC promedio que fue 17% mayor a aquel producido con 1.3 mg/mL de Somatropina. Los niveles Cmáx promedios fueron 21.0 ng/mL y 16.3 ng/mL, respectivamente.

Los pacientes GHD adultos recibieron dos dosis SC únicas de 0.03 mg/kg de Somatropina con una concentración de 1.3 mg/mL, con un periodo de desintoxicación de una a cuatro semanas entre inyecciones.

Los niveles Cmáx promedios fueron 12.4 ng/mL (primera inyección) y 12.2 ng/mL (segunda inyección), alcanzados a aproximadamente seis horas después de la dosis.

No existen datos sobre la bioequivalencia entre la formulación de 12-mg/mL y las formulaciones de 1.3-mg/mL o 5.3-mg/mL.

Distribución

El volumen promedio de distribución de Somatropina después de la administración a adultos GHD se estimó que era 1.3 (±0.8) L/kg.

Metabolismo

El destino metabólico de Somatropina involucra el catabolismo de proteína clásica en los riñones e hígado. En las células renales, al menos una porción de los productos de descomposición son devueltos a la circulación sistémica.

La vida media terminal promedio de Somatropina intravenosa en adultos normales es 0.4 horas, mientras que la Somatropina administrada subcutáneamente tiene una vida media de 3.0 horas en adultos GHD. La diferencia observada se debe a la lenta absorción del sitio de inyección subcutáneo.

Excreción

La depuración promedio de la Somatropina administrada subcutáneamente en 16 pacientes

adultos GHD fue 0.3 (± 0.11) L/horas/kg.

Poblaciones especiales

Pediátrica: La farmacocinética de Somatropina es similar en los pacientes adultos y pediátricos GHD.

Género: No se han realizado estudios de género en pacientes pediátricos; sin embargo, en adultos GHD, la biodisponibilidad absoluta de Somatropina fue similar en hombres y mujeres.

Raza: No se han realizado estudios con Somatropina para evaluar las diferencias farmacocinéticas entre las razas.

Insuficiencia renal o hepática: No existe información suficiente relacionada con la farmacocinética de somatropina en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

PROPIEDADES FARMACOLóGICAS

Propiedades farmacodinámicas

La somatropina es una potente hormona metabólica de importancia para el metabolismo de lípidos, carbohidratos y proteínas. En niños con hormona de crecimiento endógena inadecuada, la somatropina estimula el crecimiento lineal y aumenta la tasa de crecimiento. En adultos, así como en niños, la somatropina mantiene una composición corporal normal incrementando la retención de nitrógeno y estimulando el crecimiento del músculo esquelético, así como movilizando la grasa corporal. El tejido adiposo visceral responde de forma especial a la somatropina. Además del incremento de la lipólisis, la somatropina disminuye la absorción de triglicéridos en los depósitos adiposos del cuerpo. Las concentraciones séricas de IGF-I (factor de crecimiento tipo insulina-I) y de IGFBP3 (proteína 3 de unión a factor de crecimiento similar a la insulina) son incrementadas por la somatropina. Además, se han demostrado las siguientes acciones:

Metabolismo lipídico: La somatropina actúa sobre los receptores hepáticos de colesterol LDL y afecta al perfil de lípidos séricos y lipoproteínas. En general, la administración de somatropina a pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento causa una reducción en los niveles séricos de colesterol LDL y apolipoproteína B. También puede observarse una reducción de colesterol

total sérico.

Metabolismo de los hidratos de carbono: La somatropina aumenta la insulina pero normalmente no varía la glucosa en sangre en ayunas. Los niños con hipopituitarismo pueden experimentar hipoglucemia en ayunas. La somatropina puede revertir esta situación.

Metabolismo del agua y mineral: La deficiencia de hormona de crecimiento está asociada a la disminución del volumen plasmático y extracelular. Ambos aumentan rápidamente después del tratamiento con somatropina. La somatropina causa retención de sodio, potasio y fósforo.

Metabolismo óseo: La somatropina estimula la producción de masa ósea esquelética. La administración de somatropina a largo plazo a pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento con osteopenia produce un aumento del contenido mineral óseo y densidad ósea en las partes del cuerpo que soportan peso.

Capacidad física: La fuerza muscular y la capacidad de ejercicio físico mejoran después del tratamiento a largo plazo con somatropina. La somatropina también incrementa el gasto cardiaco pero el mecanismo no ha quedado todavía aclarado. Una disminución en la resistencia vascular periférica puede contribuir a este efecto.

En estudios clínicos realizados en niños nacidos pequeños para su edad gestacional (SGA), se han utilizado dosis de 0.033 y 0.067 mg/kg de peso corporal por día para el tratamiento hasta alcanzar la altura final. En 56 pacientes que recibieron tratamiento continuo y alcanzaron (cercana) la altura final, la variación media de altura al comienzo del tratamiento fue +1.90 SDS (0.033 mg/kg de peso corporal por día) y +2.19 SDS (0.067 mg/kg de peso corporal por día). Los datos bibliográficos de niños SGA no tratados sin una recuperación de altura espontánea inicial, sugieren un crecimiento tardío de 0.5 SDS. Los datos de seguridad a largo plazo son todavía limitados.

Recomendaciones sobre Dosificación en Pacientes Adultos con Deficiencia de Hormona del Crecimiento

La dosis inicial recomendada es 0.15 - 0.30mg (0.45 - 0.90 UI) por día. La dosis final deberá ajustarse individualmente según sea necesario con respecto a la edad y sexo del paciente. La dosis diaria de mantenimiento escasamente excede de 1.3mg (4 UI) por día.

Las mujeres pueden requerir dosis superiores a las de los hombres. Dado que la producción normal de hormona del crecimiento fisiológica decrece con la edad, pueden reducirse los requerimientos de la dosis. La respuesta clínica, los efectos secundarios observados, y la determinación de IGF-I en el suero pueden usarse como guía para la titulación -ajuste- de la dosis.

Sobredosis

La sobredosificación aguda podría conducir inicialmente a hipoglicemia y subsiguientemente a hiperglicemia. La sobredosis por largo plazo podría dar como resultado signos y síntomas consistentes con los efectos del exceso de hormona humana del crecimiento.