DOSIFICACIÓN: La dosis diaria y su esquema de administración deben individualizarse para cada paciente según la respuesta y tolerabilidad. Se recomienda no sobrepasar la dosis de 2 gramos diarios de metformina ó 20 mg diarios de glibenclamida. GLUCOVANCE debe administrarse con las comidas e iniciarse a dosis bajas con aumento gradual para evitar la aparición de hipoglicemia (por glibenclamida), o molestias gastrointestinales (principalmente por metformina), e identificar la dosis mínima efectiva que permita un buen control glicémico en cada paciente. Para el ajuste de la dosis, se debe hacer un monitoreo glicémico apropiado para determinar la respuesta terapéutica con GLUCOVANCE e identificar la dosis mínima efectiva para el paciente. Adicionalmente, se deben obtener niveles de HbA1C aproximadamente cada tres meses para evaluar el control a largo plazo obtenido con la terapia. La dosis de iniciación recomendada en pacientes con inadecuado control glicémico tratados con dieta, ejercicio y monoterapia de metformina o glibenclamida (terapia de segunda línea) es de 1 tableta de GLUCOVANCE 500 mg/2.5 mg antes del desayuno si la glicemia plasmática en ayunas es menor a 200 mg/dL en promedio, ó 1 tableta de GLUCOVANCE 500 mg/2.5 mg antes del desayuno y almuerzo si la glicemia en ayunas está en promedio, por encima de 200 mg/dl. La dosis inicial no debe exceder la dosis diaria de glibenclamida o metformina que el paciente ya viene tomando. La dosis diaria debe ajustarse cada dos semanas. Se recomienda que sea con la adición de 1 tableta de 250 mg/1.25 mg diaria, pero, de acuerdo a criterio médico, podría hacerse un aumento mayor. Los ajustes se hacen en el siguiente orden: desayuno, almuerzo y solo en caso necesario antes de la cena.
El aumento en la dosis se hace hasta alcanzar la dosis mínima efectiva, o la dosis máxima de 2,000 mg de metformina y/o 20 mg de glibenclamida diariamente.
En pacientes ya tratados con terapia combinada de gli-benclamida (o cualquier otra sulfonilurea) y metformina, al cambiar a GLUCOVANCE, la dosis no debe exceder la dosis diaria de glibenclamida (o la dosis equivalente de otra sulfornilúrea) ni de metformina que el paciente ya viene recibiendo. Se debe moni¬torizar la presencia de episodios de hipoglicemia luego del cambio a GLUCOVANCE, y la dosis debe ajustarse a la necesidad como se describió previamente para lograr un buen control glicémico.
Poblaciones especiales: GLUCOVANCE no debe administrarse durante el embarazo, lactancia, ni en niños. La dosis inicial y de mantenimiento debe ser conservadora en el caso de pacientes de edad avanzada. Debido al riesgo potencial de alteración de la función renal en esta población, cualquier ajuste en la dosificación requiere el monitoreo cuidadoso de la función renal. En general los pacientes de edad avanzada, desnutridos o debilitados no deben ser llevados a dosis máximas de GLUCOVAN-CE para evitar el riesgo de hipoglicemia. Se requiere el monitoreo frecuente de la función renal para ayudar a prevenir la acidosis láctica asociada a metformina, especialmente en el paciente anciano.
ALMACENAMIENTO
El producto debe ser almacenado a una temperatura inferior a 30º C.
GLUCOVANCE® es elaborado por LIPHA S.A., France, para MERCK C.A., Quito – Ecuador
Para mayor información sobre GLUCOVANCE, comuni-carse con la Gerencia Médica de MERCK C.A.
MERCK C.A.
E-mail: gerencia.medica@merck.com.ec
Fax: (02) 2981644
PBX: (02) 2981677
Línea Directa: 1-800-222324
Web Page: www.merck.com.ec
Quito – Ecuador
COMPOSICIÓN
GLUCOVANCE, TABLETAS RECUBIERTAS 250 mg/1,25 mg: Clorhidrato de metformina: 250 mg, equivalente a metformina base: 195 mg, Glibenclamida: 1,25 mg, Peso de la tableta recubierta: 612 mg, Exci-pientes: c.s.p.
GLUCOVANCE TABLETAS RECUBIERTAS 500 mg/2,5 mg: Clorhidrato de metformina: 500 mg equivalente a metformina base: 390 mg, Glibenclamida: 2,5 mg, Peso de la tableta recubierta: 612 mg, Excipientes: Celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, povidona K30, estearato de magnesio, Opadry 31 F 22700 amarillo pálido (solo para las tabletas de 250 mg/1,25 mg), Opadry OY-L-24808 naranja (solo para las tabletas de 500 mg/2,5 mg).
GLUCOVANCE TABLETAS RECUBIERTAS 500 mg/5 mg: Clorhidrato de metformina: 500 mg, Glibenclamida: 5 mg, Excipientes c.s.p.
CONTRAINDICACIONES: Este producto no debe ser administrado en los siguientes casos:
— Hipersensibilidad al clorhidrato de metformina, glibenclamida, u otra sulfonamida o a cualquiera de los excipientes del producto.
— Diabetes Tipo 1, cetoacidosis, precoma diabético.
— Insuficiencia renal (por ejemplo, nivel de creatinina en suero mayor a 1.5 mg/dL en hombres y a 1,3 mg/dL en mujeres).
— Condiciones agudas con potencial para alterar la función renal, tales como:
Deshidratación
Infección severa
Choque
Administración intravascular de medios de contraste yodados. No es necesario interrumpir el tratamiento para la realización de la angiografía con fluoresceína.
— Enfermedades agudas o crónicas que puedan producir hipoxia tisular severa tales como:
Insuficiencia cardiaca crónica descompensada.
Insuficiencia cardiaca aguda. Insuficiencia respiratoria aguda o crónica.
Infarto agudo del miocardio.
Choque
— Insuficiencia hepatocelular, intoxicación aguda con alcohol
— Porfiria
— Lactancia
— Combinación con miconazol
Efectos sobre la capacidad de manejar un vehículo y de usar maquinaria: Los pacientes deben ser alertados del riesgo de hipoglicemia y deben ser cuidadosos cuando conduzcan un vehículo o utilicen maquinaria.
REACCIONES ADVERSAS
Relacionados con metformina
— Síntomas gastrointestinales tales como náuseas, vómito, diarrea, dolor abdominal y pérdida del apetito, son relativamente frecuentes (> 10%): estos ocurren con más frecuencia durante el inicio de la terapia y en la mayoría de los casos se resuelven espontáneamente.
— Es común un sabor metálico (3%).
— Se ha reportado eritema leve en algunos individuos hipersensibles. La incidencia de tales efectos se consideran muy raros (< 0.01%).
— Se ha observado una reducción en la absorción de la vitamina B12 con disminución en los niveles séricos, en pacientes tratados a largo plazo con metformina y generalmente no parecen tener significado clínico (< 0.01%)
— La acidosis láctica es muy rara (0.03 casos / 1000 pacientes-año).
Relacionados con glibenclamida:
— Hipoglicemia
— Reacciones de la piel y de las mucosas: prurito, urticaria, erupción máculo-papular. Se han reportado ocasionales casos de foto sensibilidad. En raros casos, angeítis alérgica cutánea o visceral.
— Trastornos gastrointestinales: náuseas, diarrea, malestar epigástrico.
— Compromiso hepático: se ha notado incremento de las enzimas hepáticas, con posible aparición de hepatitis citolítica o colestática, que requiere la descontinuación de la terapia.
— Trastornos hematológicos reversibles cuando se suspende el tratamiento: leucopenia, trombocitopenia; más raramente agranulocitosis, anemia hemolítica, aplasia medular y pancitopenia.
— Porfiria hepática y porfiria cutánea.
— Casos aislados de hiponatremia.
— Otras anormalidades de laboratorio: ocasionales elevaciones de leve a moderada en las concentraciones de úrea y creatinina en suero.
— “Efecto antabuse” si se ingiere alcohol durante las comidas.
Las reacciones adversas más frecuentes (gastrointestinales en el caso de metformina, hipoglicemia en el caso de glibenclamida) son dependientes de la dosis. Una combinación de los dos ingredientes activos muestra mayor eficacia al utilizar una dosis inferior de cada constituyente, reduciendo por consiguiente la incidencia de reacciones adversas.
INDICACIONES: GLUCOVANCE® (combinación de glibenclamida y metformina) es un agente farmacológico de segunda línea para el manejo del paciente con diabetes mellitus tipo 2. GLUCOVANCE® está indicado en aquellos pacientes con diabetes mellitus tipo 2, que no alcanzan un adecuado control glicémico con dieta, ejercicio y monoterapia oral.
MECANISMO DE ACCIÓN: Metformina es una biguanida con efectos antihiperglicémicos, que reduce la glicemia tanto basal como post-prandial. No estimula la secreción de insulina y por lo tanto no produce hipoglicemia.
La metformina actúa a través de 2 mecanismos principales:
— En el hígado, reduciendo la producción de la glucosa hepática, inhibiendo la gluconeogénesis y la glucogenólisis.
— En el músculo, incrementando la sensibilidad a la insulina, mejorando la captación periférica de glucosa y su utilización.
La metformina estimula la síntesis del glicógeno intracelular actuando sobre la glucógeno-sintetasa. La metformina incrementa la capacidad de transporte de todas las clases de transportadores de glucosa (GLUT).
En los humanos, independientemente de su acción sobre la glicemia, la metformina tiene efectos favorables sobre el metabolismo de los lípidos. Esto ha sido demostrado a dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados a mediano o largo plazo: la metformina reduce los niveles del colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos.
La glibenclamida, es una sulfornilúrea de segunda generación, con una vida media corta: produce reducción aguda de la glicemia, estimulando la liberación de insulina en el páncreas, este efecto depende de la presencia de células beta funcionales en los islotes de Langerhans. La estimulación de la secreción de insulina por glibenclamida en respuesta a un alimento, es de notable importancia. La administración de glibenclamida a los diabéticos induce un incremento en la respuesta de la insulina post-prandial. La respuesta post-prandial aumentada en la secreción de insulina y del péptido C, persiste por lo menos 6 meses con tratamiento. Metformina y glibenclamida, entonces, tienen diferentes sitios y mecanismos de acción, pero éstos son complementarios. La glibenclamida estimula el páncreas para secretar insulina, mientras que la metformina reduce la resistencia celular a la insulina, actuando sobre la sensibilidad periférica (músculo esquelético) y hepática a la hormona.
INTERACCIONES
Glibenclamida + miconazol (por la vía sistémica, gel para mucosa oral): Se incrementa el efecto hipoglicémico con posible aparición de manifestaciones hipoglicémicas o aún coma.
Relacionadas con glibenclamida + fenilbutazona (por la vía sistémica): Incrementa el efecto hipoglicémico de las sulfonilureas (desplazamiento de las sulfonilureas de los sitios de unión a las proteínas y/o reduce su eliminación). Se recomienda emplear otro antiinflamatorio con menos interacciones, advertir al paciente que incremente su auto-monitoreo; si es necesario, puede ajustarse la dosis durante el tratamiento con el antiinflamatorio y después de retirado.
Relacionadas con metformina + medios de contraste yodados: La administración intravascular de medios de contraste yodados puede llevar a insuficiencia renal, resultando en acumulación de metformina y en riesgo de acidosis láctica. El tratamiento debe descontinuarse antes o al momento de la prueba y debe reiniciarse hasta las 48 horas después y solo después de haberse reevaluado la función renal y haberse encontrado normal.
Relacionadas con metformina y glibenclamida + alcohol: Aumento del riesgo de acidosis láctica en intoxicación alcohólica aguda, particularmente en los casos de:
— Ayuno o malnutrición,
— Insuficiencia hepática.
Hay mayor riesgo de hipoglicemia (por falta del mecanismo compensatorio al haber insuficiencia hepática), puede permitir incluso el inicio de coma hipoglicémico. Debe evitarse el consumo de alcohol y de medicamentos que lo contengan.
+ Glucocorticoides (por las vías sistémica y local), beta 2 agonistas y diuréticos: Tienen actividad hiperglicémica intrínseca. Informar al paciente y realizar un monitoreo más frecuente de la glicemia, especialmente al comienzo del tratamiento. Si es necesario, se debe ajustar la dosis del antidiabético durante la terapia con el otro medicamento y luego de su descontinuación.
+ Inhibidores de ECA: Pueden disminuir los niveles de glucosa. Si es necesario, se debe ajustar la dosis del antidiabético durante la terapia con el otro medicamento y luego de su descontinuación.
+ Beta-bloqueadores: Todos los beta-bloqueadores enmascaran algunos de los síntomas de hipoglicemia: palpitaciones y taquicardia.
La mayoría de beta-bloqueadores no cardio-selectivos incrementan la incidencia y severidad de la hipoglicemia.
Se debe advertir al paciente que aumente el auto-monitoreo de su glicemia, especialmente al comienzo de la terapia.
Relacionadas con glibenclamida + fluconazol: Incremento en la vida media de la glibenclamida, con posible aparición de manifestaciones hipoglicémicas. Se debe advertir al paciente que aumente el auto-monitoreo de su glicemia y ajustar posiblemente la dosis del antidiabético durante el tratamiento con el fluconazol y luego de descontinuado.
+ Antibióticos tipo sulfonamidas, fluoroquinolonas, anticoagulantes del tipo coumarínico, agentes IMAO (inhibidores de la mono amino oxidasa), cloranfenicol, medicamentos hipolipemiantes, como el fenofibrato, pentoxifilina (a altas dosis por la vía parenteral y disopiramida:
Se han reportado casos de hipoglicemia cuando se administraron estos medicamentos en combinación con glibenclamida.
Relacionadas con glibenclamida:
+ Desmopresina: Reducción de la actividad antidiurética.
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Acidosis láctica: La acidosis láctica, es una complicación metabólica rara pero grave (con alta mortalidad en ausencia de un pronto tratamiento), que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina. Los casos reportados de acidosis láctica en pacientes con metformina han ocurrido principalmente en los pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa.
La dosis debe adaptarse individualmente para cada paciente en particular si quieren evitarse los episodios de hipoglicemia. La hipoglicemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos y en los pacientes tratados con beta-bloqueadores.
Los síntomas moderados de hipoglicemia sin pérdida de la conciencia o signos neurológicos, deben ser corregidos inmediatamente mediante la ingestión de carbohidratos, ajuste de la dosis y/o modificación de los hábitos alimenticios del paciente. Pueden ocurrir reacciones hipoglicémicas severas, con coma, convulsiones u otros trastornos neurológicos y requieren tratamiento médico de emergencia con glucosa por vía intravenosa, tan pronto como se sospeche o se diagnostique la causa.
El riesgo de hipoglicemia, sus síntomas, el tratamiento y las condiciones que conducen a hipoglicemia, deben ser explicados al paciente y a su familia. De forma similar, al paciente se le debe recordar que signos inespecíficos tales como calambres musculares, acompañados por alteraciones gastrointestinales, dolor abdominal o astenia pronunciada, pueden indicar el comienzo de acidosis láctica. Debe informársele al paciente la importancia de seguir una dieta balanceada y ejercicio físico regular, además del monitoreo periódico de su glicemia.
Descompensación: En casos de intervención quirúrgica o de alguna otra causa de descompensación de la diabetes, debe considerarse la terapia temporal basada en la insulina, como un sustituto de este tratamiento.
Función renal: Puesto que la metformina es excretada por el riñón, deben determinarse los niveles de creatinina en suero antes de iniciar el tratamiento y posteriormente de forma periódica:
— Al menos anualmente en pacientes con función renal normal.
— Al menos 2 a 4 veces al año en pacientes con niveles de creatinina en suero en el límite superior del normal y en las personas ancianas.
La función renal disminuida en los individuos ancianos es frecuente y asintomática. Debe tenerse precaución especial en situaciones donde la función renal puede deteriorarse, por ejemplo, cuando se inicie terapia antihipertensiva o diurética, o cuando se inicie el tratamiento con un antiinflamatorio no esteroide (AINE).
Administración de un medio de contraste yodado: Como la administración intravascular de medios de contraste yodados en los estudios radiológicos, pueden conducir a insuficiencia renal. Debe descontinuarse el tratamiento antes de su administración o al momento de la prueba, reiniciándose 48 horas después y sólo después de haber reevaluado la función renal y de haberse encontrado normal.
Cirugía: Debe descontinuarse el tratamiento 48 horas antes de una cirugía electiva con anestesia general y no debe reiniciarse antes de las 48 horas siguientes.
Embarazo
Riesgo relacionado con la diabetes: Cuando la diabetes (gestacional o permanente) no está controlada, se incrementa el riesgo de anormalidades congénitas y mortalidad perinatal. Debe controlarse la diabetes tanto como sea posible durante el periodo de concepción, con el fin de reducir el riesgo de anormalidades congénitas.
Riesgo relacionado con metformina: A la fecha, no se dispone de datos epidemiológicos importantes. Los estudios realizados en animales no han indicado ningún efecto perjudicial con respecto al embarazo, al desarrollo embrionario o fetal, al parto o al desarrollo postnatal.
Riesgo relacionado con glibenclamida: Los estudios efectuados en animales no han mostrado ningún efecto teratogénico y por consiguiente, no se esperan anormalidades congénitas en los seres humanos. En la práctica clínica no existen actualmente datos importantes o un volumen suficiente de datos disponibles, sobre los cuales se basa una evaluación del potencial de anormalidades congénitas o de fetotoxicidad, debidas a la administración de glibenclamida durante el embarazo.
Manejo: Cuando la paciente planea quedar en embarazo y durante éste, la glibenclamida no debe usarse para tratar la diabetes. Debe usarse insulina para mantener los niveles de glucosa en sangre tan cercanos a lo normal como sea posible para minimizar el riesgo de anormalidades congénitas fetales asociadas con los niveles aumentados de glucosa en sangre.
Madres lactantes: En ausencia de datos relacionados con la excreción de metformina y glibenclamida en la leche humana y dado el riesgo de hipoglicemia neonatal, este medicamento está contraindicado durante el perio-do de lactancia.
Otras precauciones: La fenilbutazona (por la vía sistémica) incrementa el efecto hipoglicémico de las sulfonilureas (desplazamiento de las sulfonilureas de los sitios de unión a las proteínas y/o reducción en su eliminación). Se recomienda usar otro agente antiinflamatorio con menos interacciones, o de lo contrario se debe recomendar al paciente incrementar su automonitoreo; si es necesario, la dosis debe ajustarse durante el tratamiento con el antiinflamatorio y después de su retiro.
PRESENTACIÓN
GLUCOVANCE® tabletas con película de recubrimiento, de 250 mg/1,25 mg, caja por 30, 500 mg/2,5 mg, caja por 30, 500 mg/ 5 mg, caja por 30.
FARMACOCINÉTICA: La biodisponibilidad de metformina y glibenclamida en combinación, es similar a la observada cuando una tableta de metformina y una tableta de glibenclamida son tomadas simultáneamente. La biodisponibilidad de metformina en la combinación, no se ve afectada por la ingestión de alimento. La biodisponibilidad de la glibenclamida en la combinación, tampoco se afecta por la ingestión de alimento: sin embargo, la velocidad de absorción de la glibenclamida se reduce al comer.
Relacionada con Metformina
Absorción: Después de una dosis oral de metformina, el Tmáx se logra en 2.5 horas. La biodisponibilidad absoluta de una tableta de 500 mg ó de 850 mg de metformina es aproximadamente del 50-60% en individuos sanos.
La velocidad y el grado de absorción de metformina se reducen ligeramente con la administración de alimentos.
Distribución: La unión a proteínas plasmáticas es insignificante. Metformina se distribuye en los eritrocitos. El pico sanguíneo es inferior al pico plasmático y aparecen aproximadamente al mismo tiempo. Los eritrocitos representan más probablemente un compartimiento secundario de distribución. El volumen de distribución (VD) promedio se encuentra entre 63 - 276 L.
Metabolismo: Metformina se excreta sin cambio en la orina. No se han identificado metabolitos en los humanos.
Eliminación: La depuración renal de metformina es > 400 mL/min, indicando que la metformina es eliminada por filtración glomerular y secreción tubular. Después de una dosis oral, la vida media de eliminación aparente es aproximadamente de 6,5 horas.
Cuando se deteriora la función renal, la depuración renal disminuye en proporción a la de la creatinina y por lo tanto se prolonga la vida media de eliminación, conduciendo a aumento en los niveles plasmáticos de metformina.
Relacionada con Glibenclamida
Absorción: La glibenclamida se absorbe muy fácilmente (> 95%) después de la administración oral. La concentración máxima en plasma se logra a las 4 horas.
Distribución: La glibenclamida se une ampliamente a la albúmina plasmática (99%), lo cual puede explicar ciertas interacciones medicamentosas.
Metabolismo: La glibenclamida se metaboliza completamente en el hígado en dos metabolitos. La falla hepatocelular reduce el metabolismo de la glibenclamida y hace lenta apreciablemente su excreción.
Excreción: La glibenclamida se excreta en la forma de metabolitos a través de la vía biliar (60%) y urinaria (40%), siendo completa su eliminación en un intervalo de 45 a 72 horas. La vida media de eliminación terminal es de 4 a 11 horas. La excreción biliar de los metabolitos se incrementa en casos de insuficiencia renal, de acuerdo con la severidad del deterioro renal. Por lo tanto, la eliminación de la glibenclamida no se afecta por la insuficiencia renal, mientras que la depuración de la creatinina sea superior a 30 mL/minuto.
SOBREDOSIFICACIÓN
Sobredosificación o la existencia de factores concomitantes de riesgo pueden conducir a acidosis láctica debido a la presencia de metformina.
La acidosis láctica es una emergencia médica y debe ser tratada en el hospital.
El método más efectivo de tratamiento es remover el lactato y metformina con hemodiálisis.
Una sobredosis puede conducir también a la aparición de hipoglicemia debido a la presencia de sulfornilúrea. La depuración plasmática de la glibenclamida puede prolongarse en pacientes que tienen enfermedad hepática. Debido a que la glibenclamida se une ampliamente a las proteínas, ésta no es eliminada por diálisis.