HERCEPTIN

Concentrado para solución de infusión

(TRASTUZUMAB)

Antineoplastic monoclonal antibodies (L1X3)

INSTRUCCIONES DE USO Y MANEJO: Manipulación y eliminación: Se deben emplear métodos asépticos adecuados. Cada vial de 440mg de Herceptin se reconstituye con 20 ml de agua bacteriostática para inyectables -que contiene alcohol bencílico al 1,1 %-, como la suministrada. Se obtiene así una solución multiuso, que contiene 21 mg/ml de trastuzumab, con un pH de aproximadamente 6,0. No deben usarse otros disolventes para la reconstitución.

Herceptin debe manejarse con cuidado durante la reconstitución. La formación excesiva de espuma durante la reconstitución o la agitación del producto reconstituido pueden dar lugar a problemas con la cantidad de Herceptin que puede extraerse del vial.

Instrucciones para la reconstitución de los viales con 440mg

1. Con una jeringa estéril, inyectar lentamente 20 ml de agua bacteriostática para inyectables en el vial con Herceptin liofilizado, dirigiendo el líquido hacia la torta de liofilizado

2. Aplicar un suave movimiento rotatorio para ayudar a la reconstitución. ¡NO AGITAR! No es infrecuente la formación de espuma al reconstituir el producto. Déjese reposar el vial durante 5 minutos, aproximadamente. El Herceptin reconstituido es una solución transparente, incolora o de color amarillo claro, que debería estar exenta de partículas visibles

Instrucciones para la reconstitución: Se calculará el volumen de solución requerida a partir de una dosis de ataque de trastuzumab de 4 mg/kg o una dosis de mantenimiento de 2 mg/kg:

Volumen (ml) = Peso corporal (kg) x dosis (4 mg/kg de dosis de ataque o 2mg/kg para el mantenimiento)

21 (mg/ml, concentración de la solución reconstituida)

La cantidad apropiada de solución se extrae del vial y se añade a una bolsa de infusión con 250 ml de cloruro sódico al 0,9%. No se debe utilizar solución glucosada (5%) (v. Incompatibilidades). La bolsa debe invertirse varias veces para mezclar la solución y evitar la formación de espuma. Antes de su administración, los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para comprobar si contienen partículas o están descolorados. Una vez preparada, la infusión debe administrarse inmediatamente. Si la dilución se ha efectuado asépticamente, puede almacenarse 24 horas refrigerada a 2-8 °C .

Incompatibilidades: No se han observado incompatibilidades entre Herceptin y las bolsas de cloruro de polivinilo o polietileno. No se debe emplear solución glucosada (5%), ya que causa agregación de la proteína. Herceptin no se debe mezclar o diluir con otros medicamentos.

Estabilidad y precauciones especiales de conservación.

Viales: Consérvense a 2-8 °C.

Solución reconstituida: La estabilidad de un vial de 440mg de Herceptin reconstituido con agua bacteriostática para inyectables, como la suministrada, es de 28 días si se conserva a 2-8 °C . La solución reconstituida contiene conservante y, por consiguiente, es idónea para multiuso. Todo resto de solución reconstituida debe desecharse al cabo de 28 días. Si se utiliza agua esterilizada para reconstituir los viales de 440 mg, la solución permanece estable durante 24 horas solamente y ha de desecharse después. La solución reconstituida no debe congelarse.

Solución para infusión: Las soluciones de Herceptin para infusión permanecen estables a 2-8 °C durante 24 horas en bolsas de cloruro de polivinilo o polietileno con cloruro sódico al 0,9%. Las diluciones de Herceptin permanecen estables hasta 24 horas a temperaturas de hasta 30 °C. Ahora bien, dado que las diluciones de Herceptin no contienen conservante en cantidad efectiva, las soluciones reconstituidas y diluidas deben conservarse refrigeradas a 2-8 °C. Desde un punto de vista microbiológico, la solución para infusión de Herceptin debe utilizarse inmediatamente. El producto no está diseñado para ser almacenado tras la dilución, salvo que ésta se realice en condiciones asépticas validadas y controladas.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN: Antes de iniciar el tratamiento con Herceptin es obligatorio realizar una prueba de HER2.

Dosis habitual

Dosis inicial. Se recomienda administrar una dosis inicial de Herceptin de 4 mg/kg en infusión intravenosa de 90 minutos. Es preciso observar a los pacientes por si presentaran fiebre, escalofríos u otros síntomas relacionados con la infusión (v. Reacciones adversas), en cuyo caso debe interrumpirse la infusión intravenosa, para reanudarla una vez desaparecidos los síntomas.

Dosis de mantenimiento. Para el tratamiento de mantenimiento se recomienda una dosis semanal de Herceptin de 2 mg/kg. Si la dosis previa se toleró bien, las dosis de mantenimiento pueden administrarse en infusión intravenosa de 30 minutos. Es preciso observar a los pacientes por si presentaran fiebre, escalofríos u otros síntomas relacionados con la infusión (v. Reacciones adversas).

Herceptin no debe administrarse en inyección intravenosa rápida o embolada.

En los estudios clínicos, Herceptin se administró hasta la progresión de la enfermedad.

Pauta alternativa cada tres semanas: Dosis de carga (inicial) de 8 mg /kg, seguida de 6 mg/kg al cabo de 3 semanas y a continuación 6 mg/kg cada 3 semanas, en infusión de aproximadamente 90 minutos.

Las pacientes con cáncer de mama precoz deben recibir tratamiento durante 1 año o hasta la recurrencia de la enfermedad.

Si una paciente se salta una dosis de trastuzumab en una semana o menos, debe recibir después la dosis habitual (6 mg/kg) lo antes posible (sin esperar hasta el próximo ciclo programado). Las dosis siguientes de mantenimiento de 6 mg/kg deben administrarse cada 3 semanas, según el plan anterior.

Si una paciente se salta una dosis de trastuzumab en más de una semana, debe recibir una nueva dosis de carga (8 mg /kg en aproximadamente 90 minutos). Las dosis siguientes de mantenimiento de 6 mg/kg deben administrarse cada 3 semanas, contadas desde ese momento.

Reducción de la dosis: Durante los ensayos clínicos, no se efectuó ninguna reducción de la dosis de Herceptin. Los pacientes pueden continuar el tratamiento con Herceptin durante los periodos reversibles de mielodepresión inducida por quimioterápicos, pero se las debe vigilar estrechamente par detectar posibles complicaciones de una neutrocitopenia durante este periodo. Deben seguirse las instrucciones específicas para reducir o mantener la dosis de quimioterapia.

Pautas posológicas especiales

Ancianos: Los datos indican que el comportamiento farmacocinético de Herceptin no cambia con la edad (v. Farmacocinética en situaciones especiales). En los ensayos clínicos, las pacientes ancianas no recibieron dosis reducidas de Herceptin.

Niños: No se ha estudiado la seguridad toxicológica y la eficacia de Herceptin en pacientes pediátricos.

COMPOSICIÓN: Cada VIAL contiene: 440 mg de trastuzumab.

CONTRAINDICACIONES: Herceptin está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al trastuzumab o a cualquier otro componente del producto.

EFECTOS SECUNDARIOS: En los dos estudios clínicos principales, los pacientes recibieron Herceptin en monoterapia o en asociación con paclitaxel. Reacciones adversas cabe esperar en el 50%, aproximadamente, de los pacientes. Las más frecuentes consisten en síntomas relacionados con la infusión, como fiebre y escalofríos; por lo general, se observan tras la primera infusión de Herceptin.

Las reacciones adversas atribuidas a Herceptin y observadas en > 10% de los pacientes de los dos ensayos clínicos principales fueron las siguientes:

Generales: dolor abdominal, astenia, dolor torácico, escalofríos, fiebre, cefalea, dolor.

Aparato digestivo: diarrea, náuseas, vómitos.

Aparato locomotor: artralgia, mialgia.

Piel y faneras: exantema.

Las reacciones adversas atribuidas a Herceptin y observadas con una frecuencia entre > 1% y < 10% en los dos ensayos clínicos principales fueron las siguientes:

Generales: dorsalgia, síndrome gripal, infección, dolor cervical, malestar general, reacción alérgica.

Sistema cardiovascular: vasodilatación, taquicardia, hipotensión, insuficiencia cardiaca, miocardiopatía, palpitaciones.

Aparato digestivo: anorexia, estreñimiento, dispepsia.

Sistemas sanguíneo y linfático: leucocitopenia.

Metabolismo: edema periférico, edema.

Aparato locomotor: dolor óseo.

Sistema nervioso: ansiedad, depresión, mareo, insomnio, parestesias, somnolencia, hipertensión, neuropatía.

Aparato respiratorio: asma, aumento de la tos, disnea, epistaxis, trastornos pulmonares, derrame pleural, faringitis, rinitis, sinusitis.

Aparato urogenital: infecciones urinarias.

Piel y faneras: Prurito, sudoración, alteraciones ungueales, piel seca, alopecia, acné, exantema maculopapuloso.

Síntomas relacionados con la infusión:

Habitualmente se presentan escalofríos, fiebre o ambas cosas durante la primera infusión de Herceptin.

Otros signos y síntomas posibles son: náuseas, vómitos, dolor, rigidez, cefalea, tos, mareo, exantema, astenia e hipertensión. Por lo general, estos síntomas son leves o moderados, y no suelen repetirse con las infusiones siguientes de Herceptin. Como tratamiento puede administrarse un analgésico/antipirético, como la meperidina y el paracetamol, o un antihistamínico, por ejemplo difenhidramina (v. Posología y modo de administración). Algunas reacciones adversas a la infusión de Herceptin, como disnea, hipotensión, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia, saturación de oxígeno disminuida y dificultad respiratoria, pueden ser graves e incluso tener una evolución fatal.

Reacciones alérgicas: En casos aislados, se han descrito reacciones anafilactoides.

Toxicidad cardiaca: En los pacientes tratados con Herceptin se han observado signos y síntomas de insuficiencia cardiaca como disnea, ortopnea, aumento de la tos, edema pulmonar, ritmo de galope (3) o disminución de la fracción de eyección (v. Advertencias). Según los criterios aplicados para definir la disfunción cardiaca, la incidencia en los estudios principales osciló entre el 9% y el 12% en el subgrupo de Herceptin con paclitaxel, frente al ¼% en el subgrupo tratado con paclitaxel solo. Con Herceptin en régimen monoterápico, la tasa fue del 6-9%. En los pacientes tratados con la asociación de Herceptin y antraciclina+ciclofosfamida (27-28%) se registró la tasa más alta de disfunción cardiaca, la cual fue significativamente superior a la notificada en los pacientes que recibieron solamente antraciclina+ciclofosfamida (7-10%). En un estudio posterior con control prospectivo de la función cardiaca, la incidencia de insuficiencia cardiaca sintomática fue del 2,2% en los pacientes tratados con Herceptin y docetaxel, frente al 0% en los que recibieron docetaxel solo.

En el estudio HERA se observó insuficiencia cardiaca de clase III-IV de la NYHA en el 0.6% de las pacientes del grupo de un año.

Dado que la semivida terminal media de Herceptin es de 28,5 días (intervalo de confianza del 95%, 25,5-32,8 días), el trastuzumab puede permanecer en la circulación por espacio de hasta 20 semanas (intervalo de confianza del 95%, 18-24 semanas) después de suspendido el tratamiento. La utilización de una antraciclina en este periodo podría comportar un mayor riesgo de disfunción cardiaca: por ello, se recomienda sopesar con detenimiento los riesgos y los beneficios esperados, además de vigilar estrechamente la función cardiaca.

Toxicidad hematológica: La toxicidad hematológica es infrecuente tras la administración de Herceptin en monoterapia a pacientes con enfermedad metastásica. Se ha observado leucopenia de grado III de la OMS, trombocitopenia y anemia en <1% de los pacientes. No se ha registrado toxicidad de grado IV de la OMS. En los pacientes tratados con la asociación de Herceptin y paclitaxel se registró un incremento de la toxicidad hematológica de grado III ó IV de la OMS, en relación con los que recibieron paclitaxel solo (34% y 21%, respectivamente). La toxicidad hematológica también aumentó en os pacientes que recibieron Herceptin y docetaxel en comparación con los tratados con docetaxel sol (32% frente al 22% con neutropenia de grado 3-4, según los criterios comunes de toxicidad del Nacional Cancer Institute). La incidencia de neutropenia febril/sepsis neutrocitopénica también creció en los pacientes tratados con Herceptin y docetaxel (23% frente al 17% en los que recibieron docetaxel solo).

De acuerdo con los criterios NCI-CTC, en el estudio HERA hubo un 0,4% de pacientes tratadas con Herceptin que experimentaron un cambio de 3 o 4 grados del valor basal, frente al 0,6% en el grupo de observación.

Toxicidad hepática y renal: Se ha observado toxicidad hepática de grado 3 o 4 de la OMS en el 12% de las pacientes tras la administración de Herceptin en monoterapia contra la enfermedad metastásica. Esta toxicidad se ha asociado con progresión de la enfermedad en el hígado en el 60% de estas pacientes.Las toxicidad hepática de grado 3 o 4 de al OMS se produjo con menor frecuencia entre las pacientes tratadas con Herceptin y paclitaxel que entre las pacientes tratadas con paclitaxel solo (7% y 15%, respectivamente) No se observó toxicidad renal grado 3 o 4 de la OMS.

Diarrea: El 27% de los pacientes tratados con Herceptin en monoterapia experimentaron diarrea. También se observó un aumento de la incidencia de diarrea, sobre todo de intensidad leve o moderada, entre los pacientes tratados con Herceptin en asociación con paclitaxel, en relación con los que recibieron paclitaxel solo.

En el estudio HERA, el l7%n de las pacientes tratadas con Herceptin presentaron diarrea.

Infección: Se ha registrado un incremento en la incidencia de infecciones, principalmente infecciones leves de las vías respiratorias altas de poca importancia clínica o infecciones por catéter.

Reacciones adversas graves: En los ensayos clínicos se ha registrado al menos una de las siguientes reacciones adversas graves en al menos uno de los pacientes tratados con Herceptin solo o en asociación con quimioterapia:

Datos de farmacovigilancia tras la comercialización

Las siguientes reacciones adversas graves adicionales se han registrado al menos en un paciente durante la experiencia tras la comercialización:

EMBARAZO Y LACTANCIA: Debe evitarse el tratamiento con Herceptin durante el embarazo, salvo que los beneficios esperados para la madre compense el riesgo potencial al feto. En controles postmarketing, han sido reportados casos de oligohidramnios en mujeres embarazadas que recibían Herceptin. Se desconoce si trastuzumab pasa a la leche materna, por tanto debe evitarse la lactancia durante el tratamiento con Herceptin.

INDICACIONES: Herceptin está indicado para el tratamiento del cáncer de mama metastásico con sobre-expresión de la proteína HER2:

a) En monoterapia para el tratamiento de los pacientes que han recibido una o más pautas quimioterápicas previas para su enfermedad metastásica.

b) En politerapia con paclitaxel o docetaxel para el tratamiento de los pacientes sin quimioterapia previa para su enfermedad metastásica.

Herceptin está indicado en el cáncer de mama precoz HER-2 positivo: Herceptin está indicado para el tratamiento del cáncer de mama precoz HER2+ tras la cirugía, la quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) y la radioterapia (si procede).

HERCEPTIN (Trastuzumab) está indicado en combinación con quimioterapia como tratamiento neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama HER2+.

Herceptin en combinación con capecitabina o 5 fluorouracilo IV y un derivado del platino, está indicado en el tratamiento de pacientes con Adenocarcinoma del estómago o de la unión gastroesofágica Her 2 positivo, que no hayan recibido anteriormente tratamiento anticanceroso de su enfermedad metastatisica.

INTERACCIONES: No se han realizado estudios formales de interacciones medicamentosas con Herceptin en el ser humano. Interacciones clínicamente significativas con la medicación concomitante utilizada en los ensayos clínicos no se han observado.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: El tratamiento con Herceptin debe iniciarse siempre bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer.

Reacciones adversas graves descritas con poca frecuencia a la infusión de Herceptin son: disnea, hipotensión, sibilancias, broncospasmo, taquicardia, saturación de oxígeno reducida y dificultad respiratoria. De observarse alguno de estos síntomas, debe suspenderse la infusión de Herceptin hasta su resolución. Con medidas de apoyo como la administración de oxígeno, beta-agonistas o corticosteroides se han tratado con éxito las reacciones graves (v. Reacciones adversas). En raras ocasiones, estas reacciones han tenido un desenlace fatal. Los pacientes con disnea en reposo a causa de complicaciones neoplásicas o de comorbilidad pueden correr un riesgo mayor de sufrir una reacción fatal a la infusión. Dado que el tratamiento de estos pacientes exige una precaución extrema, conviene sopesar sus riesgos y beneficios individualmente (v. Reacciones adversas).

Rara vez se han descrito efectos secundarios pulmonares graves tras la comercialización de Herceptin. Ocasionalmente, estas reacciones adversas tuvieron un desenlace fatal. Se han notificado asimismo casos aislados de infiltrado pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonía intersticial, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria. Estos efectos pueden presentarse como parte de una reacción asociada a la infusión o de manera retardada. Los pacientes con una neumopatía intrínseca sintomática o una extensa afectación tumoral de los pulmones, causante de disnea en reposo, pueden correr un riesgo mayor de reacciones graves (v. Reacciones adversas).

Se ha observado insuficiencia cardiaca (clase II-IV de la clasificación de la New York Heart Association [NYHA]) en pacientes tratados con Herceptin en monoterapia o junto con paclitaxel después de un régimen quimioterápico que contenía antraciclinas (doxorrubicina o epirrubicina). Esta reacción puede ser moderada o grave, y se ha asociado con el fallecimiento del paciente afectado (v. Reacciones adversas).

Deben extremarse las precauciones cuando se administre Herceptin a pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática, antecedentes de hipertensión o coronariopatía documentada, así como en el cáncer de mama precoz, de pacientes con una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) del 55% o menor. Los pacientes candidatos al tratamiento con Herceptin, sobre todo los que hayan recibido anteriormente antraciclinas y ciclofosfamida, deben someterse a un examen de su estado cardiaco con anamnesis, exploración física y las pruebas ECG, ecocardiografía y/o MUGA. De igual modo, antes de decidir sobre la administración de Herceptin, debe realizarse un cuidadoso análisis de riesgos y beneficios. Durante el tratamiento con Herceptin ha de controlarse, asimismo, la función cardiaca (p. ej.: cada tres meses). El seguimiento clínico puede facilitar la identificación de los pacientes con disfunción cardiaca.

La realización de controles clínicos más frecuentes (p. ej.: cada 6-8 semanas) puede beneficiar a los pacientes con una disfunción cardiaca asintomática. En el caso de que la función ventricular experimente un descenso continuado, aunque el paciente se mantenga asintomático, el médico debería considerar la posibilidad de suspender el tratamiento si no ha observado ningún beneficio terapéutico de Herceptin.

Si la FEVI cae en 10 puntos del valor basal o al menos del 50%, se debe detener la administración de Herceptin y repetir la determinación de la FEVI dentro de las 3 semanas siguientes, aproximadamente, si entretanto al FEVI no ha mejorado o incluso ha disminuido aún más, se considerará decididamente la conveniencia de retirar Herceptin, salvo si se estima que los beneficios para la paciente sobrepasan los riesgos.

Si se presenta una insuficiencia cardiaca sintomática durante el tratamiento con Herceptin, se la debe tratar con los medicamentos habituales para este fin. La retirada de Herceptin debe considerarse muy firmemente en presencia de una insuficiencia cardiaca clínicamente importante, salvo que los beneficios para un paciente determinado se estimen superiores a los riesgos.

No se han realizado estudios prospectivos sobre la seguridad toxicológica de continuar o reanudar la administración de Herceptin en los pacientes que hayan sufrido cardiotoxicidad. Ahora bien, la mayoría de los que experimentaron insuficiencia cardiaca en los ensayos clínicos principales mejoraron con el tratamiento médico habitual, consistente en diuréticos, glucósidos cardiacos y/o inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina. La mayoría de los pacientes con síntomas cardiacos que mostraban signos de estar beneficiándose clínicamente de Herceptin, prosiguieron el tratamiento semanal con Herceptin sin nuevos efectos cardiacos.

La presencia de alcohol bencílico como conservante en el agua bacteriostática para inyectables en los viales multidosis de 440 mg se ha asociado a toxicidad en recién nacidos y niños menores de 3 años. Cuando se vaya a administrar Herceptin a un paciente con antecedentes de alergia al alcohol bencílico, debe reconstituirse Herceptin con agua para inyectables y utilizarse una única dosis de Herceptin por vial; el resto debe desecharse.

PRESENTACIÓN: Polvo liofilizado para infusión. Caja por 1 frasco-ampolla de 50 mL con 440 mg de concentrado para infusión + 1 frasco-ampolla con 20 mL de diluente (Reg. San. No. 23.720-1-04-11).

BIBLIOGRAFÍA: Data on File of F. Hoffmann-La Roche

Mayor información:

ROCHE ECUADOR S.A.

Casilla 1711- 06185 CCI

Quito - Ecuador

FARMACOCINÉTICA: Se ha estudiado la farmacocinética de trastuzumab en pacientes con cáncer de mama metastásico. La naturaleza dosis-dependiente de la farmacocinética quedó demostrada en las infusiones intravenosas de 10, 50, 100, 250 y 500 mg de trastuzumab de corta duración, una vez a la semana, efectuadas en los estudios de fase I.

Al incrementar las dosis, aumentaba también la semivida media y el aclaramiento disminuía.

Farmacocinética en poblaciones especiales: No se han efectuado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes ancianos o con insuficiencia renal o hepática. Se ha demostrado que la edad no influye en la distribución y la eliminación de trastuzumab.

PROPIEDADES Y EFECTOS: Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado obtenido por ingeniería genética y dirigido de forma selectiva al dominio extracelular de la proteína del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). En un 25-30% de los cánceres primarios de mama se ha descrito amplificación del gen HER2, con el consiguiente aumento en la expresión de la proteína HER2 en la superficie de las células tumorales, que se traduce en un receptor HER2 constitutivamente activado.

Los estudios indican que los pacientes cuyos tumores presentan una amplificación o hiperexpresión de HER2 tienen una supervivencia libre de enfermedad más corta que la de aquellos con tumores sin amplificación o hiperexpresión de HER2.

SOBREDOSIFICACIÓN: No se conoce ningún caso de sobredosis en los ensayos clínicos. Dosis superiores a 10 mg/kg no se han administrado.