DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: Oral.
Adultos
Trasplantes: Dependiendo del régimen inmunodepresor empleado, es posible administrar una dosis oral o intravenosa de hasta 5 mg/kg de peso corporal/día, en el primer día de terapia. La dosificación de mantenimiento debe encontrarse en el intervalo de 1 a 4 mg/kg de peso corporal/día, y debe ajustarse de acuerdo con los re-querimientos clínicos y la tolerancia hematológica. Los indicios disponibles indican que se debe mantener la terapia con IMURAN® de manera indefinida, aún cuando sólo se requiera la administración de dosis bajas, debido al riesgo de rechazo del injerto.
Otras indicaciones: En general, la dosis inicial consiste en 1 a 3 mg/kg de peso corporal/día, misma que debe ajustarse dentro de estos límites, dependiendo de la respuesta clínica (la cual puede no ser evidente durante el transcurso de semanas o meses) y la tolerancia hematológica.
Cuando la respuesta terapéutica es evidente, se debe considerar una reducción en la dosificación de mantenimiento al nivel más bajo que sea compatible con el mantenimiento de esa respuesta. Si en un plazo de tres meses no se produce mejoría alguna en el estado del paciente, se debe considerar la suspensión del tratamiento con IMURAN®. Sin embargo, en los pacientes con EII debe considerarse una duración de tratamiento de cuando menos doce meses; es posible que no sea clínicamente evidente alguna respuesta al tratamiento sino hasta después de tres a cuatro meses de terapia.
La dosis de mantenimiento requerida puede variar de menos de 1 mg/kg de peso corporal/día, a 3 mg/kg de peso corporal/ día, dependiendo del trastorno clínico tratado y de la respuesta de cada paciente, con inclusión de la tolerancia hematológica.
Niños
Trasplantes y otras indicaciones: Véase la dosis de adultos.
Pacientes de edad avanzada: (Véase Insuficiencia renal e insuficiencia hepática).
Se tiene poca experiencia en lo concerniente a la administración de IMURAN® a sujetos de edad avanzada.
Aunque los datos disponibles no proporcionan indicios de que la incidencia de efectos colaterales entre los pacientes de edad avanzada sea más alta que en otros pacientes tratados con IMURAN®, es recomendable que las dosis empleadas se encuentren dentro del límite inferior del intervalo (véase Adultos).
Se debe tener cuidado especial al vigilar la respuesta hematológica y al reducir la dosificación de manteni-miento a la dosis mínima requerida para obtener una respuesta clínica.
ALMACENAMIENTO: Consérvese en lugar seco a no más de 25 °C. Protéjase de la luz.
VIDA ÚTIL: Cinco (5) años a partir de la fecha de fabricación.
COMPOSICIÓN
Cada tableta de Imuran® contiene azatioprina, 50 mg.
CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: IMURAN® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la azatioprina o cualquier otro componente de la fórmula. La hipersensibilidad a la 6-mercaptopurina debe alertar al médico de una probable hipersensibilidad a IMURAN®.
Administrar con precaución en pacientes con enfermedad hepática o renal. Debe considerarse la relación riesgo/beneficio. Especialmente durante el primer trimestre de embarazo y en la lactancia. No se recomienda en embarazadas que padezcan artritis reumatoidea.
REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS (RAMs): En lo referente a IMURAN®, no existe documentación clínica moderna que pueda utilizarse como soporte para determinar la frecuencia de los efectos adversos. Estos efectos adversos pueden variar en su incidencia, según la indicación. Se ha utilizado la siguien-te convención para la clasificación de la frecuencia de incidencia: muy común = 1/10 común = 1/100 y < 1/10, no común = 1/1,000 y < 1/100, rara = 1/10,000 y < 1/1,000, muy rara < 1/10,000.
Infecciones e infestaciones: Muy comunes: infecciones virales, micóticas y bacterianas en pacientes de trasplante que reciben azatioprina en combinación con otros agentes inmunodepresores.
No comunes: Infecciones virales, micóticas y bacterianas en otras poblaciones de pacientes. Algunos pacientes que reciben IMURAN®, ya sea solo o en combinación con otros agentes inmunodepresores, particularmente corticosteroides, han mostrado un aumento en la sensibilidad a las infecciones virales, micóticas y bacterianas, con inclusión de la infección severa o atípica con varicela, herpes zóster y otros agentes infecciosos (véase Precauciones generales).
Neoplasias benignas y malignas (con inclusión de quistes y pólipos): Raras: neoplasias, las cuales incluyen linfomas no Hodgkin, cánceres de la piel (melanoma y no melanoma), sarcomas (Kaposi y no Kaposi), cáncer cervicouterino, mielodisplasia y leucemia mieloide agudas (véase Precauciones generales). Los pacientes que reciben fármacos inmunodepresores, particularmente los receptores de trasplantes que reciben tratamiento intensivo, presentan un mayor riesgo de desarrollar linfomas no Hodgkin y otros trastornos malignos, notablemente cánceres de la piel (melanoma y no melanoma), sarcomas (Kaposi y no Kaposi) y cáncer cervicouterino , por lo que dicha terapia debe mantenerse a las dosis eficaces más bajas. El aumento en el riesgo de desarrollar linfomas no Hodgkin en pacientes inmunodeprimidos que padecen artritis reumatoide, en comparación con la población general, parece relacionarse, cuando menos en parte, con la propia enfermedad. En raras ocasiones se han producido comunicaciones de mielodisplasia y leucemia mieloide agudas (algunas asociadas con anormalidades cromosómicas).
Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Muy común: depresión de la función de la médula ósea; leucopenia. Común: trombocitopenia. No común: anemia. Raros: anemia aplásica, agranulocitosis, pancitopenia, anemia megaloblástica, hipoplasia eritroide. Es posible que se asocie a la formulación IMURAN® con alguna depresión de la función de la médula ósea, relacionada con la dosis y generalmente reversible, expresada con mayor frecuencia como leucopenia y, en ocasiones, como anemia y trombocitopenia y, rara vez, como agranulocitosis, pancitopenia y anemia aplásica. Esto ocurre particularmente en pacientes predispuestos a mielotoxicidad, como en aquellos que presentan deficiencia de TPMT e insuficiencia renal o hepática, así como en pacientes que no reducen la dosificación de IMURAN® cuando reciben concurrentemente terapia con alopurinol. Se han producido aumentos reversibles, y relacionados con la dosis, en el volumen corpuscular medio y el contenido de hemoglobina de los eritrocitos, los cuales se asocian con la terapia con IMURAN®. También se han observado cambios megaloblásticos en la médula ósea, pero en raras ocasiones se ha observado anemia megaloblástica e hipoplasia eritroide severas.
Trastornos del sistema inmunitario: No comunes: reacciones de hipersensibilidad. Muy raros: síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. En algunas ocasiones se han descrito diversos síndromes clínicos distintos, los cuales parecen ser manifestaciones idiosincrásicas de hipersensibilidad, posteriores a la administración de IMURAN®. Las características clínicas incluyen malestar general, mareos, náuseas, vómito, diarrea, fiebre, rigidez, erupciones, exantema, vasculitis, mialgia, artralgia, hipotensión, disfunción renal, disfunción hepática y colestasis (véase Trastornos hepatobiliares). En muchos casos, al repetir la prueba de exposición se ha confirmado una asociación con IMURAN®. En la mayoría de los casos, la suspensión inmediata del tratamiento con IMURAN®, así como la institución pertinente de soporte circulatorio, han conducido a la recuperación. Otra patología subyacente muy manifiesta ha contribuido a las muertes que en muy raras ocasiones se han comunicado. Después de que surge alguna reacción de hipersensibilidad a IMURAN®, debe considerarse cuidadosamente la necesidad individual de seguir con su administración.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastíni-cos: Muy raro: neumonía intersticial reversible.
Trastornos gastrointestinales: Común: náuseas (sólo con la formulación IMURAN® en tabletas). No común: pancreatitis. Muy raros: colitis, diverticulitis y perforación intestinal, comunicados en la población de trasplante, así como diarrea severa comunicada en la población que padece la enfermedad intestinal inflamatoria. Una minoría de pacientes experimenta náuseas cuando recibe oralmente IMURAN® por primera vez, la cual aparentemente puede mitigarse al administrar las tabletas después de las comidas. Se han descrito complicaciones graves, las cuales incluyen colitis, diverticulitis y perforación intestinal, en receptores de trasplante que reciben terapia inmunodepresora. Sin embargo, su etiología no se encuentra claramente establecida; posiblemente hay una implicación de corticosteroides administrados a dosis elevadas. Al repetir la prueba de exposición, se ha comunicado diarrea severa recurrente en pacientes tratados con IMURAN® por enfermedad intestinal inflamatoria. Al tratar a estos pacientes, se debe tener presente la posibilidad de que la exacerbación de los síntomas se relacione con el fármaco. Han surgido comunicaciones de pancreatitis en un porcentaje reducido de pacientes que reciben tratamiento con IMURAN®, particularmente en sujetos con trasplante de riñón y en aquellos diagnosticados con la enfermedad intestinal inflamatoria. Resulta difícil poder establecer una relación entre los casos de pancreatitis y la administración de algún fármaco en particular, aunque la repetición de la prueba de exposición ha confirmado ocasionalmente alguna asociación con IMURAN®.
Trastornos hepatobiliares: No comunes: colestasis y deterioro de las pruebas de función hepática. Raro: deterioro hepático potencialmente mortal. En ocasiones han surgido comunicaciones de colestasis y deterioro de la función hepática, las cuales se asocian con la terapia de IMURAN® y suelen ser reversibles al suspenderse el tratamiento. Esta situación puede asociarse con síntomas de alguna reacción de hipersensibilidad (véase Trastornos del sistema inmunitario). En raras ocasiones se ha descrito deterioro hepático, potencialmente mortal, asociado con la administración crónica de IMURAN®, principalmente en pacientes de trasplante. Los hallazgos histológicos incluyen dilatación sinusoidal, púrpura hepática, enfermedad venooclusiva, e hiperplasia nodular regenerativa. En algunos casos la suspensión del tratamiento con IMURAN® ha dado lugar a una mejoría, ya sea temporal o permanente, en la histología y los síntomas hepáticos.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Raro: alopecia. En varias ocasiones se ha descrito pérdida de cabello en pacientes que reciben tratamiento con IMURAN® y otros agentes inmuno-depresores. En muchos casos el trastorno se resolvió espontáneamente, a pesar de la continuación de la terapia. La relación entre los casos de alopecia y el tratamiento con IMURAN® resulta incierta.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: El alivio de la insuficiencia renal crónica por trasplante renal, el cual implica la administración de IMURAN®, se ha visto acompañado por un aumento en la fertilidad de los receptores de trasplante, tanto hombres como mujeres.
IMURAN® no debe administrarse a pacientes embarazadas, o con probabilidad de embarazarse en un futuro cercano, sin que se realice una evaluación cuidadosa del riesgo ponderado contra el beneficio.
Los indicios de la teratogenicidad de IMURAN® en el humano resultan ambiguos. Al igual que con toda la quimioterapia citotóxica, se deben recomendar precauciones anticonceptivas adecuadas cuando cualquiera de los miembros de la pareja se encuentre bajo tratamiento con IMURAN®. Se han producido comunicaciones de nacimiento prematuro y bajo peso al nacer, después de la exposición materna a IMURAN®, en particular cuando se administra en combinación con corticosteroides. También han encontrado comunicaciones de aborto espontáneo después de la exposición materna o paterna.
Después de la administración materna de IMURAN®, se han encontrado bajas concentraciones de azatioprina, de sus metabolitos o de ambos, en la sangre fetal y el líquido amniótico.
Se ha comunicado leucopenia o trombocitopenia, o ambos trastornos, en una proporción de neonatos cuyas madres tomaron IMURAN® durante su embarazo. Se recomienda tener cuidados adicionales en la vigilancia hematológica durante el embarazo.
Se ha identificado 6-mercaptopurina en el calostro y la leche materna de mujeres que reciben tratamiento con IMURAN®.
Vigilancia: Existen riesgos potenciales resultantes del uso de IMURAN®. Este medicamento sólo debe prescribirse si se puede vigilar adecuadamente al paciente en cuanto a posibles efectos tóxicos a lo largo de la duración de la terapia.
Se sugiere practicar hemoleucogramas, con inclusión de recuento plaquetario, durante las primeras ocho semanas de terapia, a intervalos semanales, o con mayor frecuencia, si se emplean dosis altas o existen trastornos renales y/o hepáticos severos. Es posible reducir la frecuencia de los hemoleucogramas en una etapa ulterior de la terapia, pero es recomendable que se repitan mensualmente, o cuando menos a intervalos no mayores de tres meses.
Se debe instruir a los pacientes que reciben tratamien-to con IMURAN® a que comuniquen inmediatamente cualquier indicio de infección, equimosis o hemorragia inesperadas, u otras manifestaciones de depresión de la médula ósea.
Existen individuos que padecen una deficiencia hereditaria de la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT), los cuales pueden ser excepcionalmente sensibles al efecto mielodepresor de IMURAN®, tendiendo a desarrollar una rápida depresión de la médula ósea después de la iniciación del tratamiento con IMURAN®. Este problema podría exacerbarse al administrar concurrentemente fármacos inhibidores de la TPMT, como la olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. También se ha comunicado una posible asociación entre la disminución de la actividad de la TPMT y leucemias y mielodisplasia secundarias, en individuos que reciben tratamiento con 6-mercaptopurina (el metabolito activo de la azatioprina) en combinación con otros agentes citotóxicos (véase Reacciones secundarias y adversas). Algunos laboratorios proporcionan pruebas sobre la deficiencia de TPMT, aunque no se ha observado que estas pruebas identifiquen a todos los pacientes en riesgo de toxicidad severa. Por tanto, aún es necesario llevar a cabo una vigilancia estrecha de las biometrías hemáticas.
Insuficiencia renal y/o hepática: Se ha sugerido que existe la posibilidad de que la toxicidad de la azatioprina aumente en presencia de insuficiencia renal, pero los estudios controlados no han respaldado esta sugerencia.
No obstante, es recomendable que las dosis empleadas se encuentren dentro del límite inferior del intervalo normal y que la respuesta hematológica se vigile cuidadosamente. Posteriormente, se debe reducir la dosificación cuando se presenta toxicidad hematológica.
Se debe tener precaución durante la administración de IMURAN® a pacientes con disfunción hepática y, además, se deben practicar con regularidad biometrías hemáticas y pruebas de función hepática. Es posible que estos pacientes exhiban un deterioro en el metabolismo de IMURAN®, por lo que debe realizarse una reducción en la dosificación de este medicamento al extremo inferior del intervalo recomendado. Adicionalmente, se debe llevar a cabo una reducción en la dosificación si se presenta toxicidad hepática o hematológica.
Los pocos indicios existentes indican que IMURAN® carece de beneficios para los pacientes que exhiben deficiencia de hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa (síndrome de Lesch-Nyhan). Por tanto, debido al metabolismo anormal de estos pacientes, no es prudente recomendar la administración de IMURAN® a los mismos.
INDICACIONES: Imuran® agente inmunosupresor está indicado para favorecer la supervivencia, y/o prevenir el rechazo de trasplante de órganos como: riñón, corazón, hígado.
Imuran® está indicado en enfermedades autoinmunes como: artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, dermatomiositis, pénfigo vulgar, poliarteritis nodosa, enfermedad inflamatoria intestinal de grado moderado a severo.
Mecanismo de acción: El mecanismo de acción de la azatioprina no ha sido completamente determinado, por lo que se han sugerido varios mecanismos:
1. Liberación de 6-mercaptopurina (6-MP) que actúa como un antimetabolito de las purinas.
2. Posible bloqueo de los grupos -SH por alquilación.
3. Inhibición de la biosíntesis del ácido nucleico por diferentes vías, lo que previene la proliferación de las células involucradas en la determinación y amplificación de la respuesta inmune.
4. Deterioro al ácido desoxirribonucléico (ADN) a través de la incorporación de tioanálogos de la purina.
Efectos farmacodinámicos: La azatioprina es un derivado imidazol de la 6-mercaptopurina (6-MP). La actividad de la fracción metilnitroimidazol, un metabolito de la azatioprina, aún no se define con claridad. Sin embargo, en varios sistemas parece modificar la actividad de la azatioprina, en comparación con la de la 6-MP. Las concentraciones plasmáticas de azatioprina y 6-MP no se correlacionan óptimamente con la eficacia terapéutica o la toxicidad de la azatioprina, por lo que carecen de valor pronóstico.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol: El alopurinol, el oxipurinol y el tiopurinol, inhiben la actividad de la xantina oxidasa, lo que origina una reducción en la conversión del ácido 6-tioinosínico activo al 6-tioúrico biológicamente inactivo. Cuando el alopurinol, el oxipurinol y el tiopurinol se administran concomitantemente con la 6-mercaptopurina o azatioprina, la dosis de la 6-mercaptopurina y azatioprina deben reducirse a un cuarto de la dosis original.
Bloqueadores neuromusculares: IMURAN® puede potenciar el bloqueo neuromuscular originado por agentes despolarizantes como la succinilcolina y puede reducir el bloqueo de agentes no despolarizantes como la tubocurarina. Existe variación considerable en la magnitud de esta interacción.
Warfarina: Se ha reportado que la administración de azatioprina, inhibe el efecto anticoagulante de la warfarina.
Agentes citostáticos y mielosupresores: Hasta donde sea posible, debe evitarse la administración de medicamentos citostáticos que puedan tener un efecto potencialmente mielosupresivo como la penicilinamina. Hay reportes de interacciones que originan anomalías hematológicas entre IMURAN® y el cotrimoxazol. Existe un caso en donde se sugieren alteraciones hematológicas debidas a la administración concomitante de IMURAN® y captopril.
Se ha sugerido que la administración de cimetidina e indometacina pueden tener efectos mielosupresivos que pueden aumentarse por la administración concomitante de IMURAN®.
Aminosalicilatos: Como existe evidencia in vitro de que los derivados aminosalicilatos (olsalazina, meslazina o sulfasalazina) inhiben a la enzima TPMT, deben administrarse con precaución en pacientes que reciben tratamiento concomitante con IMURAN®.
Otras interacciones: Se ha observado que la furosemida afecta el metabolismo de la azatioprina en el tejido hepático humano in vitro. Se desconoce su significado clínico.
Vacunas: La actividad inmunosupresora de IMURAN® ocasiona respuesta alterada y atípica a las vacunas biológicamente activas, por lo que este tipo de inmunizaciones se contraindicarían al menos teóricamente. En cuanto a las vacunas con células muertas, como la de la hepatitis B, se ha observado una respuesta disminuida en los pacientes tratados con IMURAN® y corticosteroides. Un estudio clínico pequeño mostró que las dosis terapéuticas de IMURAN® no afectan severamente la respuesta a la vacuna de neumococo, basada esta observación en la media de la concentración de anticuerpos anticapsulares.
PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
Carcinogénesis: Los pacientes que reciben terapia inmunosupresora están en riesgo aumentado de desarro-llar linfomas no Hodgkin y otras malignidades, principalmente cánceres de piel (melanoma y no melanoma), sarcomas (de Kaposi y no Kaposi) y cáncer cervicouterino . El riesgo parece relacionarse con la intensidad y duración de la inmunosupresión, más que con el uso de un agente específico. Se ha reportado que la reducción o suspensión de la inmunosupresión puede estar asociada a la desaparición parcial o total de los linfomas no Hodgkin y a los sarcomas de Kaposi.
Los pacientes que reciben múltiples agentes inmunosupresores pueden estar en riesgo de inmunosupresión excesiva, por lo que la terapia debe mantenerse en el nivel mínimo eficaz.
Como es usual para los pacientes con riesgo aumentado de cáncer de piel, debe limitarse la exposición a los rayos solares y a la luz UV y los pacientes deben usar ropas protectoras y un bloqueador solar con un factor de protección alto.
Mutagénesis: Se han demostrado anormalidades cromosómicas tanto en mujeres como en hombres tratados con IMURAN®. Es difícil asegurar el papel de IMURAN® en el desarrollo de estas anomalías.
Se han demostrado alteraciones cromosómicas que desaparecen con el tiempo, en los linfocitos de los hijos de pacientes tratados con IMURAN®. Excepto en casos extre-madamente raros, no hay evidencia física de anormalidad en los hijos de los pacientes tratados con azatioprina y la luz ultravioleta (UV) de onda larga, han mostrado tener un efecto sinérgico clastogénico en pacientes tratados con azatioprina por diversas enfermedades.
Teratogénesis: Existe evidencia de IMURAN® como teratogénico en humanos. Como todos los quimioterápicos citotóxicos, se debe aconsejar precaución anticonceptiva cuando se recibe IMURAN®.
Efectos sobre la fertilidad: La mejoría de la insuficiencia renal crónica como consecuencia de un trasplante renal, involucrando la administración de IMURAN® se ha acompañado de un aumento en la fertilidad de los pacientes hombres y mujeres trasplantados (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).
PRESENTACIóN: Caja con 100 tabletas. Medicamento esencial.
BIOTOSCANA, S. A.
www.biotoscana.com
Av. 12 de Octubre y Licoln, Ed. Torre 1492, 4to Piso, Of 405
Pbx: (593) (02) 2986-839/2986-838
Farmacocinética
Absorción: Cuando se administra vía oral, la azatio-prina parece experimentar una absorción óptima en las vías gastrointestinales superiores.
Distribución: Los estudios realizados en ratones con 35S-azatioprina no mostraron concentraciones excepcionalmente altas en algún tejido en particular, pero se encontró una pequeña cantidad de 35S en el encéfalo. Los nucleótidos formados en el metabolismo de la azatioprina no atraviesan las membranas celulares, por lo que no circulan en los líquidos corporales.
Metabolismo: La azatioprina sufre una rápida degradación in vivo a 6-MP y a una fracción metilnitroimidazol. La 6-MP atraviesa rápidamente las membranas celulares y se convierte intracelularmente en varios tioanálogos de la purina, los cuales incluyen al nucleótido activo principal: el ácido tioinosínico. La velocidad de conversión varía de una persona a otra. La oxidación de la 6-MP al metabolito inactivo, el ácido tioúrico, es realizada por la oxidasa de xantina, la cual es una enzima inhibida por el alopurinol.
Eliminación: La 6-MP se elimina principalmente como un metabolito inactivo oxidado, el ácido tioúrico, independientemente de que sea directo o se derive in vivo de la azatioprina.
SOBREDOSIFICACIÓN
Signos y síntomas: Los signos principales por sobredosis por IMURAN® comprenden: infección inexplicable, ulceración de la orofaringe, hematomas y hemorragia como resultado de la depresión de la médula ósea, la cual puede ser máxima después de 9-14 días. Estos signos pueden ser más una manifestación de sobredosis crónica que de una sobredosis aguda. Existe el reporte de un paciente que ingirió una sobredosis única de 7.5 g de azatioprina. Los efectos tóxicos inmediatos de esta sobredosis fueron náusea, vómito y diarrea, seguida por leucopenia leve y anormalidades leves en las pruebas de funcionamiento hepático. La recuperación fue completa.
Tratamiento: No hay antídoto específico. Se ha empleado el lavado gástrico y el control subsecuente de parámetros hematológicos. Es necesario proporcionar pronto tratamiento de los eventos adversos que aparezcan. Se desconoce el valor de la diálisis en pacientes que han recibido una sobredosis de IMURAN®, aunque la azatioprina es parcialmente dializable.