INVIRASE

Comprimidos recubiertos

(SAQUINAVIR)

Protease inhibitors (J5C2)

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Aspectos que deben considerarse al empezar el tratamiento con Invirase

Invirase siempre debe administrarse en asociación con ritonavir.

En los pacientes que estén tomando Invirase sin ritonavir (Invirase no reforzado) y presenten una reducción virológica adecuada sin sospechas clínicas de resistencia, debe considerarse la posibilidad de cambiar a Invirase más ritonavir (Invirase reforzado), a Fortovase más ritonavir (Fortovase reforzado) o, si existe intolerancia al ritonavir, a Fortovase no reforzado solo.

En los pacientes que estén tomando Invirase no reforzado, que no estén respondiendo al tratamiento o respondan de manera insuficiente y que presenten indicios clínicos de resistencia al saquinavir, no se recomienda cambiar el tratamiento a Invirase reforzado, Fortovase reforzado o a Fortovase no reforzado sin una evaluación clínica minuciosa, y deberían sopesarse otras opciones terapéuticas (véase Propiedades farmacocinéticas).

Los adultos y niños que no puedan tomar los comprimidos recubiertos de Invirase deberían tomar las cápsulas de 200 mg.

Adultos y adolescentes mayores de 16 años:

Saquinavir reforzado: Invirase sólo debe administrarse en asociación con ritonavir. La pauta posológica recomendada es la siguiente: 1.000 mg de Invirase dos veces/día con 100 mg de ritonavir dos veces/día en asociación con otros antirretrovíricos. Ritonavir debe tomarse simultáneamente con Invirase, dentro de las 2 horas siguientes a una comida (véase Propiedades farmacocinéticas).

Saquinavir administrado con otro inhibidor de la proteasa: La administración de Invirase con otros inhibidores de la proteasa del VIH puede hacer necesaria una modificación posológica (véase Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Por lo que respecta a la posología recomendada y los posibles efectos adversos de otros antirretrovíricos usados en politerapia, véase la información completa para el prescriptor de los correspondientes medicamentos.

Como con todos los tratamientos antirretrovíricos, es muy importante respetar la pauta prescrita.

Pautas posológicas especiales

Ajustes posológicos

Invirase en politerapia: Si se presentan efectos secundarios peligrosos que puedan estar relacionados con Invirase, se debe suspender su administración. No se recomiendan dosis de Invirase inferiores a 600 mg tres veces al día. Es posible que la asociación con otros antirretrovíricos (por ejemplo, ritonavir) haga necesaria una modificación posológica de los inhibidores de la proteasa, dado que podría aumentar la concentración plasmática (véase Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Pacientes con insuficiencia renal o hepática: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada o con insuficiencia hepática leve. En los pacientes con insuficiencia renal grave o hepática moderada debe procederse con especial precaución (véase Advertencias y precauciones). Invirase reforzado con ritonavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (véase Contraindicaciones).

Niños: No se han determinado aún la seguridad toxicológica y la eficacia de saquinavir en niños y adolescentes menores de 16 años infectados por el VIH. La información disponible sobre niños tratados con Fortovase no reforzado es reducida y no hay datos sobre niños tratados con Invirase no reforzado.

Dado que las concentraciones plasmáticas de saquinavir son significativamente más bajas en los niños que en los adultos, ni Fortovase no reforzado ni Invirase no reforzado deben utilizarse en aquéllos.

Según datos preliminares en niños, la biterapia con Fortovase reforzado con ritonavir y ritonavir se traduce en concentraciones plasmáticas de saquinavir muy por encima de las obtenidas con Fortovase en monoterapia.

Ancianos: La experiencia con personas mayores de 60 años es escasa. No existen datos disponibles para una recomendación posológica en pacientes ancianos.

COMPOSICIÓN: Tabletas con 500 mg de mesilato de saquinavir

CONTRAINDICACIONES: Invirase reforzado está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a saquinavir, ritonavir o cualquier otro componente de las cápsulas o los comprimidos recubiertos.

Invirase reforzado no debe administrarse junto con fármacos con los que podría interactuar y provocar efectos secundarios potencialmente mortales. En la tabla 1 se recogen los fármacos que no deben administrarse con Invirase reforzado (véase Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Invirase reforzado con ritonavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo).

REACCIONES ADVERSAS

Experiencia adquirida en los estudios clínicos con Invirase

Ensayos clínicos con cápsulas de Invirase no reforzado en monoterapia. Los efectos secundarios notificados con mayor frecuencia entre los pacientes tratados con cápsulas de Invirase en régimen monoterápico (600 mg tres veces al día) en los estudios clínicos (excluyendo las toxicidades asociadas al uso combinado con la zalcitabina o la zidovudina), han sido diarrea, molestias abdominales y náuseas. Los efectos adversos indicados a continuación corresponden a un estudio clínico principal que incluía un grupo de pacientes tratados con Invirase en monoterapia (600 mg tres veces al día) (n = 327). Se consignan las reacciones adversas (leves, moderadas o graves) con una incidencia superior al 2% y consideradas por el investigador cuanto menos remotamente relacionadas con el saquinavir:

- Piel y faneras: exantema (5%), prurito (3%).

- Sistema nervioso central y periférico: cefalea (8%), neuropatía periférica (8%), entumecimiento de las extremidades (6%), parestesias (5%) y mareos (2%).

- Aparato digestivo: diarrea (17%), náuseas (8%), úlceras bucales (6%), molestias abdominales (4%), vómitos (3%), dolor abdominal (3%), flatulencia (2%).

- Reacciones generales: fatiga (4%), astenia (2%), fiebre (2%).

- Aparato locomotor: dolor (3%).

El saquinavir no modifica ni incrementa la toxicidad de la zalcitabina y la zidovudina cuando se administran en asociación.

Reacciones adversas graves al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento en ensayos clínicos con cápsulas de Invirase no reforzado en monoterapia

A continuación se consignan los efectos adversos graves al menos posiblemente relacionados con el uso de Invirase notificados en los ensayos clínicos con una frecuencia inferior al 2% y no mencionados en la lista anterior:

Confusión, ataxia y debilidad; leucemia mieloblástica aguda; anemia hemolítica; intento de suicidio; síndrome de Stevens-Johnson; reacción cutánea grave asociada a elevación de las pruebas funcionales hepáticas; trombocitopenia y hemorragia endocraneal; reagudización de una hepatopatía crónica con elevación de grado 4 de las pruebas funcionales hepáticas, ictericia, ascitis; fiebre de origen farmacológico; exantema ampolloso y poliartritis; nefrolitiasis; pancreatitis; oclusión intestinal; hipertensión portal; vasoconstricción periférica.

Estos efectos adversos corresponden a una base de datos con más de 6.000 pacientes, de los cuales más de 100 habían recibido tratamiento con saquinavir durante más de 2 años. La administración de saquinavir fue en monoterapia o en politerapia con una amplia gama de otros antirretrovíricos (análogos nucleosídicos, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NNRTI) e inhibidores de la proteasa). Para mayor exhaustividad, se indican también otras reacciones adversas producidas en los estudios clínicos con Fortovase en cápsulas. Debe tenerse en cuenta, no obstante, que la biodisponibilidad de Fortovase es superior a la de Invirase, de modo que estos efectos secundarios no necesariamente son extrapolables a Invirase.

Estudios clínicos con Invirase reforzado en comprimidos

En un estudio en 28 voluntarios sanos sobre interacciones medicamentosas de la rifampicina en una dosis diaria de 600 mg e Invirase en una dosis de 1.000 mg dos veces al día (Invirase reforzado con ritonavir), 11 de 17 voluntarios (65%) expuestos simultáneamente a la rifampicina e Invirase reforzado con ritonavir desarrollaron toxicidad hepatocelular grave manifestada como elevación de las transaminasas hepáticas. En algunos sujetos, las transaminasas aumentaron hasta más de 20 veces el límite superior de la normalidad, lo que se acompañó de síntomas gastrointestinales como dolor abdominal, gastritis, náuseas y vómitos. Tras la retirada de los tres fármacos, los síntomas clínicos remitieron y se normalizaron los valores elevados de las transaminasas hepáticas.

Experiencia adquirida en los estudios clínicos con Fortovase

Ensayos clínicos con cápsulas de Fortovase no reforzado

La toxicidad de Fortovase en cápsulas se ha estudiado en más de 500 pacientes que recibieron el medicamento en monoterapia o asociado a otros antirretrovíricos. Los efectos secundarios más frecuentemente notificados por los pacientes tratados con Fortovase han sido diarrea, náuseas, molestias abdominales y dispepsia.

Se enumeran a continuación los efectos clínicos adversos de intensidad moderada o grave notificados en un 2% o más de los pacientes en dos estudios con Fortovase y no recogidos en ninguna de las relaciones anteriores:

- Trastornos digestivos: estreñimiento.

- Reacciones generales: anorexia, dolor torácico.

- Trastornos psíquicos: depresión, insomnio, ansiedad, alteración de la libido.

- Órganos de los sentidos: disgeusia.

- Piel y faneras: verrugas.

Ensayos clínicos con Fortovase reforzado con ritonavir en cápsulas

Se ha estudiado en 148 pacientes la seguridad toxicológica de Fortovase (1.000 mg dos veces al día) en asociación con una dosis baja de ritonavir (100 mg dos veces al día) (Fortovase reforzado con ritonavir) durante un mínimo de 48 semanas. Entre los pacientes que recibieron este régimen intensivo de inhibidores de la proteasa como parte del tratamiento antirretrovírico, los efectos adversos más frecuentes fueron náuseas, diarrea, fatiga, vómitos, flatulencia y dolor abdominal. Los efectos adversos de grado 3 y 4 relacionados al menos posiblemente con Fortovase o cuya causa o gravedad se desconocían, pero que ocurrieron con una frecuencia mínima del 2% en el ensayo principal (n = 148) fueron náuseas (4,1%), vómitos (2%), anemia (2%) y fatiga (2%).

Alteraciones analíticas: Las alteraciones bioquímicas importantes más frecuentes durante el tratamiento con pautas antirretrovíricas que contenían Invirase (reforzado o no reforzado) han consistido en aumentos aislados de la CPK, disminución o aumento de la glucemia, elevación de las aminotransferasas y neutrocitopenia.

Las anomalías analíticas (grado 1-4) observadas con Fortovase reforzado con ritonavir en cápsulas (a las 48 semanas) fueron: cifras bajas de hemoglobina (4%), leucocitos (3%), plaquetas (11%) y linfocitos (5%) y concentraciones altas de amilasa (2%), creatinina (2%), bilirrubina (7%), AST (19%), ALT (26%), colesterol (27%), colesterol LDL (62%) y trigliceridos (32%).

Datos de farmacovigilancia tras la comercialización: A continuación se indican todos los efectos secundarios (graves o no) registrados por notificación espontánea tras la comercialización de Invirase y Fortovase, no mencionados en ninguno de los apartados anteriores y para los que no cabe excluir una relación causal con el saquinavir:

Trastornos neurológicos: somnolencia (muy rara vez), convulsiones (rara vez).

Trastornos inmunológicos: reacciones alérgicas (muy rara vez).

Infecciones e infestaciones: hepatitis (rara vez).

Trastornos cutáneos y subcutáneos: redistribución/acumulación del tejido adiposo corporal (consistente en obesidad central, aumento del tejido adiposo cervical, emaciación periférica, hipertrofia de las mamas y “aspecto Cushingoide”) (rara vez) (véase Advertencias y precauciones).

Trastornos del metabolismo y la nutrición: diabetes mellitus o hiperglucemia, en ocasiones asociada a cetoacidosis (rara vez) (véase Advertencias y precauciones).

Trastornos circulatorios: Se ha descrito aumento de las hemorragias (por ejemplo, hematomas cutáneos espontáneos y hemartros) en hemofílicos de tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa (rara vez) (véase Advertencias y precauciones).

Otras reacciones adversas observadas tras la comercialización de Invirase y Fortovase son similares a las previamente observadas en los estudios clínicos.

REACCIONES ADVERSAS GENERALES

Aspectos que deben considerarse al empezar el tratamiento con Invirase: Invirase no debe administrarse sin ritonavir (no reforzado). Invirase siempre debe administrarse en asociación con ritonavir (reforzado) (véase Posología y forma de administración).

Los pacientes deben saber que el saquinavir no cura la infección por el VIH, de modo que pueden seguir presentando enfermedades asociadas a la infección por VIH avanzada, como las infecciones oportunistas.

Los pacientes también deben saber que podrían experimentar efectos no deseados asociados a medicamentos administrados simultáneamente.

Insuficiencia hepática: En caso de insuficiencia hepática leve, no es necesario realizar ningún ajuste previo de la dosis recomendada (véase Pautas posológicas especiales). Dado que no se ha estudiado el uso de Invirase (reforzado o no reforzado) en pacientes con insuficiencia hepática moderada, se recomienda extremar las precauciones en tales casos, pues podría aumentar la concentración de saquinavir o el número de enzimas hepáticas (véase Pautas posológicas especiales). En pacientes con hepatitis B o C subyacente, cirrosis, alcoholismo crónico u otras alteraciones hepáticas subyacentes, se han descrito casos de empeoramiento de la hepatopatía y aparición de hipertensión portal tras comenzar el tratamiento con saquinavir. Entre los síntomas asociados se cuentan los siguientes: ictericia, ascitis, edema y, en ocasiones, varices esofágicas. Varios de estos pacientes fallecieron. No se ha determinado una relación causal entre el tratamiento con saquinavir y la aparición de hipertensión portal (véase Contraindicaciones). Debe considerarse la conveniencia de aumentar la vigilancia de signos y síntomas de hepatotoxicidad.

Insuficiencia renal: Dado que el saquinavir se metaboliza y se elimina principalmente por vía hepática, el aclaramiento renal constituye tan sólo una vía de eliminación secundaria. Por lo tanto, no es necesario reducir la dosis habitual en los pacientes con insuficiencia renal (véase Pautas posológicas especiales). Ahora bien, dado que no se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal grave, se recomienda precaución en tales casos.

Niños y ancianos: No se han determinado aún la eficacia ni la toxicidad del saquinavir en los niños y adolescentes menores de 16 años infectados por el VIH. Los datos disponibles sobre niños tratados con Fortovase no reforzado son pocos, y sobre niños tratados con Invirase no reforzado no existen. Dado que las concentraciones plasmáticas de saquinavir son significativamente más bajas en los niños que en los adultos, ni Invirase no reforzado ni Fortovase no reforzado deben utilizarse en aquéllos. La combinación de Fortovase (50 mg/kg dos veces al día) y nelfinavir o ritonavir en niños incrementa considerablemente la exposición al saquinavir. Combinado con ritonavir, la exposición al saquinavir podría ser hasta dos veces mayor que la obtenida en adultos con 1.200 mg de Fortovase tres veces al día.

La experiencia con personas mayores de 60 años es escasa.

Intolerancia a la lactosa: Cada cápsula contiene 63,3 mg de lactosa (anhidra) y cada comprimido recubierto contiene 38,5 mg de lactosa (monohidrato). Pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de los lapones (Lapp lactasa) o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar estos medicamentos.

Hemofilia: Se ha descrito un aumento de las hemorragias (por ejemplo, hematomas cutáneos espontáneos y hemartros) en hemofílicos de tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. A algunos pacientes se les administró factor VIII. En más de la mitad de los casos notificados, el tratamiento con los inhibidores de la proteasa no se suspendió o pudo reintroducirse tras una suspensión pasajera. Se ha invocado una posible relación causal, aunque todavía se desconoce cuál pueda ser el mecanismo de acción. Así pues, se debe informar a los hemofílicos sobre la posibilidad de que aumenten las hemorragias.

Diabetes mellitus e hiperglucemia: Se han descrito casos de diabetes mellitus de aparición reciente, hiperglucemia o reagudización de una diabetes preexistente en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos de ellos, la hiperglucemia era grave y en ocasiones se asoció a cetoacidosis. Muchos pacientes presentaban complicaciones médicas, algunas de las cuales requerían tratamiento con fármacos que se han asociado al desarrollo de diabetes mellitus o hiperglucemia. No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con inhibidores de la proteasa y la aparición de hiperglucemia o diabetes mellitus.

Redistribución del tejido adiposo: En los pacientes que reciben politerapia antirretrovírica, se ha observado redistribución y acumulación del tejido adiposo corporal, consistente en obesidad central, aumento del tejido adiposo dorsocervical (joroba de bisonte), emaciación periférica, hipertrofia de las mamas y “aspecto cushingoide”. La politerapia antirretrovírica se ha asociado también a anomalías metabólicas, como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia. La gravedad de estos trastornos metabólicos varía dentro de cada uno de los tres grupos de antirretrovíricos y entre ellos (inhibidores de la proteasa, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa [NRTI] e inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa [NNRTI]). La edad avanzada, una larga duración del tratamiento antirretrovírico, el uso de estavudina, la hipertrigliceridemia y la hiperlactemia comportan un mayor riesgo de lipodistrofia. La exploración clínica debe incluir la evaluación de los signos físicos de redistribución del tejido adiposo. Se aconseja vigilar la lipidemia y la glucemia. En caso de alteraciones metabólicas, debe considerarse la posibilidad de cambiar el tratamiento antirretrovírico o administrar un tratamiento específico corrector de las mismas (por ejemplo, con hipolipidemiantes). En la actualidad, se desconocen los mecanismos de estos fenómenos y de las consecuencias a largo plazo, incluido el aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares (véase Reacciones adversas).

EMBARAZO Y LACTANCIA: La experiencia clínica con mujeres embarazadas es reducida. Por consiguiente, sólo se debe utilizar saquinavir durante el embarazo cuando los beneficios esperados justifiquen el riesgo para el feto. Debe suspenderse la lactancia natural antes de administrar saquinavir a la madre. Los especialistas recomiendan que las mujeres infectadas por el VIH no den el pecho a sus hijos en ninguna circunstancia, con el fin de evitar la transmisión del virus.

INDICACIONES: Invirase está indicado para el tratamiento de pacientes adultos infectados por el VIH-1. Invirase siempre debe administrarse en asociación con ritonavir y otros antirretrovíricos.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: La mayoría de los estudios sobre interacciones con saquinavir se han llevado a cabo con Invirase y Fortovase no reforzados. Son pocos los estudios realizados con Invirase/Fortovase reforzado con ritonavir.

Las observaciones realizadas en los estudios de interacciones con saquinavir no reforzado no son necesariamente representativas de los efectos apreciados con la combinación de saquinavir reforzado con ritonavir. Además, cabe que los resultados obtenidos con Fortovase no sean extrapolables a Invirase.

El metabolismo del saquinavir está mediado por el citocromo P450; la isoenzima específica 3A4 es responsable del metabolismo hepático en un 90%. El saquinavir actúa, además, de sustrato de la glucoproteína P. Por ello, los fármacos que comparten o modifican la isoenzima CYP3A4 y/o la gp P podrían alterar la farmacocinética del saquinavir. De igual modo, el saquinavir también podría alterar la farmacocinética de otros fármacos que actúen de sustratos para la CYP3A4 o la gp P.

El ritonavir puede afectar a la farmacocinética de otros fármacos, ya que es un potente inhibidor de la isoenzima CYP3A4 y la gp P. Por ello, en caso de coadministración de saquinavir y ritonavir, deberán considerarse los posibles efectos del ritonavir en otros fármacos, como ocurre, por ejemplo, con la contraindicación de la flecainida y la propafenona (véase el resumen de características del producto de Norvir®).

Antirretrovíricos

Inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI):

Didanosina:

Saquinavir reforzado: Se han estudiado los efectos de una dosis única de 400 mg de didanosina en la farmacocinética del saquinavir en ocho sujetos sanos tratados con 1.600/100 mg diarios de Fortovase/ritonavir durante 2 semanas. La didanosina reducía el ABC y la Cmáx del saquinavir en torno al 30 % y el 25 %, respectivamente, pero no influía básicamente en la Cmín del saquinavir. La importancia clínica de estos cambios es dudosa.

Saquinavir no reforzado: No se ha estudiado la interacción de la didanosina y el saquinavir cuando éste se administra sin ritonavir.

Tenofovir:

Saquinavir reforzado: La administración concomitante de fumarato de tenofovir diproxil y 1.000/100 mg de Invirase/ritonavir no tuvo ningún efecto clínico significativo en la exposición al saquinavir. En 18 pacientes infectados por el VIH y tratados con 1.000/100 mg de Invirase/ritonavir dos veces al día y 300 mg de fumarato de tenofovir diproxil una vez al día, los valores de ABC y Cmáx de saquinavir fueron un 1% y un 7% más bajos que los observados con la combinación sola de saquinavir/ritonavir. Cuando se administra Invirase reforzado con ritonavir en asociación con fumarato de tenofovir diproxil no es necesario ningún ajuste posológico.

Zalcitabina (asociada o no a zidovudina):

Saquinavir no-reforzado: Se ha investigado en adultos el uso conjunto de Invirase y zalcitabina, con y sin zidovudina. No se apreciaron cambios en la absorción, la distribución ni la eliminación de ninguno de los fármacos estudiados.

Saquinavir reforzado: No se han llevado a cabo estudios de interacción farmacocinética de estos fármacos combinados con Invirase reforzado con ritonavir.

Inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NNRTI):

Delavirdina:

Saquinavir no reforzado: La administración simultánea de delavirdina e Invirase se tradujo en un aumento del ABC de saquinavir del 348%. En la actualidad, son pocos los datos disponibles sobre la toxicidad de esta combinación, y no hay ninguno sobre su eficacia. En un pequeño estudio preliminar, se observaron elevaciones de las enzimas hepáticas en el 13% de los sujetos durante las primeras semanas de biterapia con delavirdina y saquinavir (en el 6%, de grado 3 ó 4). Así pues, si se prescribe esta asociación farmacológica, deben vigilarse con frecuencia las pruebas funcionales hepáticas.

Saquinavir reforzado: No se ha estudiado la interacción farmacológica entre Invirase reforzado con ritonavir y la delavirdina.

Efavirenz:

Saquinavir no reforzado: Tras la coadministración a 12 sujetos de efavirenz (600 mg) y Fortovase (1.200 mg tres veces al día), disminuyeron el ABC y la Cmáx de saquinavir en un 62% y un 50%, respectivamente. La concentración de efavirenz también se redujo cerca de un 10%, lo que no pareció revestir importancia clínica. Teniendo en cuenta estos resultados, saquinavir debería asociarse con efavirenz sólo si las concentraciones plasmáticas de saquinavir aumentan al añadir otros antirretrovíricos como ritonavir.

Saquinavir reforzado: En un estudio con 24 voluntarios sanos que recibieron Fortovase/ritonavir/efavirenz en dosis de 1.600/200/600 mg al día, no se notificaron alteraciones clínicamente relevantes de las concentraciones de saquinavir y efavirenz. En otros dos estudios en pacientes infectados por el VIH se investigó el efecto de la administración concomitante de efavirenz. Bien con un tratamiento reforzado dos veces al día (1.000/100 mg de Invirase/ritonavir dos veces al día) (n = 32), bien con un tratamiento reforzado una vez al día (1.200/100 mg de Fortovase/ritonavir una vez al día) (n = 35), en ninguno de ambos estudios se observó una alteración clínicamente significativa de las concentraciones de saquinavir y efavirenz.

Nevirapina:

Saquinavir no reforzado: La administración simultánea de nevirapina e Invirase dio lugar a un descenso del 24% en el ABC de saquinavir, sin alteración del ABC de nevirapina. Este descenso no parece clínicamente importante, por lo que no se considera necesario ajustar la dosis de ninguno de ambos fármacos.

Saquinavir reforzado: No se han realizado estudios de interacción entre Invirase reforzado con ritonavir y la nevirapina.

Inhibidores de la proteasa del VIH:

Fosamprenavir:

Saquinavir reforzado: La administración concomitante de fosamprenavir y 1.000/100 mg de Invirase/ritonavir no tuvo ningún efecto clínico significativo en la exposición al saquinavir. En 18 pacientes infectados por el VIH y tratados con 1.000/100 mg de Invirase/ritonavir y 700 mg de fosamprenavir dos veces al día, los valores de ABC y Cmáx de saquinavir fueron un 15% y un 9% más bajos que los observados con la combinación sola de saquinavir/ritonavir. La Cmín de saquinavir se mantuvo por encima del umbral diana para un tratamiento eficaz (descenso del 24% de 508 a 386 ng/ml). Cuando se administra Invirase reforzado con ritonavir en asociación con fosamprenavir no es necesario ningún ajuste posológico.

Indinavir:

Saquinavir no reforzado: La coadministración de indinavir (800 mg tres veces al día) y una dosis única de Invirase o Fortovase (600-1.200 mg) en seis voluntarios sanos se tradujo en un aumento del ABC0-24 del saquinavir de 4,6-7,2 veces. Las concentraciones plasmáticas de indinavir no experimentaron cambios. En la actualidad, no se disponen de datos de toxicología y eficacia sobre esta asociación. No se considera necesario ajustar la dosis de ninguno de ambos fármacos ni se han determinado las dosis apropiadas para esta asociación. Saquinavir reforzado: La administración de pequeñas dosis de ritonavir aumenta las concentraciones de indinavir y podría resultar en nefrolitiasis.

Lopinavir/ritonavir:

Saquinavir reforzado: Se ha estudiado la farmacocinética del saquinavir, el ritonavir y el lopinavir en pacientes infectados por el VIH y tratados, bien con 1.000/100 mg de saquinavir (cápsulas de gelatina blanda)/ritonavir dos veces al día en asociación con 2 o 3 NRTI (n = 32), bien con 1.000 mg de saquinavir (cápsulas de gelatina blanda) dos veces al día y la combinación fija de lopinavir/ritonavir en una dosis de 400/100 mg dos veces al día (n = 45). El lopinavir no alteró la farmacocinética del saquinavir reforzado. En pacientes tratados con y sin lopinavir se registraron, respectivamente, los siguientes valores de saquinavir: ABC0-12 en estado de equilibrio, 15.130 y 16.977 ng•h/ml; Cmáx, 2.410 y 2.300 ng/ml, y Cmín, 427 y 543 ng/ml. La exposición al ritonavir fue significativamente inferior en los pacientes tratados con lopinavir, pero su eficacia como compuesto de refuerzo no varió. A la concentración de lopinavir no parece afectar la asociación de lopinavir/ritonavir con saquinavir, según los datos de una comparación histórica con la combinación sola de lopinavir/ritonavir. Cuando se administra Invirase reforzado con ritonavir en asociación con lopinavir no es necesario ningún ajuste posológico.

Nelfinavir:

Saquinavir no reforzado: Tras administrar a 14 pacientes infectados por el VIH una dosis única de 1.200 mg de Fortovase en el cuarto día de un tratamiento con nelfinavir en dosis repetidas (tres dosis diarias de 750 mg), el ABC y la Cmáx de saquinavir fueron, respectivamente, un 392% y un 179% mayores que con saquinavir en monoterapia. Después de administrar a los mismos pacientes una dosis única de 750 mg de nelfinavir en el cuarto día de tratamiento con Fortovase en dosis repetidas (tres dosis diarias de 1.200 mg), el ABC del nelfinavir fue un 18% mayor que tras su administración en monoterapia; la Cmáx no varió. La cuatriterapia con Fortovase, nelfinavir y dos inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa produjo una respuesta más duradera que la triterapia con cualquiera de los inhibidores de la proteasa. La tolerabilidad de los regímenes fue, en general, buena. Ahora bien, la coadministración de nelfinavir y Fortovase dio lugar a un aumento moderado de la incidencia de diarrea.

Saquinavir reforzado: No se han realizado estudios de interacción entre Invirase reforzado con ritonavir y el nelfinavir.

Ritonavir: No se han observado cambios farmacocinéticos del ritonavir en voluntarios sanos tras la administración de saquinavir en dosis únicas o múltiples. El ritonavir inhibe intensamente el metabolismo del saquinavir, lo que se traduce en un considerable aumento de las concentraciones plasmáticas de saquinavir. Los valores de ABC0-24 y Cmáx de saquinavir en estado de equilibrio en 10 pacientes tratados con Invirase en dosis de 600 mg tres veces al día fueron, respectivamente, de 2.598 ng•h/ml y 197 ng/ml. Con Invirase en dosis de 1.000 mg dos veces al día asociado con 100 mg de ritonavir dos veces al día, las concentraciones plasmáticas de saquinavir en equilibrio (n = 24) fueron las siguientes: ABC0-24 = 29.214 ng•h/ml; Cmáx = 2.623 ng/ml, y Cmín = 371 ng/ml. En los pacientes infectados por el VIH, la biterapia con Fortovase o Invirase y ritonavir en dosis de 1.000/100 mg dos veces al día proporciona una exposición sistémica al saquinavir durante 24 horas similar o superior a la obtenida con 1.200 mg tres veces al día de Fortovase en monoterapia (véase Propiedades farmacocinéticas).

Inhibidor de la fusión del VIH:

Enfuvirtida:

Saquinavir reforzado: No se observó ninguna interacción clínicamente significativa en un estudio tras la administración a 12 pacientes infectados por el VIH de enfuvirtida junto con Fortovase/ritonavir en dosis de 1.000/100 mg dos veces al día.

Saquinavir no reforzado: No se ha estudiado la interacción de la enfuvirtida y el saquinavir cuando éste se administra sin ritonavir.

Otros medicamentos

Antiarrítmicos:

Bepridil, lidocaína sistémica, quinidina: En combinación con Invirase reforzado con ritonavir, las concentraciones de estos antiarrítmicos pueden incrementarse. En caso de administración conjunta de Invirase reforzado con ritonavir y estos antiarrítmicos, han de tomarse precauciones y se recomienda vigilar la concentración terapéutica si es posible.

Anticoagulantes:

Warfarina: Las concentraciones de warfarina pueden verse alteradas. En caso de administración conjunta de warfarina e Invirase reforzado con ritonavir, se recomienda vigilar el cociente normalizado internacional (INR).

Anticonvulsionantes:

Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína: Estos productos inducen la actividad de la isoenzima CYP3A4 y podrían reducir la concentración de saquinavir si se administra Invirase no reforzado. No se han realizado estudios de interacción entre Invirase/ritonavir y estos productos.

Antidepresivos:

Antidepresivos tricíclicos (por ejemplo: amitriptilina, imipramina): Invirase reforzado con ritonavir podría aumentar la concentración de los antidepresivos tricíclicos. Se recomienda vigilar la concentración terapéutica cuando se administren antidepresivos tricíclicos en asociación con Invirase reforzado con ritonavir.

Nefazodona: Al inhibir la actividad de la isoenzima 3A4, la nefazodona podría incrementar la concentración de saquinavir. En caso de administración conjunta de nefazodona y saquinavir, se recomienda vigilar la posible aparición de toxicidad al saquinavir.

Antihistamínicos:

Terfenadina, astemizol: La coadministración de terfenadina y Fortovase no reforzado se traduce en un aumento de la exposición plasmática a la terfenadina (ABC) asociada con una prolongación del intervalo QTc. Por ello, la terfenadina está contraindicada en pacientes tratados con Invirase reforzado con ritonavir. Ante la posibilidad de interacciones similares, Invirase reforzado con ritonavir no debe administrarse junto con astemizol (véase Contraindicaciones).

Antiinfecciosos:

Claritromicina:

Saquinavir no reforzado: Tras administrar simultáneamente a 12 voluntarios sanos claritromicina (500 mg dos veces al día) y saquinavir (1.200 mg tres veces al día), el ABC y la Cmáx de saquinavir en estado de equilibrio fueron, respectivamente, un 177% y un 187% mayores que los valores obtenidos con saquinavir en monoterapia. El ABC y la Cmáx de la claritromicina fueron aproximadamente un 40% mayores que las de ésta en monoterapia. La administración simultánea de ambos fármacos durante un periodo limitado y en las dosis estudiadas no requiere ningún ajuste posológico.

Saquinavir reforzado: No se han realizado estudios de interacción entre Invirase reforzado con ritonavir y la claritromicina.

Eritromicina:

Saquinavir no reforzado: Tras administrar simultáneamente eritromicina (250 mg cuatro veces al día) y Fortovase (1.200 mg tres veces al día) a 22 pacientes infectados por el VIH, el ABC y la Cmáx de saquinavir en estado de equilibrio fueron, respectivamente, un 99% y 106% mayores que los valores obtenidos con saquinavir en monoterapia. La coadministración de ambos fármacos no requiere ningún ajuste posológico.

Saquinavir reforzado: No se han realizado estudios de interacción entre Invirase reforzado con ritonavir y la eritromicina.

Antibióticos estreptograminas como quinupristina y dalfopristina: Al inhibir la actividad de la isoenzima 3A4, podrían incrementar la concentración de saquinavir tras la administración de Invirase reforzado con ritonavir. En caso de coadministración de estos productos y saquinavir, se recomienda vigilar la posible aparición de reacciones adversas al saquinavir.

Antifúngicos

Cetoconazol:

Saquinavir no reforzado: Tras la administración simultánea de cetoconazol (una dosis diaria de 200 mg) e Invirase, las concentraciones plasmáticas de saquinavir fueron 1,5 veces mayores, sin aumento de la semivida de eliminación ni de la velocidad de absorción. La farmacocinética del cetoconazol no se vio afectada por la administración simultánea de saquinavir en dosis de 600 mg tres veces al día. Cuando ambos medicamentos se administran conjuntamente en las dosis investigadas, ninguno de ellos requiere un ajuste posológico

Saquinavir reforzado: No se han realizado estudios de interacción entre Invirase reforzado con ritonavir y el cetoconazol.

Itraconazol:

Saquinavir no reforzado: Al igual que el cetoconazol, el itraconazol inhibe moderadamente la isoenzima 3A4 y puede causar una interacción de magnitud similar. Si se administra itraconazol junto con saquinavir, se recomienda vigilar la posible aparición de reacciones adversas al saquinavir.

Saquinavir reforzado: No se han realizado estudios de interacción entre Invirase reforzado con ritonavir y el itraconazol.

Fluconazol/miconazol: El fluconazol y el miconazol, inhibidores de la isoenzima 3A4, pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de saquinavir. No se han llevado a cabo estudios específicos de interacción con ninguno de estos productos.

Antimicobacterianos:

Rifabutina:

Saquinavir no reforzado: La rifabutina disminuye las concentraciones plasmáticas de saquinavir en un 40%. No se deben administrar simultáneamente rifabutina e Invirase no reforzado (véase Advertencias y precauciones).

Saquinavir reforzado: La administración concomitante de 400 mg de rifabutina y 400 mg de Invirase/ritonavir no tuvo un efecto clínico significativo sobre la exposición al saquinavir en 24 pacientes infectados por VIH.

Rifampicina:

Saquinavir no reforzado: Se ha demostrado que la rifampicina (una dosis diaria de 600 mg) disminuye en un 80% las concentraciones plasmáticas de saquinavir. Dado que este efecto puede conducir a concentraciones subterapéuticas de saquinavir, no deben administrarse simultáneamente rifampicina e Invirase no reforzado (véase Advertencias y precauciones).

Saquinavir reforzado: En un estudio con 20 pacientes infectados por VIH y con tuberculosis que recibieron 1.600 mg de Fortovase + 200 mg de ritonavir al día, se demostró que la rifampicina reduce el ABC de saquinavir en un 50% aproximadamente. Sin embargo, las concentraciones observadas de saquinavir se mantenían por lo general dentro del intervalo terapéutico. En dos pacientes con VIH y tuberculosis tratados, bien con 1.000 mg de Invirase + 100 mg de ritonavir dos veces al día y 450 mg diarios de rifampicina, bien con 400 mg de Invirase + 400 mg de ritonavir dos veces al día y 600 mg diarios de rifampicina, las concentraciones de saquinavir se mantuvieron dentro del intervalo terapéutico. En un estudio de fase I aleatorizado, abierto y con dosis múltiples en 28 voluntarios sanos, 11 de 17 (65%) sujetos expuestos simultáneamente a 600 mg de rifampicina una vez al día y 1.000 mg de Invirase/100 mg de ritonavir dos veces al día (Invirase reforzado con ritonavir) desarrollaron toxicidad hepatocelular grave durante los 28 días del estudio (véase Experiencia adquirida en los estudios clínicos). Por consiguiente, la rifampicina no debe administrarse concomitantemente a pacientes que estén tomando Invirase reforzado con ritonavir como parte de un régimen ART (véase Contraindicaciones).

Benzodiazepinas:

Alprazolam, clorazepato, diazepam, flurazepam: Las concentraciones de estos productos pueden aumentar si se coadministran con Invirase reforzado con ritonavir. Se supervisará estrechamente la aparición de efectos sedantes en los pacientes, puesto que podría ser necesario reducir la dosis de la sustancia benzodiazepínica.

Midazolam:

Saquinavir no reforzado: En un estudio cruzado y a doble ciego, tras la coadministración a 12 voluntarios sanos de midazolam en una dosis oral única de 7,5 mg después de 3 ó 5 días de tratamiento con Fortovase (1.200 mg tres veces al día), la Cmáx y el ABC aumentaron un 235% y un 514%, respectivamente. El saquinavir aumentó la semivida de eliminación del midazolam oral de 4,3 a 10,9 h, y la biodisponibilidad absoluta, del 41% al 90%. Los sujetos experimentaron una alteración de la psicomotricidad y un aumento de la sedación. Así pues, se recomienda reducir considerablemente la dosis oral de midazolam cuando se administre con saquinavir y extremar las precauciones cuando se asocien estos dos fármacos. Cuando se utilizó junto con midazolam por vía intravenosa (0,05 mg/kg), el saquinavir redujo el aclaramiento del midazolam en un 56% y alargó su semivida de eliminación de 4,1 a 9,5 horas; sin embargo, sólo aumentaron las sensaciones subjetivas de los efectos farmacológicos. Por consiguiente, el midazolam puede administrarse en inyección embolada i.v. junto con Invirase. En infusión de larga duración, se recomienda reducir a la mitad la dosis inicial de midazolam (véase Advertencias y precauciones).

Saquinavir reforzado: No se han realizado estudios de interacción entre Invirase reforzado con ritonavir y el midazolam (véase Contraindicaciones).

Bloqueadores de los canales de calcio:

Felodipino, nifedipino, nicardipino, diltiazem, nimodipino, verapamilo, amlodipino, nisoldipino, isradipino: Las concentraciones de estos productos pueden aumentar si se administran con Invirase reforzado con ritonavir. Han de tomarse precauciones y se recomienda realizar un seguimiento clínico de los pacientes.

Corticoesteroides:

Dexametasona: Al inducir el sistema CYP3A4, puede hacer disminuir las concentraciones de saquinavir. Ha de utilizarse con precaución; el saquinavir puede ser menos eficaz en los pacientes tratados simultáneamente con estos productos. No se han realizado estudios de interacción entre Invirase reforzado con ritonavir y la dexametasona.

Fluticasona y budesonida: Cuando alguno de estos productos se ha administrado por inhalación oral o aplicación intranasal con pequeñas dosis de ritonavir, se ha notificado exposición sistémica a la fluticasona o a la budesonida. En la literatura médica se recogen varios casos de enfermedad de Cushing asociada a esta interacción. Debería considerarse la posibilidad de cambiar la medicación de los sujetos que necesiten corticoesteroides inhalados/intranasales por beclometasona.

Derivados del ergot:

Dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina: Invirase reforzado con ritonavir está contraindicado en combinación con derivados del ergot debido a la posibilidad de toxicidad aguda al ergot (véase Contraindicaciones).

Estimulantes de la motilidad intestinal:

Cisaprida: La coadministración de cisaprida e Invirase reforzado con ritonavir puede traducirse en un aumento de la exposición a la cisaprida (ABC) asociada con una prolongación del intervalo QTc. Por ello, la cisaprida está contraindicada en pacientes tratados con Invirase reforzado con ritonavir (véase Contraindicaciones).

Antagonistas del receptor H2 de la histamina:

Ranitidina:

Saquinavir no reforzado: En comparación con Invirase administrado solo en presencia de alimentos, la exposición al saquinavir se incrementó cuando se administró Invirase en presencia de ranitidina y alimentos: los valores del ABC de saquinavir aumentaron un 67%. Se considera que este aumento no es clínicamente relevante y no se recomienda ajustar la dosis de saquinavir.

Saquinavir reforzado: No se han realizado estudios de interacción entre Invirase reforzado con ritonavir y la ranitidina.

Inhibidores de la HMG-CoA-reductasa:

Atorvastatina, cerivastatina: Su metabolismo no depende tanto de la isoenzima CYP3A4. En combinación con Invirase reforzado con ritonavir, debe administrarse la dosis mínima de atorvastatina y cerivastatina, y debe vigilarse estrechamente la aparición de signos o síntomas de miopatía en el paciente (debilidad muscular, dolor muscular, concentraciones plasmáticas crecientes de la cinasa de la creatinina).

Pravastatina, fluvastatina: No se metabolizan a través de la isoenzima CYP3A4, por lo que no se espera que interactúen con los inhibidores de la proteasa como el ritonavir. En caso de estar indicado el tratamiento con un inhibidor de la HMG-Co-A-reductasa, se recomienda el uso de la pravastatina o la fluvastatina.

Simvastatina, lovastatina: Su metabolismo es muy dependiente del sistema CYP3A4, por lo que sus concentraciones plasmáticas se incrementan notablemente cuando estos productos se administran con Invirase reforzado con ritonavir. Las concentraciones altas de simvastatina y lovastatina se han asociado con rabdomiolisis. El uso de estos productos está contraindicado en combinación con Invirase reforzado con ritonavir.

Inmunodepresores:

Ciclosporina, tacrolimús, rapamicina: Las concentraciones de estos productos podrían incrementarse si se coadministran con Invirase reforzado con ritonavir. Se recomienda vigilar regularmente la concentración terapéutica de los inmunodepresores cuando se administren junto con Invirase reforzado con ritonavir.

Analgésicos narcóticos:

Metadona: Las concentraciones de metadona pueden disminuir si se coadministra con Invirase reforzado con ritonavir. Podría ser necesario aumentar la dosis de metadona.

Neurolépticos:

Pimozida: La coadministración de pimozida e Invirase reforzado con ritonavir puede traducirse en un aumento de la exposición a la pimozida (ABC) asociada con una prolongación del intervalo QTc. Por ello, la pimozida está contraindicada en pacientes tratados con Invirase reforzado con ritonavir (véase Contraindicaciones).

Anticonceptivos orales:

Etinil-estradiol: La concentración de etinil-estradiol podría disminuir cuando se administra junto con Invirase reforzado con ritonavir. Deberían utilizarse métodos anticonceptivos alternativos o adicionales cuando se administren simultáneamente anticonceptivos orales estrogénicos e Invirase reforzado con ritonavir.

Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5):

Sildenafilo: La coadministración de Fortovase en estado de equilibrio (1.200 mg tres veces al día) y sildenafilo (dosis única de 100 mg), un sustrato del sistema CYP 3A4, se tradujo en un aumento de la Cmáx y del ABC del sildenafilo del 140% y el 210%, respectivamente. El sildenafilo no tuvo efecto alguno sobre la farmacocinética del saquinavir. Cuando se coadministra con Invirase reforzado con ritonavir, el sildenafilo ha de utilizarse con precaución en dosis reducidas de hasta 25 mg cada 48 horas, poniendo especial atención a la posible aparición de acontecimientos adversos.

Tadalafilo: La concentración de tadalafilo puede aumentar cuando se administra junto con Invirase reforzado con ritonavir. Cuando se coadministra con Invirase reforzado con ritonavir, el tadalafilo ha de utilizarse con precaución en dosis reducidas de hasta 10 mg cada 72 horas, poniendo especial atención a la posible aparición de acontecimientos adversos.

Vardenafilo: Las concentraciones de vardenafilo pueden incrementarse cuando se administra junto con Invirase reforzado con ritonavir. Cuando se coadministra con Invirase reforzado con ritonavir, el vardenafilo ha de utilizarse con precaución en dosis reducidas de hasta 2,5 mg cada 72 horas, poniendo especial atención a la posible aparición de acontecimientos adversos.

Inhibidores de la bomba de protones: Tras la administración simultánea de omeprazol (40 mg al día) e Invirase/ritonavir (1.000/100 mg dos veces al día) a 18 voluntarios sanos, los valores de ABC y Cmáx de saquinavir en estado de equilibrio fueron, respectivamente, un 82% y un 75% superiores a los obtenidos con solo Invirase/ritonavir. Si se toma omeprazol o algún otro inhibidor de la bomba de protones junto con Invirase/ritonavir, conviene vigilar si se produce algún efecto tóxico del saquinavir.

Otros:

Zumo de pomelo (toronja):

Saquinavir no reforzado: En voluntarios sanos, la toma conjunta de Invirase y zumo de pomelo se tradujo en un aumento de la exposición al saquinavir del 50% y el 100%, según la concentración del zumo fuera normal o doble, respectivamente. Este aumento no parece clínicamente importante, por lo que no se considera necesario ajustar la dosis de saquinavir.

Saquinavir reforzado: No se han realizado estudios de interacción entre Invirase reforzado con ritonavir y el zumo de pomelo.

Cápsulas de ajo:

Saquinavir no reforzado: La administración conjunta a nueve voluntarios sanos de cápsulas de ajo (dosis equivalente aproximadamente a dos dientes de ajo de 4 gramos al día) y saquinavir en una dosis de 1.200 mg tres veces al día se tradujo en una disminución del ABC de saquinavir del 51% y un descenso del 49% de la Cmín a las 8 horas de la administración. La Cmáx de saquinavir disminuyó en un 54%. Por consiguiente, los pacientes en tratamiento con saquinavir no deben tomar cápsulas de ajo ante el riesgo de descenso de las concentraciones plasmáticas y pérdida de respuesta virológica, así como de resistencia a alguno de los componentes del régimen antirretrovírico (véase Advertencias y precauciones).

Saquinavir reforzado: No se han realizado estudios de interacción entre Invirase reforzado con ritonavir y las cápsulas de ajo.

Hypericum perforatum:

Saquinavir no reforzado: Algunos productos de herbolario pueden tener también componentes que inhiban o induzcan la isoenzima 3A4 del citocromo P450 o P-glucoproteína y, por consiguiente, afectar a la farmacocinética del saquinavir. No deben tomarse productos de herbolario con Hypericum perforatum (hipérico, corazoncillo, hierba de San Juan) durante el tratamiento con Invirase, pues existe el riesgo de disminución de la concentración plasmática y de pérdida de respuesta virológica, así como de resistencia a alguno de los componentes del régimen antirretrovírico (véase Advertencias y precauciones).

Saquinavir reforzado: No se han realizado estudios de interacción entre Invirase reforzado con ritonavir e Hypericum perforatum.

Otras interacciones posibles:

Fármacos que son sustratos de la isoenzima CYP3A4: Aunque no se han efectuado estudios específicos, la administración simultánea de Invirase reforzado con ritonavir y fármacos metabolizados principalmente por la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (dapsona, disopiramida, quinina, fentanilo y alfentanilo) puede traducirse en un aumento de la concentración plasmática de estos fármacos. Por ello, este tipo de asociaciones han de administrarse con cautela (véanse 2.3 Contraindicaciones y 2.4 Advertencias y precauciones).

Fármacos que son sustratos de la glucoproteína P: La administración simultánea de Invirase reforzado con ritonavir y fármacos que sean sustratos de la glucoproteína P (por ejemplo, azitromicina) podría elevar las concentraciones plasmáticas de estos fármacos, por lo que es recomendable realizar controles de toxicidad.

Inhibidores del la isoenzima CYP3A4: Por otra parte, la concentración plasmática de saquinavir puede aumentar con otros compuestos inhibidores de la isoenzima 3A4 como, por ejemplo, fluconazol, itraconazol, miconazol y nefazodona. Si estos fármacos se administran con saquinavir, sería necesario supervisar los posibles efectos tóxicos de saquinavir.

Inductores de la CYP3A4 o la glucoproteína P: A su vez, otros inductores de la CYP3A4 también pueden reducir las concentraciones plasmáticas de saquinavir.

Medicamentos que aceleran el tránsito gastrointestinal: Se desconoce si los fármacos que aceleran el tránsito gastrointestinal (por ejemplo, metoclopramida) podrían provocar un descenso de la concentración plasmática de saquinavir.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Interacción con el ritonavir: La dosis recomendada es de 1.000 mg de Invirase y 100 mg de ritonavir dos veces al día. Se ha comprobado que dosis superiores de ritonavir van acompañadas de una mayor incidencia de reacciones adversas. La concentración plasmática de saquinavir aumenta cuando éste se asocia al ritonavir. En algunos casos, la administración simultánea de saquinavir y ritonavir ha ocasionado efectos adversos graves, sobre todo cetoacidosis diabética y trastornos hepáticos, especialmente en hepatópatas (véase Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Interacciones con rifampicina, rifabutina y efavirenz: Utilizado como único inhibidor de la proteasa en asociación con otro tratamiento antirretrovírico, Invirase no reforzado no debe administrarse concomitantemente con rifabutina, rifampicina o efavirenz, pues ello provocaría una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de saquinavir. Son pocos los datos que respaldan el uso de saquinavir con rifampicina, rifabutina o efavirenz cuando se coadministra con ritonavir (véase Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Rifampicina no debe administrarse a pacientes en tratamiento con Invirase reforzado con ritonavir como parte de un régimen antirretrovírico a causa del riesgo de toxicidad hepatocelular grave observada en un estudio de interacciones medicamentosas en voluntarios sanos (véanse 2.3 Contraindicaciones, 2.4.3 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y 2.6.1 Reacciones adversas - Experiencia adquirida en los estudios clínicos).

Interacción con Hypericum perforatum y cápsulas de ajo: Dado el riesgo de que disminuyan las concentraciones plasmáticas y el efecto clínico de saquinavir, no deben tomarse productos con Hypericum perforatum (hipérico, corazoncillo, hierba de San Juan) ni cápsulas de ajo durante el tratamiento con Invirase no reforzado (véase Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Interacciones con los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa: Las concentraciones plasmáticas de inhibidores de la HMG-CoA-reductasa metabolizados principalmente a través de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (por ejemplo, simvastatina y lovastatina) pueden aumentar si éstos se asocian al Invirase reforzado (véase Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Dado que altas concentraciones de simvastatina y lovastatina pueden provocar ocasionalmente acontecimientos adversos graves como mialgia y rabdomiólisis, debe evitarse la combinación de Invirase reforzado con estos dos fármacos (véase Contraindicaciones). También deben tomarse precauciones si Invirase reforzado se coadministra con atorvastatina y cerivastatina, compuestos metabolizados en menor medida a través de la isoenzima 3A4 del citocromo P450. En este caso, debería considerarse la posibilidad de administrar una dosis reducida de atorvastatina y cerivastatina. Se recomienda utilizar pravastatina o fluvastatina siempre que esté indicado un tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA- reductasa (véase Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Anticonceptivos orales: Dado que la concentración de etinil-estradiol puede disminuir cuando se administra conjuntamente con Invirase reforzado, la utilización de anticonceptivos orales estrogénicos exige adoptar métodos anticonceptivos alternativos o adicionales (véase Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

PRESENTACIÓN: Comprimidos recubiertos de 500 mg: caja x 120 tabs. (Reg. San. No. 26.782-12-05).

BIBLIOGRAFÍA: Data on File of F. Hoffmann-La Roche

Mayor información:

ROCHE ECUADOR S.A.

Casilla 1711- 06185 CCI

Quito - Ecuador

PROPIEDADES Y EFECTOS FARMACOLÓGICOS: La proteasa (o endopeptidasa) del VIH es la enzima encargada de escindir las proteínas precursoras del virus en las células infectadas, lo cual constituye un paso esencial para la creación de nuevas partículas víricas íntegras e infecciosas. Dichas proteínas precursoras contienen un lugar específico de escisión, reconocido únicamente por las proteasas del VIH y otros virus afines. El saquinavir es una sustancia de estructura seudopeptídica muy similar a la de los puntos de escisión sobre los que actúan estas proteasas víricas. Como resultado de ello, el saquinavir se fija íntimamente a los lugares activos de la proteasa del VIH-1 y el VIH-2, y se comporta in vitro como un inhibidor reversible y selectivo, con un grado de afinidad por las proteasas humanas unas 50.000 veces menor.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal o hepática: No se han realizado estudios farmacocinéticos de Invirase en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Efectos del sexo, la raza o la edad: No se ha determinado la influencia de la raza en la farmacocinética de Invirase.

No se han estudiado las características farmacocinéticas de Invirase en ancianos (> 65 años) ni en niños (< 16 años) (véase Advertencias y precauciones, Niños y ancianos).

Datos preclínicos sobre seguridad

Carcinogenicidad: En los estudios de carcinogenicidad no se hallaron indicios de actividad carcinógena en ratones y ratas tratados con saquinavir durante aproximadamente 2 años.

Mutagenicidad: Los estudios de mutagénesis y genotoxicidad, con y sin activación metabólica, según procediera, han demostrado que saquinavir no tiene efectos mutágenos in vitro en células bacterianas (prueba de Ames) ni de mamífero (ensayo con células V79/HPRT de pulmón de hámster chino). Saquinavir no provocó alteraciones cromosómicas en la prueba in vivo de micronúcleos en ratones ni en linfocitos de sangre periférica humana; en el ensayo in vitro de síntesis de ADN no programada tampoco provocó alteraciones primarias del ADN.

Trastornos de la fecundidad: Ni la fecundidad ni la función reproductora se vieron afectadas en ratas sometidas a exposiciones plasmáticas (valores de ABC) de aproximadamente hasta 5 veces mayores que los alcanzados en humanos con la dosis recomendada reforzada con ritonavir.

SOBREDOSIS: En cierta ocasión, un paciente tomó 8.000 mg de Invirase de una sola vez. El tratamiento consistió en inducción del vómito dentro de las dos horas siguientes a la ingestión de la sobredosis, y el paciente no sufrió ninguna secuela.

Por otro lado, se han notificado dos casos de sobredosificación de Fortovase (en uno se desconoce la dosis y en el otro ésta fue de 3,6-4 g tomados de una vez). En ninguno de ambos casos se describieron efectos secundarios.