ISENTRESS

Comprimidos recubiertos

(RALTEGRAVIR)

Other HIV antivirals (J5C9)

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

Para el tratamiento de pacientes con infección por VIH-1, la dosificación de ISENTRESS es de 400 mg administrada por vía oral, dos veces al día, con o sin alimentos. ISENTRESS se deberá administrar en un régimen combinado con otros agentes antirretrovirales.

Modificaciones de la Dosis

Rifampina, Fenitoína o Fenobarbital

Se deberá considerar un aumento de la dosis de ISENTRESS a 800 mg dos veces al día si se coadministra con rifampina, fenitoína o fenobarbital (ver. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS).

USO PEDIÁTRICO

No se ha establecido la seguridad y efectividad en pacientes pediátricos de 16 años de edad y menores.

CONTRAINDICACIONES

ISENTRESS está contraindicado en pacientes que son hipersensibles a cualquier componente de este fármaco.

CLASE TERAPÉUTICA

ISENTRESS (raltegravir, MSD) es un inhibidor de la transferencia de la hebra de la integrasa del VIH, activo contra el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH-1).

EFECTOS SECUNDARIOS

Eventos Adversos con

Exposición a Tratamientos

La evaluación de la seguridad de ISENTRESS en pacientes con exposición a tratamientos se basa en la información de seguridad global obtenida de los estudios clínicos randomizados P005, P018 y P019, que informaron el uso de la dosis recomendada de ISENTRESS de 400 mg dos veces al día en combinación con una terapia de fondo optimizada (OBT) en 507 pacientes, en comparación con 282 pacientes que tomaron placebo en combinación con la OBT. Durante el tratamiento en doble ciego, el seguimiento total fue de 260.8 pacientes-año en el grupo de ISENTRESS de 400 mg b.i.d. y de 126.6 pacientes-años en el grupo de placebo.

En el caso de los pacientes en el brazo de ISENTRESS de 400 mg dos veces al día + OBT y en el brazo del placebo de comparación + OBT que participaron en el análisis combinado correspondiente a los estudios P005, P018 y P019, los eventos adversos de todas las intensidades y sin tener en cuenta la causalidad (>10% en cualquier grupo) fueron: diarrea en el 16.6% y 19.5%, náuseas en el 9.9% y 14.2%, cefalea en el 9.7% y 11.7%, fiebre en 4.9% y 10.3% de los pacientes, respectivamente. En este análisis combinado, los índices de descontinuación de la terapia debido a eventos adversos fueron del 2.0% en los pacientes que recibieron ISENTRESS + OBT y del 1.4% en los pacientes que recibieron placebo + OBT.

Los siguientes eventos adversos clínicos fueron considerados por los investigadores como de intensidad moderada a severa y de causalidad relacionada a alguno de los medicamentos en el régimen de combinación:

En el Cuadro 2 se presentan los eventos adversos clínicos relacionados con el fármaco de intensidad moderada a severa que se produjeron en = 2% de los pacientes tratados con ISENTRESS + OBT.

Los eventos adversos relacionados con el fármaco, que se produjeron en menos del 2% de los pacientes con exposición a tratamientos (n=507) que recibieron ISENTRESS + OBT, y tuvieron una intensidad de moderada a severa, figuran a continuación por Clases de Órgano del Sistema.

[Comunes (= 1/100, <1/10), Poco comunes (= 1/1,000, <1/100)]

Trastornos en la Sangre y Sistema Linfático

Poco comunes: anemia, anemia macrocítica, neutropenia

Trastornos Cardiacos

Poco comunes: infarto de miocardio, palpitaciones, extrasístoles ventriculares

Trastornos en el Oído y Laberinto

Poco comunes: vértigo

Trastornos Oculares

Poco comunes: problemas visuales

Trastornos Gastrointestinales

Comunes: dolor abdominal

Poco comunes: vómitos, distensión abdominal, dolor abdominal superior, estreñimiento, dolor gastrointestinal, malestar abdominal, dispepsia, flatulencia, gastritis, glositis, enfermedad de reflujo gastrofágico

Trastornos Generales y Trastornos en el Lugar de la Administración

Comunes: astenia, fatiga

Poco comunes: pirexia, molestias en el pecho, escalofríos, sensación de calentura, inflamación, irritabilidad, nódulos

Trastornos Hepatobiliares

Poco comunes: hepatitis, hepatomegalia, hiperbilirrubinemia

Trastornos en el Sistema Inmunológico

Poco comunes: hipersensibilidad al fármaco, hipersensibilidad

Infecciones e Infestaciones

Poco comunes: celulitis, herpes simple, infección cutánea

Investigaciones

Poco comunes: disminución de peso, incremento de peso

Trastornos en el Metabolismo y Nutrición

Poco comunes: diabetes mellitus, trastorno en la grasa corporal, obesidad central, dislipidemia, lipoatrofia facial, hiperlactacidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, aumento del apetito, lipomatosis

Trastornos Musculoesqueléticos y en el Tejido Conectivo

Poco comunes: artralgia, mialgia, dolor en las extremidades, dolor de espalda, espasmos musculares, dolor musculoesquelético, miositis, atrofia muscular

Trastornos en el Sistema Nervioso

Comunes: mareos

Poco comunes: neuropatía periférica, alodinia, neuropatía, parestesia, polineuropatía, somnolencia, cefalea tensional

Trastornos Psiquiátricos

Poco comunes: depresión, insomnio, sueños anormales, ansiedad

Trastornos Renales y Urinarios

Poco comunes: nefropatía tóxica, síndrome nefrótico, nocturia, polaquiuria, disfunción renal, insuficiencia renal crónica, insuficiencia renal, necrosis tubular renal

Trastornos en el Sistema Reproductivo y Mamas

Poco comunes: disfunción eréctil, ginecomastia

Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos

Poco comunes: epistaxis

Trastornos Cutáneos y del Tejido Subcutáneo

Poco comunes: lipodistrofia adquirida, rash, hiperhidrosis, dermatitis acneiforme, eritema, atrofia grasa, lipoatrofia, sudoración nocturna, rash macular, rash maculopapular, nódulo subcutáneo, xerodermia, prurigo

Eventos Raros, Serios

Relacionados con el Fármaco

Los siguientes eventos adversos serios relacionados con el fármaco se informaron en los estudios clínicos P005, P018 y P019: hipersensibilidad , anemia, neutropenia, infarto de miocardio, gastritis, hepatitis, hipersensibilidad al fármaco, nefropatía tóxica, y disfunción renal, herpes simple, sobredosis accidental, insuficiencia renal crónica y necrosis tubular renal.

Independientemente de la Relación con el Fármaco

Un incremento en el número de cánceres fueron reportados en pacientes con exposición a tratamientos que iniciaron con ISENTRESS más OBT, en comparación con pacientes que recibieron placebo más OBT, particularmente en los primeros 3 meses de tratamiento; muchos fueron recurrentes. Los tipos e índices de cánceres específicos fueron aquellos previstos en una población altamente inmunodeficiente (muchos tenían recuentos de CD4 por debajo de 50 células/mm3 y la mayoría había tenido diagnósticos anteriores de SIDA). Los cánceres presentados fueron sarcoma de Kaposi, linfoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma hepatocelular, y cáncer anal. La mayoría de los pacientes presentaron otros factores de riesgo de cáncer, tales como consumo de tabaco, infección por virus del papiloma e infección activa por virus de hepatitis B. Se desconoce si el aumento del número de cánceres estuvo relacionado con el uso de ISENTRESS.

Pacientes coinfectados por el virus de hepatitis B y/o hepatitis C

En estudios de Fase III, se permitió enrolar a pacientes con coinfección crónica (pero no aguda) activa por hepatitis B y/o hepatitis C (N=113/699 ó 16.2%), siempre que las pruebas de función hepática basales no excedieran en 5 veces el límite superior normal. En general, el perfil de seguridad de ISENTRESS en pacientes con coinfección por hepatitis B y/o hepatitis C fue similar a aquel en pacientes sin coinfección por hepatitis B y/o hepatitis C, a pesar de que los índices de las anormalidades en AST y ALT fueron un tanto mayores en el subgrupo con coinfección por hepatitis B y/o hepatitis C para ambos grupos de tratamiento.

Eventos Adversos Sin Contacto Previo con el Tratamiento

En un estudio en doble ciego de determinación del rango de dosis realizado en pacientes sin contacto previo con el tratamiento (P004) con ISENTRESS de 400 mg dos veces al día más tenofovir (TFV) y lamivudina (3TC) (N=41) frente a efavirenz (EFV) más TFV y 3TC (N=38), se informaron en uno o más pacientes los siguientes eventos adversos de intensidad moderada a severa relacionados con el fármaco ISENTRESS: insomnio, náusea, sueños anormales, mareos, cefalea, ansiedad, depresión, mareos, fatiga, cefalea, insomnio, liquen plano, liquen plano oral, vómitos e insuficiencia renal.

EMBARAZO

Se llevaron a cabo estudios de toxicidad sobre el desarrollo en conejos (a dosis máximas de 1000 mg/kg/día) y ratas (a dosis máximas de 600 mg/kg/día). Las dosis máximas en estos estudios produjeron en estas especies exposiciones sistémicas de aproximadamente 3 a 4 veces por encima de la exposición a la dosis recomendada para seres humanos. No se observaron cambios externos, viscerales ni esqueléticos relacionados con el tratamiento en los conejos. Se apreciaron aumentos relacionados con el tratamiento sobre los controles en la incidencia de costillas supernumerarias en ratas a dosis de 600 mg/kg/día (exposiciones de 4.4 veces por encima de la exposición a la dosis recomendada para seres humanos). Tanto en los conejos como en las ratas, no se observaron efectos relacionados con el tratamiento en la supervivencia embrionaria/fetal o pesos fetales.

En las ratas, a una dosis materna de 600 mg/kg/día, las concentraciones medias del fármaco en el plasma fetal fueron de aproximadamente 1.5 a 2.5 veces mayores que en el plasma materno 1 hora y 24 horas después de la dosis, respectivamente.

En los conejos, a una dosis materna de 1000 mg/kg/día, las concentraciones medias del fármaco en el plasma fetal fueron de aproximadamente el 2% de la concentración media materna tanto 1 como 24 horas después de la dosis.

Estudios toxicocinéticos demostraron transferencia placentaria del fármaco en ambas especies.

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas; por lo tanto, se desconoce la seguridad de ISENTRESS en mujeres embarazadas. No se recomienda el uso de ISENTRESS, al igual que otros agentes antirretrovirales, durante el embarazo.

Registro Antirretroviral del Embarazo

Con la finalidad de monitorear los resultados materno-fetales de las pacientes embarazadas expuestas a ISENTRESS, se ha establecido un Registro Antirretroviral del Embarazo. Se alienta a los médicos a registrar a las pacientes llamando al 910-256-0238 (en los EE.UU. y Canadá, llamar al 1-800-258-4263).

MADRES LACTANTES

Se desconoce si raltegravir se segrega en la leche humana. Sin embargo, raltegravir se segrega en la leche de ratas lactantes.

En las ratas, a una dosis materna de 600 mg/kg/día, las concentraciones medias del fármaco en la leche fueron aproximadamente 3 veces mayores que en el plasma materno.

No se recomienda la lactancia maternal durante la ingesta de ISENTRESS. Además, se recomienda que las madres infectadas por VIH no den de lactar a sus bebés para evitar el riesgo postnatal de transmisión del VIH.

HALLAZGOS DE LA PRUEBA DE LABORATORIO

Anormalidades de Laboratorio

En el Cuadro 3 se presentan los porcentajes de pacientes adultos tratados con ISENTRESS de 400 mg dos veces al día en los estudios P005, P018 y P019 con anormalidades de laboratorio seleccionadas de Grado 2 a 4, las cuales representan un empeoramiento con respecto a la basal.

Lípidos, Cambio con respecto a la Basal

En un estudio en doble ciego realizado en 198 pacientes sin contacto previo con el tratamiento (P004), raltegravir fue estudiado en varias dosis incluyendo la dosis de 400 mg dos veces al día. ISENTRESS a una dosis de 400 mg en combinación con TFV y 3TC no incrementa los niveles de colesterol sérico, colesterol LDL o triglicéridos según los análisis de lípidos post hoc. Los resultados para otras dosis (100, 200, 600 mg) fueron similares. En el Cuadro 4 se presentan los cambios porcentuales con respecto a la basal para la dosis de 400 mg.

INDICACIONES

ISENTRESS está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH-1 en pacientes con exposición a tratamientos y evidencia de replicación del VIH-1 a pesar de la terapia antirretroviral en curso.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Raltegravir no es un sustrato de las enzimas del citocromo P450 (CYP) y no inhibe (IC50>100 µM) al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A in vitro. Además, in vitro, raltegravir no indujo al CYP3A4. Un estudio de interacción farmacológica con midazolam confirmó la baja propensión de raltegravir a alterar la farmacocinética de agentes metabolizados por el CYP3A4 in vivo, demostrando una falta de efecto significativo de raltegravir sobre la farmacocinética de midazolam, un sustrato sensible del CYP3A4.

De manera similar, raltegravir no es un inhibidor (IC50>50 µM) de las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) probadas (UGT1A1, UGT2B7), y raltegravir no inhibe el transporte mediado por la P-glucoproteína.

De acuerdo con esta información, no se espera que ISENTRESS afecte la farmacocinética de fármacos que son sustratos de estas enzimas o P-glucoproteína (por ejemplo, inhibidores de la proteasa, NNRTI, metadona, analgésicos opioides, estatinas, antifúngicos azoles, inhibidores de la bomba de protones, anticonceptivos orales, y agentes contra la disfunción eréctil).

Según estudios in vivo e in vitro, raltegravir se elimina principalmente por el metabolismo a través de una vía de glucuronidación mediada por UGT1A1.

La coadministración de ISENTRESS con fármacos que son potentes inductores de UGT1A1, tales como rifampina (un inductor de numerosas enzimas metabolizantes del fármaco), puede reducir las concentraciones plasmáticas de ISENTRESS. Se deberá considerar un aumento de la dosis de ISENTRESS a 800 mg dos veces al día si se coadministra con rifampina, fenitoína o fenobarbital. Otros inductores menos potentes (por ejemplo, efavirenz, nevirapina, rifabutina, glucocorticoides, hierba de St. John, pioglitazona) pueden ser utilizados sin el ajuste de la dosis.

La coadministración de ISENTRESS con fármacos que se sabe que son potentes inhibidores de UGT1A1 (por ejemplo, atazanavir) pueden incrementar los niveles plasmáticos de ISENTRESS. Sin embargo, el grado del aumento es moderado y la terapia combinada con estos inhibidores fue bien tolerada en los estudios clínicos, de tal manera que no se requiere ningún ajuste de la dosis.

Efecto de Raltegravir sobre la Farmacocinética de Otros Agentes

En estudios de interacción farmacológica, raltegravir no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de los siguientes fármacos: lamivudina, tenofovir y midazolam.

En un estudio de interacción farmacológica de dosis múltiple, el AUC y las concentraciones mínimas de tenofovir, al ser coadministrado con raltegravir, fueron del 90% y 87% de los valores obtenidos con la monoterapia con tenofovir.

En otro estudio de interacción farmacológica, el AUC de midazolam en coadministración fue del 92% del valor obtenido con midazolam solo.

En un estudio de Fase II, la farmacocinética de lamivudina fue similar en pacientes que recibieron combinaciones con raltegravir frente a combinaciones con efavirenz.

Efecto de Otros Agentes sobre la Farmacocinética de Raltegravir

En estudios de interacción farmacológica, atazanavir, efavirenz, ritonavir, tenofovir y tipranavir/ritonavir no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de raltegravir. Rifampina, que es un fuerte inductor de las enzimas metabolizantes del fármaco, provocó una disminución en los niveles mínimos de raltegravir. Se deberá considerar un aumento de la dosis de ISENTRESS a 800 mg dos veces al día si se coadministra con rifampina, fenitoína o fenobarbital.

En el Cuadro 1 a continuación se describen más detalladamente las interacciones farmacológicas.

USO EN ADULTOS MAYORES

Los estudios clínicos de ISENTRESS no incluyeron números suficientes de pacientes de 65 años de edad y mayores para determinar si responden de manera diferente de los pacientes más jóvenes.

Otra experiencia clínica informada no identificó diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes.

En general, la selección de la dosis para un paciente de edad avanzada deberá ser cautelosa, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardiaca, y de enfermedades concomitantes u otro tratamiento farmacológico.

PRECAUCIONES

Síndrome de Reconstitución Inmune

Durante la fase inicial del tratamiento, los pacientes que responden a la terapia antirretroviral pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas indoloras o residuales (tales como el complejo Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jiroveci, y tuberculosis), las cuales pueden necesitar evaluación y tratamiento adicionales.

DISPONIBILIDAD

Caja x 1 frasco con 60 comprimidos recubiertos.

Tomado de la pagina web de MSD

MERCK SHARP DOHME

Casilla 17-110-6483
Quito - Ecuador

SOBREDOSIFICACIÓN

No se cuenta con información específica para el tratamiento de la sobredosificación con ISENTRESS. Dosis de hasta 1600 mg en dosis única y 800 mg b.i.d. en dosis múltiples se estudiaron en la Fase I sin evidencia de toxicidad. En los estudios de Fase II/III se tomaron dosis ocasionales de 1800 mg al día sin evidencia de toxicidad. Según información disponible, raltegravir parece ser bien tolerado a dosis máximas de 800 mg b.i.d. y cuando se le administra con fármacos que aumentan la exposición en un 50-70% (como en el caso de tenofovir y atazanavir). Raltegravir presentó un margen terapéutico amplio; por ello, el potencial de toxicidad como resultado de una sobredosis es limitado.

En caso de una sobredosis, es razonable emplear medidas complementarias estándar, como por ejemplo, eliminar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, emplear un monitoreo clínico (que incluya la obtención de un electrocardiograma), e iniciar una terapia complementaria, de ser necesario. Se desconoce en qué medida se puede dializar a ISENTRESS.