KEPPRA

Solución oral

(LEVETIRACETAM)

Antiepileptics (N3A)

Posología

Monoterapia

La dosis de inicio recomendada es 250 mg dos veces al día que se debe aumentar hasta una dosis terapéutica inicial de 500 mg dos veces al día después de 2 semanas. La dosis puede aumentarse adicionalmente en 250 mg dos veces al día cada dos semanas dependiendo de la respuesta clínica. La dosis máxima es 1500 mg dos veces al día.

Terapia agregada

El médico debe prescribir la forma farmacéutica, presentación y potencia más apropiadas de acuerdo con el peso y la dosis. La formula en tabletas no está adaptada para uso en bebés menores de 6 meses de edad.

No se recomienda el uso del concentrado para solución para infusión de Levetiracetam en niños menores de 4 años, debido a la falta de datos de seguridad y eficacia (ver sección Propiedades farmacocinéticas).

No se recomienda el uso de las tabletas de liberación prolongada de Levetiracetam en niños menores de 16 años ya que no se han establecido la seguridad y la eficacia.

Adultos (=18 años) y adolescentes (12 a 17 años) con peso de 50 kg ó más.

La dosis terapéutica inicial es 1000 mg/día. Esta dosis se puede iniciar el primer día de tratamiento.

Dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad la dosis diaria se puede aumentar hasta 3000 mg/día. Los cambios en la dosis se pueden realizar en incrementos o reducciones de 1000 mg/día cada dos a cuatro semanas.

Ancianos (a partir de los 65 años de edad)

Se recomienda ajustar la dosis en pacientes ancianos con función renal comprometida (vea “Pacientes con insuficiencia renal” abajo).

Bebés con edades de 6 a 23 meses, niños (2 a 11 años) y adolescentes (12 a 17 años) que pesan menos de 50 kg

La dosis terapéutica inicial es 10 mg/kg dos veces al día.

Dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad, la dosis se puede aumentar hasta 30 mg/kg dos veces al día. Los cambios de la dosis no deben exceder aumentos o reducciones de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas. Se debe usar la menor dosis efectiva.

La posología en niños de 50 kg o más es la misma que en los adultos.

Posología recomendada para bebés a partir de los 6 meses, niños y adolescentes:

Bebés de 1 mes a menos de 6 meses

La dosis terapéutica inicial es de 7 mg/kg dos veces al día.

Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad, la dosis se puede aumentar hasta 21 mg/kg dos veces al día. Los cambios de la dosis no deben exceder aumentos o reducciones de 7 mg/kg dos veces al día cada dos semanas. Se debe usar la menor dosis efectiva.

Los bebés deben iniciar el tratamiento con la solución oral de 100 mg/ml de levetiracetam.

Posología recomendada para bebés menores de 6 meses:

Pacientes con insuficiencia renal

La dosis diaria de levetiracetam debe individualizarse según la función renal, debido a que la depuración de levetiracetam está relacionada con la función renal. En niños con insuficiencia renal, ésta recomendación está basada en un estudio en pacientes adultos con insuficiencia renal.

Refiérase a las siguientes tablas y ajuste la dosis como se indica. Para usar las tablas de dosificación, es necesario calcular la depuración de creatinina (CLcr) del paciente en ml/min/1.73m2.

En adultos, la CLcr en ml/min se puede calcular a partir de la determinación de creatinina sérica (mg/dl) con la siguiente fórmula:

CLcr = [140-edad (años)] x peso (kg) (x 0.85 para mujeres)

72 x creatinina sérica (mg/dl)

La CLcr se ajusta para el área de la superficie corporal (BSA por sus siglas en inglés) así:

CLcr (ml/min/1.73m2)= CLcr (ml/min) x 1.73

BSA sujeto (m2)

En adolescentes jóvenes, niños y lactantes, utilizando la siguiente fórmula (fórmula de Schwartz):

CLcr (ml/min/1.73 m2) = Altura (cm) x ks

Creatinina sérica (mg/dl)

ks= 0.45 en bebés a término hasta 1 año de edad; ks= 0.55 en Niños menores de 13 años y adolescentes femeninas; ks= 0.7 en adolescentes masculinos

Ajustes de la dosis para adultos y adolescentes con peso de 50 kg o más con función renal comprometida

Ajustes de la dosis para pacientes bebés y niños con función renal comprometida

Pacientes con insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. En pacientes con insuficiencia hepática grave, la depuración de creatinina puede subestimar la insuficiencia renal. Por tanto se recomienda una reducción del 50 % de la dosis diaria de mantenimiento cuando la depuración de creatinina es < 60 ml/min/1.73m2.

Posología y método de administración

Administración oral

Las tabletas con cubierta pelicular y de liberación prolongada se deben tomar por vía oral, deglutiéndolas con líquido. La solución oral se puede tomar directamente o diluida en un vaso de agua. Levetiracetam se puede tomar con o sin alimentos. La dosis diaria se administra en dos dosis divididas equivalentemente, en el caso de las tabletas con cubierta pelicular y la solución oral, y una vez al día en el caso de las tabletas de liberación prolongada.

Administración intravenosa

Levetiracetam concentrado es para uso intravenoso solamente y la dosis recomendada se debe diluir en al menos 100 ml de un diluyente compatible y administrarla por vía intravenosa en forma de infusión intravenosa de 15 minutos. La terapia con levetiracetam puede ser iniciada con administración intravenosa u oral. La conversión de la administración oral a la intravenosa y viceversa se puede realizar directamente sin ajustes. Se deben mantener la dosis diaria total y la frecuencia de administración.

No hay experiencia con la administración de levetiracetam intravenoso por periodos mayores a 4 días.

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada TABLETA con cubierta pelicular contiene 250, 500, 750 ó 1000 mg de levetiracetam.

Solución oral: cada ml contiene 100 mg de levetiracetam.

Concentrado para solución para infusión: cada ml contiene 100 mg de levetiracetam.

Cada TABLETA de liberación prolongada contiene 500 mg ó 750 mg de levetiracetam.

No todas las formas farmacéuticas están registradas o se comercializan en todos los países.

Para excipientes, vea Lista de excipientes

FORMAS FARMACÉUTICAS

Formulaciones de liberación inmediata

Tableta con cubierta pelicular.

- Las tabletas con cubierta pelicular de Keppra 250 mg son azules, oblongas y grabadas con el código ucb y 250 en un lado.

- Las tabletas con cubierta pelicular de Keppra 500 mg son amarillas, oblongas y grabadas con el código ucb y 500 en un lado.

- Las tabletas con cubierta pelicular de Keppra 750 mg son anaranjadas, oblongas y grabadas con el código ucb y 750 en un lado.

- Las tabletas con cubierta pelicular de Keppra 1000 mg son blancas, oblongas y grabadas con el código ucb y 1000 en un lado.

Las tabletas también pueden tener una ranura (tabletas granuladas secas; tabletas granuladas húmedas para EE.UU.)

Solución oral.

- La solución oral de Keppra 100 mg/ml es un líquido transparente.

Concentrado para solución para infusión

El concentrado para solución para infusión de Keppra 100 mg/ml es una solución transparente, incolora, estéril.

Tableta de liberación prolongada.

- Las tabletas de liberación prolongada de Keppra 500 mg son blancas, oblongas, con cubierta pelicular, de liberación prolongada, con la leyenda “UCB 500XR” impresa en color rojo uno de los lados.

- Las tabletas de liberación prolongada de Keppra 750 mg son blancas, oblongas, con cubierta pelicular, de liberación prolongada, con la leyenda “UCB 750XR” impresa en color rojo en uno de los lados.

No todas las formas farmacéuticas están registradas o se comercializan en todos los países.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a levetiracetam u otros derivados de la pirrolidona o cualquiera de sus excipientes.

Advertencias especiales y precauciones especiales durante su uso

Según la práctica clínica vigente, si fuera necesario discontinuar levetiracetam se recomienda retirarlo de manera gradual (p.ej. en adultos y adolescentes que pesen 50 kg o más: reducciones de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas; en bebés mayores de 6 meses, niños y adolescentes que pesen menos de 50 kg: la reducción de la dosis no debe exceder los 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas; en bebés (menores de 6 meses): la reducción de la dosis no debe exceder los 7 mg/kg dos veces al día cada dos semanas).

La administración de levetiracetam a pacientes con insuficiencia renal puede exigir una adaptación de la dosis. En pacientes con función hepática gravemente comprometida, se recomienda una evaluación de la función renal antes de la selección de la dosis (vea la sección “Posología”). Se ha informado de suicidio, intento de suicidio e ideación suicida en pacientes tratados con levetiracetam. Se debe aconsejar a los pacientes para que de inmediato informen al médico que les prescribió sobre cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida.

Concentrado para solución para infusión

Este producto medicinal contiene 0.83 mmol (ó 19 mg) de sodio por cada vial. Debe tomarse en consideración en pacientes sometidos a una dieta controlada en sodio.

NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICINAL

Keppra 250 mg tabletas con cubierta pelicular.

Keppra 500 mg tabletas con cubierta pelicular.

Keppra 750 mg tabletas con cubierta pelicular.

Keppra 1000 mg tabletas con cubierta pelicular.

Keppra 100 mg/ml solución oral.

Keppra 100 mg/ml concentrado para solución para infusión.

Keppra 500 mg tabletas de liberación prolongada

Keppra 750 mg tabletas de liberación prolongada

No todas las formas farmacéuticas están registradas o se comercializan en todos los países.

Efectos sobre la capacidad para conducir y usar máquinas

No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y usar máquinas. Debido a posibles diferencias en las sensibilidades individuales, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia u otros síntomas relacionados con el sistema nervioso central, al inicio del tratamiento o luego de un aumento en la dosis. Por tanto, se recomienda precaución en tales pacientes cuando realizan tareas delicadas, por ejemplo, conducir vehículos u operar maquinaria.

Efectos indeseables

Estudios clínicos

Se ha administrado levetiracetam a más de 3,000 sujetos y pacientes. Mil veintitrés (1,023) pacientes con epilepsia participaron en estudios clínicos controlados. Los datos de seguridad combinados de estos estudios realizados en pacientes adultos mostraron que 46.4 % y 42.2 % de los pacientes experimentaron efectos indeseables en los grupos de levetiracetam y placebo, respectivamente, y que 2.4 % y 2.0 % de los pacientes experimentaron efectos indeseables serios en los grupos de levetiracetam y placebo, respectivamente.

Los efectos indeseables notificados con mayor frecuencia fueron somnolencia, astenia y mareo. En el análisis de seguridad combinado, no hubo evidencia de una relación entre la dosis y la respuesta, pero la incidencia y seriedad de los efectos indeseables relacionados con el sistema nervioso central se redujeron con el tiempo.

En monoterapia 49.8 % de los sujetos experimentó al menos un efecto indeseable relacionado con el fármaco. Los efectos indeseables notificados con mayor frecuencia fueron fatiga y somnolencia.

Un estudio realizado en pacientes pediátricos (4 a 16 años) mostró que 55.4 % de los pacientes en el grupo de levetiracetam y 40.2 % de los pacientes en el grupo de placebo experimentaron efectos indeseables. En 0.0 % de los pacientes del grupo de levetiracetam y 1.0 % de los pacientes del grupo de placebo se experimentaron efectos indeseables serios. Los efectos indeseables notificados con mayor frecuencia fueron somnolencia, hostilidad, nerviosismo, labilidad emocional, agitación, anorexia, astenia y cefalea en la población pediátrica. Los resultados de seguridad en pacientes pediátricos fueron consistentes con el perfil de seguridad de levetiracetam en adultos excepto por los eventos adversos conductuales y psiquiátricos que fueron más comunes en niños que en adultos (38.6% versus 18.6%). Sin embargo, el riesgo relativo fue similar en niños en comparación con los adultos.

Un estudio realizado en pacientes pediátricos (de 1 mes a menores de 4 años) con crisis de inicio parcial, mostró que 21.7 % de los pacientes del grupo de levetiracetam y 7.1 % de los pacientes del grupo placebo experimentaron efectos indeseables. Ni los pacientes del grupo de levetiracetam ni los del grupo placebo experimentaron efectos indeseables serios. Durante el estudio de seguimiento N01148, los eventos adversos más frecuentes, relacionados con el fármaco y que surgieron durante el tratamiento, en el grupo de 1m – <4a, fueron irritabilidad (7.9%), convulsiones (7.2%), somnolencia (6.6%), hiperactividad psicomotora (3.3%), trastorno del sueño (3.3%) y agresión (3.3%). Los resultados de seguridad en pacientes pediátricos fueron consistentes con el perfil de seguridad de levetiracetam en niños mayores de 4 a 16 años de edad.

Un estudio pediátrico de seguridad, doble ciego, controlado con placebo, con un diseño de no inferioridad, ha evaluado los efectos cognitivos y neuropsicológicos de levetiracetam en niños de 4 a 16 años de edad con convulsiones de inicio parcial. Se concluyó que levetiracetam no fue diferente (inferior) al placebo, en relación con el cambio desde la basal en las puntuaciones de las Escalas de Leiter-R para el compuesto de la Memoria y Atención y la Memoria Retentiva, en la población por protocolo. Los resultados relacionados con la función del comportamiento y emocional, indicaron un empeoramiento del comportamiento agresivo en los pacientes tratados con levetiracetam, evaluados de manera estandarizada y sistemática a través de un instrumento validado (CBCL – Cuestionario de Comportamiento en Niños de Achenbach). Sin embargo, y en promedio, los sujetos que tomaron levetiracetam en el estudio de seguimiento a largo plazo de etiqueta abierta, no experimentaron empeoramiento en sus funciones del comportamiento y emocional; en particular, las mediciones de comportamiento agresivo no fueron peores que en la basal.

Un estudio realizado en adultos y adolescentes con convulsiones mioclónicas (12 a 65 años) mostró que 33.3% de los pacientes del grupo de levetiracetam y 30.0% de los pacientes del grupo de placebo experimentaron efectos indeseables considerados como relacionados con el tratamiento. Los efectos indeseables notificados con mayor frecuencia fueron cefalea y somnolencia. La incidencia de efectos indeseables en pacientes con convulsiones mioclónicas fue menor que la de los pacientes adultos con convulsiones de inicio parcial (33.3% versus 46.4%).

Un estudio realizado en adultos y niños (4 a 65 años) con epilepsia idiopática generalizada con convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias mostró que el 39.2 % de los pacientes en el grupo de levetiracetam y 29.8 % de los pacientes en el grupo de placebo experimentaron efectos indeseables que fueron considerados como relacionados con el tratamiento. El efecto indeseable notificado con mayor frecuencia fue fatiga. Los efectos indeseables notificados con mayor frecuencia con levetiracetam concentrado fueron cefalea y mareos. La incidencia de efectos indeseables (eventos adversos considerados por el investigador al menos como posiblemente relacionados con levetiracetam) de estudios clínicos controlados fueron:

Efectos indeseables muy comunes (= 10 %)

- Trastornos generales y condiciones en el lugar de la administración: astenia

- Trastornos del sistema nervioso: somnolencia/fatiga

Efectos indeseables comunes (= 1 %, <10 %)

- Trastornos hematológicos: trombocitopenia

- Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náusea, vómito

- Trastornos del sistema nervioso: amnesia, ataxia, convulsión, mareos, cefalea, hiperquinesia, temblor, trastorno del equilibrio, disturbios de la atención, alteración de la memoria

- Trastornos psiquiátricos: agresión, agitación, depresión, labilidad emocional/cambios en el estado de ánimo, hostilidad, insomnio, irritabilidad, nerviosismo, trastornos de la personalidad, pensamiento anormal

- Trastornos del metabolismo y la nutrición: anorexia, aumento de peso

El riesgo de anorexia es mayor cuando se coadministra topiramato con levetiracetam.

- Trastornos del oído y el laberinto: vértigo

- Trastornos oculares: diplopía, visión borrosa

- Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: mialgia

- Lesión, intoxicación y complicaciones del procedimiento: lesión accidental

- Infecciones e infestaciones: infección, rinofaringitis

- Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: aumento de la tos

- Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: eczema, prurito, exantema

Embarazo y lactancia

No hay datos adecuados del uso de levetiracetam en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (vea la sección 5.3). El riesgo potencial para los humanos es desconocido. No se debe usar levetiracetam durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Al igual que con otros fármacos antiepilépticos, los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar la concentración de levetiracetam. Se ha informado de reducciones en la concentración de levetiracetam durante el embarazo. Esta disminución es más pronunciada durante el tercer trimestre (hasta el 60% de la concentración basal antes del embarazo). La discontinuación del tratamiento antiepiléptico puede causar exacerbación de la enfermedad que puede ser nociva para la madre y el feto.

Levetiracetam se excreta en la leche materna humana. Por tanto, no se recomienda la lactancia. Sin embargo, si se necesita tratamiento con levetiracetam durante la lactancia, debe evaluarse el riesgo/beneficio del tratamiento considerando la importancia de la lactancia.

ESTUDIOS CLÍNICOS

Crisis de inicio parcial en adultos y adolescentes a partir de los 16 años de edad con epilepsia

Monoterapia

El estudio con monoterapia se diseñó como una comparación de no inferioridad a doble ciego, con grupo paralelo, de levetiracetam y carbamazepina de liberación controlada en pacientes de 16 años de edad o mayores con epilepsia recién diagnosticada. Las convulsiones debieron ser crisis parciales no provocadas (tipo IA, IB, o IC con claro origen focal) o crisis tónico-clónicas generalizadas (sin claro origen focal), clasificables de acuerdo con la International Classification of Epileptic Seizures – Clasificación Internacional de Convulsiones Epilépticas. El estudio se realizó en 85 centros en 13 países (Europa y Sudáfrica).

Al final del periodo de selección de 1 semana, se estratificaron los sujetos elegibles según el tipo de crisis (IA/IB/IC o IC/IIE sin claro origen focal) y se asignaron aleatoriamente para recibir CBZ CR (N = 291) o LEV (N = 285), hasta por 121 semanas dependiendo de la respuesta. De manera conservadora, se usó una formulación de liberación controlada (CR por sus siglas en inglés) de carbamazepina para minimizar los efectos adversos.

Se inició el tratamiento con un ajuste creciente de 2 semanas con carbamazepina CR 200 mg/día o levetiracetam 500 mg/día, seguido por una estabilización de 1 semana a nivel de dosis 1 de la dosis deseada (carbamazepina CR 400 mg/día o levetiracetam 1000 mg/día).

Los sujetos debieron permanecer a este nivel de dosis por 26 semanas (periodo de evaluación), siempre que no tuvieran crisis, seguido por otras 26 semanas adicionales de terapia de mantenimiento. Si un sujeto sufrió una crisis durante el periodo de evaluación, se hizo un escalamiento (en el transcurso de 2 semanas con 1 semana de estabilización) al nivel de dosis 2 de la dosis deseada (carbamazepina CR 800 mg/día o levetiracetam 2000 mg/día). De manera similar, los sujetos que experimentaron una crisis durante el periodo de evaluación del nivel de dosis 2 podrían ser sometidos a un escalamiento adicional de la dosis a carbamazepina 1200 mg/día o levetiracetam 3000 mg/día. A los niveles de dosis 2 y 3, el periodo de evaluación debió continuar por 26 semanas seguido por un periodo de mantenimiento de 26 semanas.

579 sujetos fueron distribuidos aleatoriamente. Aproximadamente la mitad de los pacientes de cada grupo de tratamiento completó el estudio (53.6% de los pacientes distribuidos aleatoriamente a CBZ y 54.0% de los pacientes distribuidos aleatoriamente a LEV), similar entre ambos grupos de tratamiento. La distribución según las categorías del tipo de crisis fue similar en ambos grupos de tratamiento, con aproximadamente un 86.7% de sujetos finalmente clasificados como convulsiones parciales con claro origen focal. La mayoría de los sujetos permaneció al nivel de dosis 1 (81.7% de los sujetos distribuidos aleatoriamente a CBZ y 73.4% de los sujetos distribuidos a LEV en la Población PP).

La variable primaria definida prospectivamente fue la proporción de sujetos de la población PP con 6 meses libres de crisis en la última dosis evaluada.

Ciento setenta y tres (73.0%) sujetos PP del gripo LEV permanecieron libres de crisis por al menos 6 meses en la última dosis evaluada, comparados con 171 sujetos (72.8%) del grupo CBZ. La diferencia ajustada absoluta entre LEV y CBZ (CI 95% bilateral) obtenida de un modelo de regresión logística incluyendo un factor para la categoría del tipo de crisis según la última evaluación (IA/IB/IC versus IC/IIE) fue igual a 0.2% (-7.8%; 8.2%). El límite inferior del intervalo de confianza (-7.8%) estuvo por encima del límite de no inferioridad establecido por el protocolo (-15%) para este análisis primario de eficacia, y por tanto se puede considerar que LEV no es inferior a CBZ en cuanto a la proporción de sujetos libres de crisis por al menos 6 meses en la primera dosis evaluada en la población PP. Considerando las demás variables de evaluación clínicamente relevantes, 56.6% y 58.5% de los sujetos con LEV y con CBZ respectivamente permanecieron libres de crisis por 1 año.

Terapia adyuvante

La efectividad de levetiracetam como terapia adyuvante (agregado a otros fármacos antiepilépticos) en adultos se estableció en tres estudios clínicos multicéntricos, aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo en pacientes con crisis refractarias de inicio parcial con o sin generalización secundaria. La formulación en tabletas se usó en todos estos estudios. En estos estudios, 904 pacientes fueron distribuidos aleatoriamente al placebo, 1000 mg, 2000 mg, ó 3000 mg/día. Los pacientes inscritos en el estudio 1 o estudio 2 tuvieron crisis refractarias de inicio parcial por al menos dos años y habían tomado dos o más AEDs clásicos. Los pacientes inscritos en el Estudio 3 tuvieron crisis refractarias de inicio parcial por al menos 1 año y habían tomado un AED clásico. Al momento del estudio, los pacientes tomaban un régimen con dosis estables de al menos uno y podían tomar un máximo de dos AEDs. Durante el periodo basal, los pacientes debieron experimentar al menos dos crisis de inicio parcial durante cada periodo de 4 semanas.

Estudio 1

El estudio 1 fue un estudio a doble ciego, controlado con placebo de grupo paralelo realizado en 41 centros en los Estados Unidos de América para comparar levetiracetam 1000 mg/día (N=97), levetiracetam 3000 mg/día (N=101), y placebo (N=95) administrados en dosis divididas equivalentes dos veces al día. Luego de un periodo basal prospectivo de 12 semanas, los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente a uno de los tres grupos de tratamiento descritos arriba. El periodo de tratamiento de 18 semanas consistió en un periodo de ajuste de 6 semanas, seguido por un periodo de evaluación de 12 semanas con una dosis fija, durante el cual se mantuvieron constantes los regímenes concomitantes de AEDs. La medida primaria de efectividad fue una comparación entre grupos del porcentaje de reducción en la frecuencia de crisis parciales semanales en comparación con el placebo durante todo el periodo de tratamiento aleatorizado (periodo de ajuste + periodo de evaluación). Las variables de los resultados secundarios incluyen la tasa de respuesta (incidencia de pacientes con reducción =50% respecto a la basal en la frecuencia de las crisis de inicio parcial). Los resultados del análisis del Estudio 1 se despliegan en la Tabla 1.

El porcentaje de pacientes (eje y) que lograron una reducción =50% en las tasas semanales de crisis respecto a la basal en la frecuencia de crisis de inicio parcial durante todo el periodo de tratamiento aleatorizado (periodo de ajuste + periodo de evaluación) en los tres grupos de tratamiento (eje x) se presenta en la Figura 1.

Figura 1: Tasa de respuesta (reducción =50% respecto a la basal) en el Estudio 1

* P<0.001 versus placebo.

Estudio 2

El estudio 2 fue un estudio cruzado a doble ciego controlado con placebo realizado en 62 centros en Europa para comparar levetiracetam 1000 mg/día (N=106), levetiracetam 2000 mg/día (N=105), y placebo (N=111) administrados en dosis divididas equivalentemente dos veces al día.

El primer periodo del estudio (Periodo A) se diseñó para un análisis como un estudio de grupo paralelo. Luego de un periodo basal prospectivo de hasta 12 semanas, se distribuyó aleatoriamente a los pacientes a uno de los tres grupos de tratamiento descritos arriba. El periodo de tratamiento de 16 semanas consistió en un periodo de ajuste de 4 semanas seguido por un periodo de evaluación de 12 semanas con dosis fija, durante el cual se mantuvieron constantes los regímenes del AED concomitante. La medida primaria de la efectividad fue una comparación entre grupos del porcentaje de reducción en la frecuencia de crisis parciales semanales en relación con el placebo durante todo el periodo de tratamiento aleatorizado (periodo de ajuste + periodo de evaluación). Las variables secundarias de resultados incluyen la tasa de respuesta (incidencia de pacientes con reducción=50% respecto a la basal en la frecuencia de crisis de inicio parcial). Los resultados del análisis del Periodo A se presentan en la Tabla 2.

El porcentaje de pacientes (eje y) que lograron una reducción =50% en las tasas semanales de crisis respecto a la basal en la frecuencia de crisis de inicio parcial durante todo el periodo de tratamiento aleatorizado (periodo de ajuste + periodo de evaluación) en los tres grupos de tratamiento (eje x) se presenta en la Figura 2.

Figura 2: Tasa de respuesta (reducción =50% respecto a la Basal) en el Estudio 2: Periodo A

*P<0.001 versus placebo.

La comparación de levetiracetam 2000 mg/día con levetiracetam 1000 mg/día en cuanto a la tasa de respuesta fue estadísticamente significativa (P=0.02). El análisis de la prueba de forma cruzada produjo resultados similares.

Estudio 3

El Estudio 3 fue un estudio a doble ciego controlado con placebo de grupo paralelo realizado en 47 centros en Europa para comparar levetiracetam 3000 mg/día (N=180) y placebo (N=104) en pacientes con crisis refractarias de inicio parcial, con o sin generalización secundaria, que recibieron solo un AED concomitante. El fármaco del estudio fue administrado en dos dosis divididas. Luego de un periodo basal prospectivo de 12 semanas, se distribuyó aleatoriamente a los pacientes a uno de los dos grupos de tratamiento descritos arriba. El periodo de tratamiento de 16 semanas consistió en un periodo de ajuste de 4 semanas, seguido por un periodo de evaluación de 12 semanas a una dosis fija, durante el cual la dosis de AED concomitante se mantuvo constante. La medida primaria de efectividad fue una comparación entre los grupos del porcentaje de reducción en la frecuencia de crisis semanales en comparación con el placebo durante todo el periodo de tratamiento aleatorizado (periodo de ajuste + periodo de evaluación). Las variables de los resultados secundarios incluyen la tasa de respuesta (incidencia de pacientes con reducción =50% respecto a la basal en la frecuencia de las crisis de aparición parcial). La Tabla 3 presenta los resultados del análisis del Estudio 3.

El porcentaje de pacientes (eje y) que lograron una reducción =50% en las tasas semanales de crisis respecto a la basal en la frecuencia de crisis de inicio parcial durante todo el periodo de tratamiento aleatorizado (periodo de ajuste + periodo de evaluación) en los dos grupos de tratamiento (eje x) se presenta en la Figura 3.

Figura 3: Tasa de respuesta (reducción =50% respecto a la Basal) en el Estudio 3

*P<0.001 versus placebo.

En el análisis combinado el porcentaje de pacientes que lograron una reducción del 50% o mayor respecto a la basal en la frecuencia de crisis de inicio parcial por semana a una dosis estable (12/14 semanas) fue de 27.7%, 31.6% y 41.3% para pacientes con 1000, 2000 ó 3000 mg de levetiracetam respectivamente y de 12.6% para pacientes con placebo.

Estudio con la formulación de tabletas de liberación prolongada

Se estableció la eficacia de las tabletas de liberación prolongada de levetiracetam como terapia adyuvante (agregada a otros fármacos antiepilépticos), en un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, realizado en 7 países en pacientes con crisis refractarias de inicio parcial, con o sin generalización secundaria. Los pacientes reclutados presentaron al menos ocho crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria durante el periodo basal de 8 semanas, y al menos dos crisis parciales en cada intervalo de 4 semanas del periodo basal. Los pacientes estaban tomando un régimen estable de dosis de al menos un AED, pero podían tomar un máximo de tres AEDs. Después de un periodo basal prospectivo de 8 semanas, se aleatorizaron 158 pacientes a placebo (N=79) o tabletas de liberación prolongada de levetiracetam (2 tabletas x500 mg) (N=79), administradas una vez al día durante un periodo de tratamiento de 12 semanas.

La variable primaria de eficacia fue el porcentaje de reducción sobre placebo en la media de la frecuencia semanal de crisis de inicio parcial. La mediana del porcentaje de reducción en la frecuencia semanal de crisis de inicio parcial respecto a la basal durante el periodo de tratamiento fue de 46.1% en el grupo de tratamiento de tabletas de liberación prolongada de levetiracetam de 1000 mg (N=74) y de 33.4% en el grupo placebo (N=78). El porcentaje de reducción estimada para placebo en la frecuencia semanal de crisis de inicio parcial durante el periodo de tratamiento fue de 14.4% (estadísticamente significativa).

Crisis de inicio parcial en pacientes pediátricos con epilepsia

Pacientes pediátricos (4 a 16 años de edad)

Se estableció la efectividad de levetiracetam como terapia adyuvante (agregado a otros fármacos antiepilépticos) en pacientes pediátricos en un estudio multicéntrico, aleatorizado a doble ciego, controlado con placebo, realizado en 60 centros de Norteamérica, en niños de 4 a 16 años de edad con crisis parciales no controladas con los fármacos antiepilépticos estándar (FAEs) normales. Los pacientes elegibles con una dosis estable de 1-2 FAEs, que aún experimentaron al menos 4 crisis de inicio parcial durante las 4 semanas anteriores a la selección, así como al menos 4 crisis de inicio parcial en cada uno de los dos periodos basales de 4 semanas, fueron distribuidos aleatoriamente para recibir levetiracetam o placebo. La población inscrita incluyó a 198 pacientes (levetiracetam N=101, placebo N=97) con crisis refractarias de inicio parcial, con o sin generalización secundaria. El estudio consistió en un periodo basal de 8 semanas y un periodo de ajuste de 4 semanas seguido de un periodo de evaluación de 10 semanas. Se inició la dosificación con una dosis de 20 mg/kg/día en dos dosis divididas. Durante el periodo de tratamiento se ajustó la dosis de levetiracetam en incrementos de 20 mg/kg/día, a intervalos de 2 semanas hasta una dosis meta de 60 mg/kg/día. La medida primaria de efectividad fue una comparación entre grupos del porcentaje de reducción en la frecuencia de crisis parciales semanales en comparación con el placebo durante todo el periodo de tratamiento aleatorizado de 14 semanas (periodo de ajuste + periodo de evaluación). Las variables secundarias de resultados incluyen la tasa de respuesta (incidencia de pacientes con reducción =50% respecto a la basal en la frecuencia de las crisis de inicio parcial por semana). La Tabla 4 presenta los resultados de este estudio.

El porcentaje de pacientes (eje y) que lograron una reducción =50% en las tasas semanales de crisis respecto a la basal en la frecuencia de crisis de inicio parcial durante todo el periodo de tratamiento aleatorizado (periodo de ajuste + periodo de evaluación) en los dos grupos de tratamiento (eje x) se presenta en la Figura 4.

Figura 4: Tasa de respuesta (reducción =50% respecto a la Basal)

*P=0.0002 versus placebo.

Con el tratamiento continuado a largo plazo, 11.4% de los pacientes permaneció libre de crisis por al menos 6 meses y 7.2% por al menos 1 año.

Pacientes pediátricos (1 mes a 4 años de edad)

Se estableció la eficacia de levetiracetam como tratamiento adyuvante en pacientes pediátricos, en un estudio multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, realizado en niños de 1 mes a menos de 4 años de edad con convulsiones parciales no controladas con fármacos antiepilépticos (FAEs) estándar. Los pacientes elegibles que recibían dosis estables de 1-2 FAEs, y que experimentaron al menos 2 crisis de inicio parcial durante el video basal del EEG de 48 horas, fueron aleatorizados para recibir levetiracetam o placebo. La población reclutada incluyó 116 pacientes (levetiracetam N=60, placebo N=56) con crisis refractarias de inicio parcial, con o sin generalización secundaria. La aleatorización fue estratificada por rango de edad de la siguiente manera: 1 mes a menos de 6 meses de edad (N=4 tratados con levetiracetam), 6 meses a menos de 1 año de edad (N=8 tratados con levetiracetam), 1 año a menos de 2 años de edad (N=20 tratados con levetiracetam), y 2 años a menos de 4 años de edad (N=28 tratados con levetiracetam). El estudio consistió en un periodo de evaluación de 5 días que incluyó un periodo de titulación de 1 día, seguido de un periodo de mantenimiento de 4 días. La dosificación se determinó con base en edad y peso de la siguiente manera: los niños de 1 mes a menos de 6 meses de edad fueron aleatorizados a una dosis deseada de 40 mg/kg/día, y los niños de 6 meses a menos de 4 años de edad fueron aleatorizados a una dosis deseada de 50 mg/kg/día. La medición primaria de eficacia fue la tasa de respuesta (porcentaje de pacientes con reducción = 50% respecto a la basal en el promedio diario de la frecuencia de crisis de inicio parcial), evaluadas por un lector central ciego utilizando un video de EEG de 48 horas. En el análisis de eficacia se incluyó un total de 109 pacientes. Se observó una diferencia estadísticamente significativa entre el fármaco y el placebo (ver Figura 5). El efecto del tratamiento asociado con levetiracetam fue consistente entre los grupos de edad.

Figura 5: Tasa de respuesta de todos los sujetos de 1 mes a < 4 años de edad (Reducción = 50% respecto a la Basal)

*Estadísticamente significativo versus placebo

Crisis mioclónicas en pacientes =12 años de edad

Se estableció la efectividad de levetiracetam como terapia adyuvante (agregado a otros fármacos antiepilépticos) en pacientes de 12 años de edad y mayores con epilepsia mioclónica juvenil que experimentaron crisis mioclónicas en un estudio multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, realizado en 37 centros de 14 países. Los pacientes elegibles a una dosis estable de 1 fármaco antiepiléptico (FAE) que experimentaron una o más convulsiones mioclónicas por día por al menos 8 días durante el periodo basal prospectivo de 8 semanas fueron asignados aleatoriamente a levetiracetam o placebo. La población incluyó a 120 pacientes (levetiracetam N=60, placebo N=60) con epilepsia idiopática generalizada que incluyó epilepsia mioclónica juvenil, epilepsia juvenil de ausencia, o epilepsia con crisis tónico-clónicas generalizadas al despertar. La mayoría fue de pacientes con epilepsia mioclónica juvenil. Se ajustaron las dosis de los pacientes durante 4 semanas hasta una dosis deseada de 3000 mg/día y se trataron a una dosis estable de 3000 mg/día durante 12 semanas (periodo de evaluación). El fármaco del estudio se administró en 2 dosis divididas.

La medida primaria de la efectividad fue la proporción de pacientes con una reducción de al menos 50% en el número de días por semana con una o más crisis mioclónicas durante el periodo de tratamiento (periodo de ajuste + periodo de evaluación) comparado con la basal. Las variables secundarias de resultados incluyeron la ausencia de crisis (crisis mioclónicas) y la tasa de respuesta en la frecuencia de crisis mioclónicas por semana durante el periodo de tratamiento. La Tabla 5 muestra los resultados de este estudio.

Con el tratamiento continuado a largo plazo, 28.6% de los pacientes permaneció libre de crisis mioclónicas por al menos 6 meses y 21.0% permaneció libre de crisis mioclónicas por al menos 1 año.

Crisis tónico-clónicas primarias generalizadas en pacientes =6 años de edad

Se estableció la efectividad de levetiracetam como terapia adyuvante (agregado a otros fármacos antiepilépticos) en pacientes de 6 años de edad y mayores con epilepsia idiopática generalizada que experimentaron crisis tónico-clónicas primarias generalizadas (PGTC por sus siglas en inglés) en un estudio multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego controlado con placebo realizado en 50 centros de 8 países. Los pacientes elegibles con una dosis estable de 1 ó 2 fármacos antiepilépticos (AEDs) que experimentaron al menos 3 crisis PGTC durante el periodo basal combinado de 8 semanas (al menos una crisis PGTC durante las 4 semanas anteriores al periodo basal prospectivo y al menos una crisis PGTC durante el periodo basal prospectivo de 4 semanas) fueron distribuidos aleatoriamente a levetiracetam o placebo. El periodo basal combinado de 8 semanas se conoce como “basal” en lo que resta de esta sección. La población incluyó a 164 pacientes (levetiracetam N=80, placebo N=84) con epilepsia idiopática generalizada (predominantemente epilepsia mioclónica juvenil, epilepsia juvenil de ausencia, epilepsia infantil de ausencia, o epilepsia con convulsiones Grand Mal al despertar) que experimentaron crisis tónico-clónicas primarias generalizadas. Cada uno de estos síndromes de epilepsia idiopática generalizada estuvo bien representado en esta población de pacientes. Durante 4 semanas se ajustó la dosis de los pacientes hasta una dosis deseada de 3000 mg/día para adultos o una dosis pediátrica deseada de 60 mg/kg/día y se les trató con una dosis estable de 3000 mg/día (ó 60 mg/kg/día para niños) durante 20 semanas (periodo de evaluación). El fármaco del estudio se administró en 2 dosis equivalentes divididas por día. La medida primaria de la efectividad fue el porcentaje de reducción respecto a la basal en la frecuencia de crisis PGTC semanales para los grupos de tratamiento de levetiracetam y placebo durante el periodo de tratamiento (periodo de ajuste + periodo de evaluación). Hubo una disminución estadísticamente significativa respecto a la basal en la frecuencia de PGTC entre los pacientes tratados con levetiracetam comparados con los pacientes tratados con placebo. La significancia estadística versus placebo indica un valor p de <0.05.

El porcentaje de pacientes (eje y) que lograron una reducción =50% en las tasas semanales de crisis respecto a la basal en la frecuencia de crisis PGTC durante todo el periodo de tratamiento aleatorizado (periodo de ajuste + periodo de evaluación) en los dos grupos de tratamiento (eje x) se presenta en la Figura 6.

Figura 6: Tasa de respuesta (reducción =50% respecto a la Basal) en la frecuencia de crisis PGTC por semana

*estadísticamente significativo versus placebo

Con el tratamiento continuado a largo plazo, 47.4% de los pacientes permaneció libre de crisis tónico-clónicas por al menos 6 meses y 31.5% permaneció libre de crisis tónico-clónicas por al menos 1 año.

Experiencia posterior a la comercialización

En la experiencia posterior a la comercialización los trastornos del sistema nervioso y psiquiátricos fueron notificados con mayor frecuencia.

Además de las reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos y enumeradas arriba, se notificaron las siguientes reacciones adversas durante la experiencia posterior a la comercialización. Los datos son insuficientes para apoyar una estimación de su incidencia en la población a tratar.

- Trastornos hematológicos y del sistema linfático: leucopenia, neutropenia, pancitopenia (con supresión de la médula ósea identificada en algunos casos).

- Trastornos psiquiátricos: comportamiento anormal, ira, ansiedad, confusión, alucinación, trastornos psicóticos, suicidio, intento de suicidio e ideación suicida.

- Trastornos del sistema nervioso: parestesia

- Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme y alopecia: en varios casos de alopecia se observó recuperación cuando se discontinuó levetiracetam.

- Trastornos gastrointestinales: pancreatitis

- Trastornos hepatobiliares: hepatitis, insuficiencia hepática

- Investigaciones: pruebas anormales de la función hepática, pérdida de peso

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción

Los datos indican que levetiracetam no influyó en las concentraciones séricas de los fármacos antiepilépticos existentes (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona) y que estos fármacos antiepilépticos no influyen en la farmacocinética de levetiracetam.

La depuración de levetiracetam fue 22% mayor en niños tratados con AEDs inductores de enzimas comparados con los niños que no tomaron AEDs inductores de enzimas. No se recomienda ajuste de la dosis. Levetiracetam no tuvo efecto en las concentraciones plasmáticas de carbamazepina, valproato, topiramato, o lamotrigina.

Se ha demostrado que el probenecid (500 mg cuatro veces al día), un agente bloqueador de la secreción tubular renal, inhibe la depuración renal del metabolito primario pero no de levetiracetam. No obstante, la concentración de este metabolito permanece baja. Se espera que otros fármacos excretados por secreción tubular activa puedan reducir también la depuración renal del metabolito. No se estudió el efecto de levetiracetam en probenecid y se desconoce el efecto de levetiracetam sobre otros fármacos con secreción activa, p.ej. NSAIDs, sulfonamidas, y metotrexato.

Levetiracetam 1,000 mg diarios no influyó en la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel); no se modificaron los parámetros endocrinos (LH y progesterona). Levetiracetam 2,000 mg diarios no influyó en la farmacocinética de digoxina y warfarina; no se modificaron los tiempos de protrombina. La coadministración con digoxina, anticonceptivos orales y warfarina no influye en la farmacocinética de levetiracetam.

No están disponibles datos sobre la influencia de los antiácidos en la absorción de levetiracetam. El grado de absorción de levetiracetam no se vio alterado por los alimentos, pero la velocidad de absorción se redujo levemente.

No hay datos disponibles sobre la interacción de levetiracetam con el alcohol.

Precauciones especiales para el almacenamiento.

Tableta con cubierta pelicular (granulación húmeda)

Para la UE: No se guarde a más de 25°C.

Para EE.UU. y Canadá: Almacene a 25°C (77°F); se permiten salidas a 15-30°C (59-86°F).

Tableta con cubierta pelicular (granulación seca)

Para la UE: no hay requisitos específicos

Para EE.UU.: Almacene a 25 °C (77 °F); se permiten salidas a 15-30 °C (59-86 °F).

Solución oral

Para la UE: Almacenar en el recipiente original

Para EE.UU.: Almacene a 25 °C (77 °F); se permiten salidas a 15-30 °C (59-86 °F).

Concentrado

Para la UE: Sin precauciones especiales para el almacenamiento.

Para EE.UU.: Almacene a 25 °C (77 °F); se permiten salidas a 15-30 °C (59-86 °F).

Tabletas de liberación prolongada

Para EE.UU.: Almacene a 25 °C (77 °F); se permiten salidas a 15-30 °C (59-86 °F).

Naturaleza y contenido del recipiente

Tabletas con cubierta pelicular

Para la UE: Las tabletas con cubierta pelicular se envasan en empaques burbuja de aluminio/PVC colocados en cajas de cartulina o en frascos de HDPE.

Para EE.UU.: Las tabletas con cubierta pelicular se envasan para muestra en empaques burbuja de aluminio/PVC/Aclar colocados en cajas de cartulina y el empaque comercial son frascos blancos de HDPE.

Solución oral

Para la UE: Solución oral 100 mg/ml: frascos de vidrio ámbar de 300 ml y 150 ml (tipo III) con un cierre blanco a prueba de niños (polipropileno) en una caja de cartulina.

Para EE.UU.: Las muestras para médicos se envasan en frascos de HDPE de 2 oz y el empaque comercial es en frascos de HDPE de 16 oz.

Concentrado

El concentrado para solución para infusión de 100 mg/ml se envasa en viales de vidrio (tipo I) con tapones cubiertos de Teflón y sellados con una tapa flip-off de aluminio/polipropileno. Los viales se colocan en cajas de 10 viales. Cada vial monodosis contiene 5 ml de concentrado.

Tabletas de liberación prolongada

Para EE.UU.: Las muestras médicas se envasan en empaques burbuja de aluminio/PVC/Aclar colocados en cajas de cartulina y el empaque comercial son frascos blancos de HDPE.

Instrucciones para uso y manipulación

No hay requisitos especiales.

FECHA DE LA AUTORIZACIÓN INICIAL/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de nacimiento internacional: 30 de noviembre de 1999.

FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Septiembre de 2009

Una información más amplia para prescribir puede ser solicitada al Representante Médico o directamente a la Dirección Médica de GlaxoSmithKline Ecuador S.A. a los teléfonos: 2994700 0 o 2994753 Quito - Ecuador.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Indicaciones terapéuticas

Levetiracetam está indicado como monoterapia en el tratamiento de crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes a partir de los 16 años recién diagnosticados con epilepsia.

Levetiracetam está indicado como terapia adyuvante en el tratamiento de crisis de inicio parcial en adultos, niños y bebés a partir de 1 mes de edad con epilepsia.

Levetiracetam está indicado como terapia adyuvante en el tratamiento de crisis mioclónicas en adultos y adolescentes a partir de los 12 años de edad con Epilepsia Mioclónica Juvenil. Levetiracetam está indicado como terapia adyuvante en el tratamiento de crisis tónico-clónicas primarias generalizadas en adultos y niños a partir de los 6 años de edad con Epilepsia Idiopática Generalizada.

Levetiracetam concentrado es una alternativa para pacientes en los que no es factible temporalmente la administración oral.

CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS

Lista de excipientes

Tableta con cubierta pelicular (granulación húmeda)

Núcleo

Almidón de maíz, Povidona, Talco, sílice coloidal anhidro, estearato de magnesio.

Cubierta

- Tabletas con cubierta pelicular de 250 mg: Opadry OY-S-30913 (hipromelosa, macrogol 4000, dióxido de titanio (E 171), laca carmín índigo (E 132)).

- Tabletas con cubierta pelicular de 500 mg: Opadry O5-F-32867 (hipromelosa, macrogol 4000, dióxido de titanio (E 171), laca carmín índigo (E 132), óxido de hierro amarillo (E 172)).

- Tabletas con cubierta pelicular de 750 mg: Opadry OY-S-33016 (hipromelosa, macrogol 4000, dióxido de titanio (E 171), laca carmín índigo (E 132), óxido de hierro rojo (E 172), laca amarillo sunset (E 110)).

- Tabletas con cubierta pelicular de 1000 mg: Opadry Y-1-7000 (hipromelosa, macrogol 4000, dióxido de titanio (E171)).

Tabletas con cubierta pelicular (granulación seca)

Núcleo

Croscarmelosa sódica, Macrogol 6000, Sílice coloidal anhidro, Estearato de magnesio

Cubierta

- Tabletas con cubierta pelicular de 250 mg: Opadry 85F20694 (Alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado, Dióxido de titanio (E171), Macrogol 3350, Talco, Laca de aluminio carmín índigo (E132)).

- Tabletas con cubierta pelicular de 500 mg: Opadry 85F32004 (Alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado, Dióxido de titanio (E171), Macrogol 3350, Talco, Óxido de hierro amarillo (E172)).

- Tabletas con cubierta pelicular de 750 mg: Opadry 85F23452 (Alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado, Dióxido de titanio (E171), Macrogol 3350, Talco, Laca de aluminio FCD amarillo sunset (E110), Óxido de hierro rojo (E172)).

- Tabletas con cubierta pelicular de 1000 mg: Opadry 85F18422 (Alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado, Dióxido de titanio (E171), Macrogol 3350, Talco).

Solución oral

Citrato de sodio, ácido cítrico monohidratado, parahidroxibenzoato de metilo (E218), parahidroxibenzoato de propilo (E216), glicirrizato de amonio, Glicerol (E422), Maltitol (E965), Acesulfame potásico (E950), sabor a uva, agua purificada.

Concentrado

Acetato de sodio, ácido acético glacial, cloruro de sodio, Agua para inyecciones.

Tabletas de liberación prolongada

Tabletas de liberación prolongada de 500 mg: sílice coloidal anhidro, hipromelosa, estearato de magnesio, polietilenglicol 6000, alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio (E171), Macrogol/PEG3350 y talco. La tinta de impresión contiene shellac, Rojo FD&C #40, alcohol n-butílico, propilenglicol, dióxido de titanio, etanol y metanol.

Tabletas de liberación prolongada de 750 mg: sílice coloidal anhidro, hipromelosa, estearato de magnesio, polietilenglicol 6000, alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio (E171), Macrogol/PEG3350 y talco. La tinta de impresión contiene shellac, Rojo FD&C #40, alcohol n-butílico, propilenglicol, dióxido de titanio, etanol y metanol.

No todas las formas farmacéuticas están registradas o se comercializan en todos los países.

Incompatibilidades

No se debe mezclar el concentrado con otros productos medicinales excepto diluyentes compatibles.

Se determinó su compatibilidad física y estabilidad química al mezclarlo con los siguientes diluyentes por al menos 24 horas y guardarlo en bolsas de PVC a temperatura ambiente controlada 15-25°C: Cloruro de sodio (0.9%) para inyección, solución para inyección lactato de Ringer, dextrosa 5% para inyecciones.

Compatibilidad y estabilidad

Se encontró que levetiracetam para inyecciones es físicamente compatible y químicamente estable al mezclarlo con los siguientes diluyentes y fármacos antiepilépticos por al menos 24 horas y guardarlo en bolsas de cloruro de polivinilo (PVC) a temperatura ambiente controlada 15-30°C (59-86°F).

Diluyentes

• Cloruro de sodio (0.9%) para inyección, USP

• Solución para inyección de lactato de Ringer

• Dextrosa 5% para inyecciones, USP

Otros fármacos antiepilépticos

• Lorazepam

• Diazepam

• Valproato de sodio

No existen datos que respalden la compatibilidad física de levetiracetam para inyecciones con fármacos antiepilépticos que no estén enumerados arriba.

No se debe usar el producto que muestre materiales en partícula o decoloración.

Periodo de vigencia

Tableta con cubierta pelicular

1 ó 3 años, dependiendo del país y del recipiente.

Solución oral

2 años.

Concentrado

2 años. Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe usar inmediatamente después de diluirlo.

De no usarse inmediatamente, el tiempo y las condiciones de almacenamiento en uso antes del uso son la responsabilidad del usuario y normalmente no excederán 24 horas de 2 a 8°C, a menos que la dilución ocurra en condiciones asépticas controladas y validadas.

Tableta de liberación prolongada

2 años

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico

Antiepilépticos, código ATC: N03AX14.

El principio activo, levetiracetam, es un derivado de la pirrolidona (S-enantiómero de a-etil-2-oxo-1-pirrolidina acetamida), sin relación química con principios activos antiepilépticos existentes.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de levetiracetam no ha sido totalmente elucidado aún pero pareciera ser diferente a los mecanismos de los fármacos antiepilépticos actuales. Los experimentos in vitro e in vivo sugieren que levetiracetam no altera las características celulares básicas ni la neurotransmisión normal.

Los estudios in vitro muestran que levetiracetam afecta los niveles intraneuronales de Ca2+ mediante la inhibición parcial de corrientes de Ca2+ tipo N y reduciendo la liberación de Ca2+ de los depósitos intraneuronales. Además revierte parcialmente la reducción de corrientes reguladas por GABA y glicina inducidas por zinc y ß-carbolinas. Además, se ha demostrado en estudios in vitro que levetiracetam se enlaza a un sitio específico en el tejido cerebral de los roedores. Este sitio de enlace es la proteína de la vesícula sináptica 2A, que se considera está involucrada en la fusión de las vesículas y liberación de los neurotransmisores. El levetiracetam y los análogos relacionados muestran un orden de rango de afinidad para el enlace con la proteína de la vesícula sináptica 2A que se correlaciona con la potencia de su protección anticonvulsiva en el modelo audiogénico de epilepsia en ratones. Este hallazgo sugiere que la interacción entre levetiracetam y la proteína de la vesícula sináptica 2A pareciera contribuir al mecanismo de acción antiepiléptica del fármaco.

Efectos farmacodinámicos

Levetiracetam induce protección anticonvulsiva en un amplio rango de modelos animales de convulsiones generalizadas primarias y parciales sin tener efecto pro-convulsivante. El metabolito primario es inactivo.

En humanos, la actividad en condiciones de epilepsia parcial y generalizada (descarga epileptiforme/respuesta fotoparoxismal) ha confirmado el amplio espectro del perfil farmacológico preclínico.

Propiedades farmacocinéticas

Levetiracetam es un compuesto altamente soluble y permeable. El perfil farmacocinético es lineal e independiente del tiempo con una baja variabilidad intrasujetos e intersujetos. No hay modificación de la depuración después de la administración repetida. No hay evidencia de variabilidad por sexo, racial o circadiana. El perfil farmacocinético es comparable en voluntarios sanos y en pacientes con epilepsia. Debido a su absorción completa y lineal, es posible predecir los niveles plasmáticos a partir de la dosis oral de levetiracetam expresados como mg/kg peso corporal. Por tanto no hay necesidad de vigilar el nivel plasmático de levetiracetam.

Se ha demostrado una correlación significativa entre las concentraciones en saliva y plasma en adultos y niños (proporción de concentraciones en saliva/plasma en el rango de 1 a 1.7 para la formulación en tabletas orales y luego de 4 horas post-dosis para la formulación en solución oral).

Adultos y adolescentes

Absorción

Formulaciones de liberación inmediata (Tabletas con cubierta pelicular y solución oral)

Levetiracetam se absorbe rápidamente después de la administración oral. La biodisponibilidad oral absoluta es cercana al 100 %. Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) se logran 1.3 horas después de la dosis. El estado estable se alcanza luego de dos días de administración dos veces al día. Las concentraciones máximas (Cmax) son típicamente 31 y 43 µg/ml luego de una sola dosis de 1,000 mg y dosis repetidas de 1,000 mg b.i.d., respectivamente. El ´grado de absorción es independiente de la dosis y no se ve alterado por los alimentos.

Tabletas de liberación prolongada

La biodisponibilidad de las tabletas de liberación prolongada es similar a la de las tabletas de liberación inmediata. La farmacocinética (AUC y Cmáx) mostró ser proporcional a la dosis después de la administración de una dosis única de 1000 mg, 2000 mg y 3000 mg de tabletas de liberación prolongada de levetiracetam. Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) se presentaron aproximadamente en 4 horas. La administración única de dos tabletas de liberación prolongada de 500 mg una vez al día mostró concentraciones plasmáticas máximas y un área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo, comparables a las de la administración de una tableta de liberación inmediata de 500 mg dos veces al día en condiciones de ayuno. Después de administrar dosis múltiples de tabletas de liberación prolongada, el grado de exposición (AUC0-24) fue similar al grado de exposición después de administrar dosis múltiples de tabletas de liberación inmediata. Las Cmáx y Cmín fueron menores en 17% y 26%, respectivamente, después de administrar dosis múltiples de tabletas de liberación prolongada, en comparación con dosis múltiples de tabletas de liberación inmediata.

Dos tabletas de liberación prolongada de 750 mg fueron bioequivalentes a la administración única de tres tabletas de liberación prolongada de 500 mg. La administración de tabletas de liberación prolongada junto con alimentos dio lugar a una concentración máxima mayor y a una mayor mediana de tiempo para alcanzar el máximo (Tmáx 2 horas más largo). Se desconoce y no ha sido estudiada la relación entre la eficacia de la misma dosis diaria de tabletas de liberación prolongada y de tabletas de liberación inmediata.

Distribución

No están disponibles los datos de la distribución tisular en humanos. Ni levetiracetam ni su metabolito primario se enlazan significativamente a las proteínas plasmáticas (<10 %). El volumen de distribución de levetiracetam es aproximadamente 0.5 a 0.7 l/kg, un valor cercano al volumen total de agua en el cuerpo.

Biotransformación

Levetiracetam no se metaboliza ampliamente en los humanos. La principal ruta metabólica (24 % de la dosis) es una hidrólisis enzimática del grupo acetamida. La producción del metabolito primario, ucb L057, no se ve apoyada por las isoformas hepáticas del citocromo P450. La hidrólisis del grupo acetamida fue mensurable en un gran número de tejidos incluyendo las células sanguíneas. El metabolito ucb L057 es inactivo farmacológicamente.

Dos metabolitos menores también fueron identificados. Uno se obtuvo por hidroxilación del anillo de pirrolidona (1.6 % de la dosis) y el otro al abrir el anillo de pirrolidona (0.9 % de la dosis).

Otros componentes no identificados representan solamente un 0.6 % de la dosis.

No hubo evidencia de interconversión enantiomérica in vivo para levetiracetam o su metabolito primario.

Se ha demostrado in vitro, que levetiracetam y su metabolito primario no inhiben las actividades de las principales isoformas del citocromo P450 del hígado humano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2), de la glucuronil transferasa (UGT1A1 y UGT1A6) y de la hidrolasa epóxida. Además, levetiracetam no afecta la glucuronidación in vitro del ácido valproico.

En cultivos de hepatocitos humanos, levetiracetam tuvo poco o ningún efecto en la conjugación de etinil estradiol o CYP1A1/2. Levetiracetam causó una leve inducción de CYP2B6 y CYP3A4 a altas concentraciones (680 µg/mL), sin embargo, a concentraciones que se aproximan a la Cmax luego de dosis repetidas de 1500 mg dos veces al día, los efectos no se consideraron biológicamente relevantes. Por tanto, es improbable la interacción de levetiracetam con otras sustancias o viceversa.

Eliminación

La vida media plasmática en adultos fue de 7±1 horas y no varió con la dosis, ruta de administración o administración repetida. La depuración corporal total promedio fue de 0.96 ml/min/kg.

La principal ruta de excreción fue por la orina, responsable de un promedio de 95 % de la dosis (aproximadamente 93 % de la dosis se excretó en 48 horas). La excreción en las heces representó solamente un 0.3 % de la dosis.

La excreción urinaria acumulativa de levetiracetam y su metabolito primario representan 66 % y 24 % de la dosis, respectivamente durante las primeras 48 horas. La depuración renal de levetiracetam y ucb L057 es 0.6 y 4.2 ml/min/kg respectivamente lo que indica que el levetiracetam se excreta por filtración glomerular con una posterior reabsorción tubular y que el metabolito primario también se excreta por secreción tubular activa además de la filtración glomerular. La eliminación de levetiracetam se correlaciona con la depuración de creatinina.

Ancianos

En los ancianos, la vida media aumenta en aproximadamente 40 % (10 a 11 horas). Esto se relaciona con la disminución en la función renal de esta población (vea la sección “Posología”).

Niños (4 a 12 años)

Luego de la administración de una sola dosis (20 mg/kg) a niños epilépticos, la vida media de levetiracetam fue de 6.0 horas. La depuración corporal aparente fue 1.43 ml/min/kg. Luego de la administración de dosis orales repetidas (20 a 60 mg/kg/día) a niños epilépticos (4 a 12 años), levetiracetam se absorbió rápidamente. La concentración máxima en plasma se observó de 0.5 a 1.0 hora después de la dosificación. Se observaron aumentos lineales y proporcionales a la dosis para las concentraciones plasmáticas máximas y el área bajo la curva. La vida media de eliminación fue aproximadamente de 5 horas. La depuración corporal aparente fue 1.1 ml/min/kg.

Bebés y niños (1 mes a 4 años)

Luego de la administración de una sola dosis (20 mg/kg) de una solución oral de 100 mg/ml a niños epilépticos (1 mes a 4 años), levetiracetam fue absorbido rápidamente y se observaron concentraciones plasmáticas máximas aproximadamente 1 hora después de la dosificación. Los resultados farmacocinéticos indican que la vida media fue más corta (5.3 h) que para los adultos (7.2 h) y la depuración aparente fue más rápida (1.5 ml/min/kg) que para los adultos (0.96 ml/min/kg).

En el análisis farmacocinético poblacional realizado en pacientes de 1 mes a 16 años de edad, el peso corporal se correlacionó significativamente con la depuración aparente (la depuración aumentó de manera proporcional al incremento en el peso corporal) y con el volumen de distribución aparente. La edad también influyó en ambos parámetros. Este efecto fue más pronunciado en los bebés más jóvenes, y disminuyó al incrementar la edad, volviéndose insignificante alrededor de los 4 años de edad.

En los dos análisis farmacocinéticos poblacionales, existió un incremento de aproximadamente 20% en la depuración aparente de levetiracetam cuando se coadministró con un AED inductor de enzimas.

Insuficiencia renal

La depuración corporal aparente de levetiracetam y de su metabolito primario se correlaciona con la depuración de creatinina. Por tanto se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento de levetiracetam, con base en la depuración de creatinina en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave (vea la sección “Posología”).

En sujetos anúricos con enfermedad renal en etapa terminal la vida media fue de aproximadamente 25 y 3.1 horas durante los periodos interdialíticos e intradialíticos, respectivamente.

La remoción fraccional de levetiracetam fue 51 % durante una sesión típica de diálisis de 4 horas.

Insuficiencia hepática

En sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) a moderada (Child-Pugh B), la farmacocinética de levetiracetam permaneció inalterada. En sujetos con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), la depuración corporal total fue 50% de la de los sujetos normales, pero la reducción en la depuración renal representó la mayor parte de la disminución.

No se necesita ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. En pacientes con insuficiencia hepática grave, la depuración de creatinina puede subestimar la insuficiencia renal. Por tanto se recomienda una reducción del 50 % de la dosis diaria de mantenimiento cuando la depuración de creatinina es < 60 ml/min/1.73m2.

Datos de seguridad preclínica

Los datos preclínicos no revelan riesgos especiales para los humanos con base en estudios convencionales de farmacología de la seguridad, genotoxicidad y carcinogenicidad.

Los efectos adversos no observados en estudios clínicos, pero vistos en ratas y en menor grado en ratones, a niveles de exposición similares a los niveles de exposición en humanos y con posible relevancia para el uso clínico fueron los cambios hepáticos indicativos de una respuesta adaptativa como un aumento de peso e hipertrofia centrilobular, infiltración grasa y aumento en las enzimas hepáticas en plasma.

Carcinogénesis

Se administró levetiracetam en la dieta a ratas durante 104 semanas a dosis de 50, 300 y 1800 mg/kg/día. La dosis más alta corresponde a 6 veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos (MRHD por sus siglas en inglés) de 3000 mg con base en mg/m2 y también ofrece una exposición sistémica (AUC) aproximadamente 6 veces la alcanzada en humanos que recibieron la MRHD. No hay evidencia de carcinogenicidad. Se han realizado dos estudios en ratones. En un estudio los ratones recibieron levetiracetam en la dieta por 80 semanas a dosis de 60, 240 y 960 mg/kg/día (la dosis alta es equivalente a 2 veces la MRHD basada en mg/m2 o exposición). En un segundo estudio, los ratones recibieron levetiracetam por sonda oral por 2 años a niveles posológicos de 1000, 2000 y 4000 mg/kg/día. Debido a la baja supervivencia con la dosis mayor de 4000 mg/kg/día de este estudio, se redujo la dosis más alta a 3000 mg/kg/día (equivalente a 12 veces la MRHD). Ningún estudio mostró evidencia de carcinogenicidad.

Se realizaron dos estudios de desarrollo embriofetal (EFD) en ratas con dosis de 400, 1200 y 3600 mg/kg/día. Con 3600 mg/kg/día, y sólo en uno de los 2 estudios de EFD, se observó una ligera disminución en el peso fetal asociada con un incremento marginal en las variaciones esqueléticas/anomalías menores. No se observó efecto alguno en la mortalidad embrionaria, ni aumento en la incidencia de malformaciones. El NOAEL (Nivel en el que No se Observan Efectos Adversos) fue de 3600 mg/kg/día en ratas preñadas (x 12 la MRHD en mg/m2) y de 1200 mg/kg/día en fetos.

Se realizaron cuatro estudios de desarrollo embriofetal en conejos, con dosis de 200, 600, 800, 1200 y 1800 mg/kg/día. El nivel de dosis de 1800 mg/kg/día indujo una toxicidad materna marcada y una disminución del peso fetal asociada con un aumento en la incidencia de fetos con anomalías cardiovasculares/esqueléticas. El NOAEL fue <200 mg/kg/día en madres y de 200 mg/kg/día en fetos (igual a la MRHD en mg/m2).

Se realizó un estudio de desarrollo perinatal y postnatal en ratas, con dosis de levetiracetam de 70, 350 y 1800 mg/kg/día. El NOAEL fue = 1800 mg/kg/día en hembras F0, y para supervivencia, crecimiento y desarrollo de las crías F1 hasta el destete (x 6 la MRHD en mg/m2).

Estudios con animales neonatos y juveniles en ratas y perros demostraron que no hubo efectos adversos en las variables de evaluación estándar de desarrollo o maduración a dosis hasta de 1800 mg/kg/día (x 6 – 17 la MRHD en mg/m2).

Sobredosis

Síntomas

Se observó somnolencia, agitación, agresión, depresión del nivel de conciencia, depresión respiratoria y coma con la sobredosis de levetiracetam.

Manejo de la sobredosis

Luego de una sobredosis aguda, se puede vaciar el estómago mediante lavado gástrico o induciendo la emesis. No existe antídoto específico para levetiracetam. El tratamiento de una sobredosis será sintomático y puede incluir hemodiálisis. La eficiencia de extracción del dializador es de 60 % para levetiracetam y 74 % para el metabolito primario.