LEVITRA

Comprimidos recubiertos

(VARDENAFIL)

Erectile Dysfunction Products (G4E)

Instrucciones de uso y manipulación: No se describe ninguna.

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN

Dosis habitual recomendada: La dosis inicial recomendada es de 10 mg, administrados aproximadamente entre 25 y 60 minutos antes del inicio de la actividad sexual. En los estudios clínicos se ha demostrado que el vardenafilo es eficaz tomado incluso 4 ó 5 horas antes de la actividad sexual.

La frecuencia de dosis recomendada máxima es de una vez al día.

LEVITRA® puede tomarse con y sin alimentos. Se requiere la estimulación sexual para una respuesta natural al tratamiento.

Intervalo de dosis: En función de la eficacia y tolerabilidad manifestadas, la dosis puede aumentarse hasta 20 mg o bien reducirse hasta 5 mg.

La dosis máxima recomendada es de 20 mg una vez al día.

Método de administración: Para uso oral.

Ancianos (mayores de 65 años): Dada la reducción del aclaramiento del vardenafilo, debe considerarse una dosis inicial de 5 mg en pacientes > 65 años.

Niños (de 0 a 16 años): Empleo de LEVITRA® no está indicado en niños.

Insuficiencia hepática: No es necesario realizar un ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A).

El aclaramiento del vardenafilo es reducido en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B), por lo que es aconsejable una dosis inicial de 5 mg, que puede aumentarse posteriormente a una dosis máxima de 10 mg, en función de la tolerabilidad y eficacia manifestadas.

La farmacocinética del vardenafilo no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).

Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr > 50-80 ml/min), moderada (CLcr > 30-50 ml/min) o grave (CLcr < 30 ml/min).

La farmacocinética del vardenafilo no se ha estudiado en los pacientes sometidos a diálisis.

COMPOSICIÓN: LEVITRA® 10 mg comprimidos: cada comprimido contiene 10 mg de vardenafilo (11,852 mg de vardenafilo hidrocloruro trihidrato).

LEVITRA® 20 mg comprimidos: cada comprimido contiene 20 mg de vardenafilo (23,705 mg de vardenafilo hidrocloruro trihidrato).

CONTRAINDICACIONES: Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del fármaco (componentes activos o inactivos).

Debido a los efectos que la inhibición de la PDE tiene sobre la ruta del óxido nítrico / GMPc, los inhibidores de la PDE5 pueden potenciar los efectos hipotensores de los nitratos. Por este motivo, LEVITRA® está contraindicado en pacientes tratados de forma simultánea con nitratos o dadores de óxido nítrico.

El empleo concomitante del vardenafilo con inhibidores de la proteasa del VIH como el indinavir y el ritonavir está contraindicado, debido a la potente acción inhibidora que estos compuestos ejercen sobre el CYP 3A4.

INDUCCIÓN Y USO DE MÁQUINAS: Los pacientes deben saber como reaccionan a LEVITRA® antes de conducir o utilizar maquinaria.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Inhibidores del CYP:

El vardenafilo se metaboliza predominantemente mediante enzimas hepáticas del citocromo P450 (CYP) isoforma 3A4, con cierta contribución de las isoformas CYP3A5 y CYP2C. Por consiguiente, los inhibidores de estas enzimas pueden reducir la eliminación del vardenafilo.

La cimetidina (400 mg dos veces al día), un inhibidor inespecífico del citocromo P450, carece de efectos sobre la biodisponibilidad (AUC) y la concentración máxima (Cmáx.) del vardenafilo cuando se administra con éste (20 mg) a voluntarios sanos.

La eritromicina (500 mg tres veces al día), un inhibidor del CYP3A4. cuadruplica el AUC y triplica la Cmáx. (200 %) del vardenafilo cuando se administra simultáneamente con éste (a dosis de 5 mg) en voluntarios sanos.

El ketoconazol (200 mg), un potente inhibidor del CYP3A4, aumenta 10 veces (900 %) el AUC del vardenafilo y 4 veces (300 %) la Cmáx. cuando es coadministrado con vardenafilo (5 mg) a voluntarios sanos.

La administración simultánea del vardenafilo (10 mg) con el inhibidor de la proteasa del VIH indinavir (800 mg tres veces al día) aumentó 16 veces (1500 %) el AUC del vardenafilo y 7 veces (600 %) la Cmáx. del vardenafilo. Transcurridas 24 horas de la administración conjunta, los niveles plasmáticos de vardenafilo observados correspondían aproximadamente al 4% del nivel plasmático máximo de vardenafilo (Cmáx.).

El ritonavir (600 mg dos veces al día) aumentó 13 veces la Cmáx. del vardenafilo y 49 veces el AUCo-24 del vardenafilo al ser administrado conjuntamente con 5 mg de éste. La interacción es una consecuencia del bloqueo del metabolismo hepático de LEVITRA® por parte del ritonavir. un inhibidor muy potente del CYP3A4, que también inhibe al CYP2C9. El ritonavir prolonga significativamente la semivida de LEVITRA® hasta las 25,7 horas.

Cabe esperar que el empleo concomitante de inhibidores potentes del CYP 3A4 como el ketoconazol, el itraconazol, el indinavir y el ritonavir, pueda generar un notable aumento de los niveles plasmáticos de vardenafilo. En su empleo combinado con eritromicina, la dosis de vardenafilo no deberá exceder de 5 mg.

Durante su empleo combinado con ketoconazol o itraconazol, no deberá superarse la dosis máxima de 5 mg de vardenafilo. El vardenafilo no debe tomarse con dosis de ketoconazol o itraconazol que superen los 200 mg (ver Posología y método de administración). El empleo concomitante con indinavir o ritonavir, ambos inhibidores muy potentes del CYP3A4, está contraindicado.

Nitratos, dadores de óxido nítrico.

En un estudio llevado a cabo en 18 varones sanos, la administración de vardenafilo (10 mg) a intervalos de tiempo variables (desde 24 h a 1 h) de forma previa a la administración de una dosis de nitroglicerina, no provocó una potenciación del efecto hipotensor de la nitroglicerina sublingual (0.4 mg).

El efecto reductor de la presión arterial de los nitratos sublinguales (0.4 mg) tomados 1 y 4 horas después de la administración del vardenafil, se vio potenciado por una dosis de 20 mg de vardenafil en individuos de mediana edad sanos. Estos efectos no se observaron cuando la dosis de 20 mg de vardenafil se administró 24 horas antes de la nitroglicerina.

No obstante, no existe información concerniente a los posibles efectos hipotensores del vardenafil cuando éste se administra a los pacientes en combinación con nitratos y, por lo tanto, su empleo concomitante está contraindicado.

EFECTOS ADVERSOS: LEVITRA® se ha administrado a cerca de 7.800 pacientes de todo el mundo en diversos estudios clínicos.

LEVITRA® ha presentado por lo general una buena tolerancia.

Los efectos adversos han sido por norma general transitorios y de carácter leve o moderado.

Estudios clínicos controlados con placebo:

En diversos estudios clínicos controlados con placebo se han descrito los siguientes efectos adversos derivados de la toma de LEVITRA®:

Efectos adversos descritos por > 1% de pacientes tratados con LEVITRA® y de mayor frecuencia en el grupo de tratamiento activo que en el del placebo en los estudios controlados con placebo llevados a cabo con 5 mg, 10 mg y 20 mg de LEVITRA®

POSTCOMERCIALIZACIÓN: Se han descrito casos aislados de infarto de miocardio (IM) en asociación temporal con el empleo del vardenafilo y la actividad sexual, pero no ha sido posible determinar si el IM estuvo relacionado directamente con el vardenafilo, con la actividad sexual, con la enfermedad cardiovascular subyacente del paciente, o bien con una combinación de estos factores.

EMBARAZO Y LACTANCIA: El empleo de este fármaco no está indicado en recién nacidos, niños y mujeres.

TODOS LOS ESTUDIOS CLÍNICOS

Los siguientes efectos adversos han sido descritos por pacientes tratados con LEVITRA® en los estudios clínicos realizados en todo el mundo (estado: junio 2003). En las reacciones adversas que presentan una tasa de incidencia <1% sólo se enumeran los términos críticos según la OMS (queda justificada la atención especial debido a la posible asociación con estados patológicos graves) u otros efectos adversos de relevancia clínica:

INDICACIONES: Tratamiento de la disfunción eréctil (incapacidad para alcanzar o mantener la erección del pene el tiempo suficiente para disfrutar de una actividad sexual satisfactoria).

Medicaciones concomitantes: El uso concomitante del vardenafilo y alfabloqueantes, debido a las propiedades vasodilatadoras de ambos tipos de compuestos, puede generar hipotensión sintomática en algunos pacientes.

Hasta que no se dispongan de más datos, la dosis máxima de vardenafilo administrado conjuntamente con alfabloqueantes queda establecida en 5 mg. Dicha dosis de 5 mg debe tomarse respetando un intervalo de separación de 6 horas respecto a la toma del alfabloqueante. No obstante, en aquellos casos particulares en los que el paciente reciba el alfabloqueante tamsulosina, no será necesario mantener dicho intervalo de separación entre tomas (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

El tratamiento concomitante sólo deberá iniciarse si el paciente recibe tratamiento alfabloqueante de forma estable. No debe superarse la dosis máxima de 5 mg de vardenafilo en el marco de su administración conjunta con la eritromicina, un potente inhibidor del citocromo P450 (CYP) 3A4.

No debe superarse la dosis máxima de 5 mg de vardenafilo cuando éste se emplee de forma combinada con el ketoconazol y el itraconazol, ambos potentes inhibidores del citocromo P450 (CYP) 3A4.

El vardenafilo no debe ser administrado con dosis de ketoconazol o itraconazol superiores a 200 mg.

El empleo concomitante con inhibidores de la proteasa del VIH como el indinavir y el ritonavir, potentes inhibidores del CYP 3A4, está contraindicado.

MANTENER FUERA DEL ALCANCE Y DE LA VISTA DE LOS NIÑOS.

OTROS: No se ha observado ninguna interacción farmacocinética relevante tras la administración conjunta de vardenafilo (20 mg) y glibenclamida (Glyburide, 3.5 mg); la biodisponibilidad de la glibenclamida no resulta afectada (el AUC y la Cmáx. de la glibenclamida no sufren alteraciones). No existen indicios de que la farmacocinética del vardenafilo se vea afectada por la administración simultánea de glibenclamida.

La administración conjunta de warfarina (25 mg) y vardenafilo (20 mg) no ha generado ninguna interacción rácter farmacocinético o farmacodinámico (tiempo de protrombina y factores de coagulación II, VII y X). La farmacocinética del vardenafilo no se ve afectada por la administración conjunta de warfarina.

La administración conjunta de vardenafilo (20 mg) y nifedipino (30 ó 60 mg) no revela la existencia de interacción farmacocinética relevante. El tratamiento combinado de ambos compuestos no genera interacción farmacodinámica (comparado con el placebo, el vardenafilo produjo reducciones adicionales medias de la tensión arterial de 5,9 mmHg y 5,2 mmHg de la tensión arterial sistólica y diastólica respectivamente).

Dado que la monoterapia con alfabloqueantes puede ocasionar descensos notables de la presión arterial, especialmente hipotensión postural y síncope, se han llevado a cabo estudios de interacción con el vardenafilo. Tras el bloqueo alfa a corto plazo derivado de la administración de terazosina 10 mg o tamsulosina 0,4 mg diarios en voluntarios normotensos, la adición de dosis únicas de vardenafílo de 10 mg y 20 mg con la intención de alcanzar Cmáx. simultáneas de ambos fármacos, generó varios casos de TA sistólica en bipedestación < 85 mmHg, reducciones de la TA sistólica en bipedestación > 30 mmHg y algunos casos de hipotensión postural sintomática. El número de casos de TA sistólica en bipedestación < 85 mmHg y de TA sistólica en bipedestación > 30 mmHg se vio reducido tras aplicar un intervalo de separación de 6 horas entre la toma de del vardenafílo y del alfabloqueante. Esta observación resultó destacada en el caso concreto de la tamsulosina, en el que, independientemente del lapso de administración, se observaron reducciones máximas medias de hasta 8 mmHg en el caso de la TA sistólica en bipedestación y de 7 mmHg en el de la TA diastólica en bipedestación.

Otro estudio analizó el vardenafilo 5 mg en el marco del tratamiento crónico estable con alfa-bloqueantes (tamsulosina 0,4 mg o terazosina 5 mg y 10 mg) de pacientes con hiperplasia prostática benigna (HPB). El alfabloqueante y el vardenafílo 5 mg se administraron o bien de manera simultánea o bien con un lapso de 6 horas entre ambos.

Independientemente del intervalo de administración y del alfabloqueante administrado se observaron reducciones máximas medias de hasta 6 mmHg de la TA sistólica en bipedestación y de hasta 3 mmHg en el caso de la TA diastólica en bipedestación. Tres individuos tratados con tamsulosina manifestaron TA sistólica en bipedestación < 85 mmHg después de recibir el vardenafilo como mínimo en una ocasión; no obstante, ninguno de ellos manifestó síntomas de hipotensión. En el caso de los individuos tratados con terazosina que recibieron simultáneamente los 5 mg de vardenafílo, cinco de ellos presentaron una reducción de la TA sistólica en bipedestación > 30 mmHg (comparados con 2 del grupo placebo) y un sujeto manifestó una TA sistólica en bipedestación < 85 mmHg acompañada de mareos. La separación de 6 horas entre la administración de terazosina y vardenafílo 5 mg no generó reducciones de la TA sistólica en bipedestación > 30 mmHg ni casos de TA sistólica en bipedestación <85 mmHg ni síntomas de hipotensión.

La administración de vardenafilo (20 mg) con digoxina (0,375 mg) en estado estacionario a lo largo de 14 días a días alternos no reveló la existencia de interacción farmacocinética. No existen indicios de que la farmacocinética del vardenafilo resulte alterada por la administración conjunta de digoxina.

Dosis únicas de antiácido; hidróxido de magnesio/hidróxido de aluminio no afectaron a la biodisponibilidad (AUC) ni a la concentración máxima (Cmáx.) del vardenafílo.

La biodisponibilidad del vardenafilo no se vio afectada por la administración conjunta de los antagonistas H2 ranitidina (150 mg dos veces al día) y cimetidina (400 mg dos veces al día).

El vardenafílo (10 mg y 20 mg) no afecta al tiempo de sangrado cuando se toma solo o en combinación con una dosis baja de ácido acetilsalicílico (2 por 81 mg comprimidos).

El vardenafílo (20 mg) no potenció los efectos hipotensores del alcohol (0,5 g /kg de pe). La farmacocinética del vardenafilo no se vio alterada.

Las investigaciones farmacocinéticas poblacionales de fase III llevadas a cabo no han revelado efectos significativos del ácido acetilsalicílico, de los inhibidores de ECA, los betabloqueantes, los inhibidores débiles del CYP 3A4, los diuréticos y los medicamentos para el tratamiento de la diabetes (sulfonilureas y metformina) sobre la farmacocinética del vardenafílo.

ALIMENTOS Y PRODUCTOS NUTRICIONALES: Cuando el vardenafilo se toma conjuntamente con una comida rica en grasas (contenido en grasa del 57%), la tasa de absorción de éste se reduce, con un aumento del tiempo medio hasta alcanzar la concentración plasmática máxima de 60 minutos y una reducción media de la concentración plasmática máxima del 20 %. La biodisponibilidad del vardenafílo permaneció inalterada.

Después de una comida normal (30 % de contenido graso) ningún parámetro farmacocinético del vardenafilo resultó afectado. A la luz de estos resultados el vardenafílo puede tomarse independientemente de la ingesta de alimentos.

ADVERTECIA Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: Antes de iniciar cualquier tratamiento de la disfunción eréctil, el facultativo deberá considerar el estado cardiovascular del paciente, debido al grado de riesgo cardiaco asociado a la actividad sexual. El vardenafilo posee propiedades vasodilatadoras que podrían generar reducciones leves y transitorias de la presión arterial. Los pacientes con obstrucción de salida del flujo ventricular izquierdo, debida por ejemplo a una estenosis aórtica o a una estenosis subaórtica hipertrófica idiopática, pueden resultar sensibles a la acción de los vasodilatadores, incluidos los inhibidores de la fosfodiesterasa de Tipo 5.

Aquellos hombres cuyo estado de salud cardiovascular haga desaconsejable la actividad sexual, no deberán recibir por norma general tratamiento de la disfunción eréctil.

En un estudio sobre el efecto de LEVITRA® sobre el intervalo QT realizado en 59 varones sanos, dosis terapéuticas (10 mg) y dosis superiores a las necesarias (80 mg) de LEVITRA® ocasionaron la prolongación del intervalo QTc. Esta observación debe tenerse en cuenta a la hora de prescribir LEVITRA®.

Los pacientes que presenten una prolongación congénita de dicho intervalo (síndrome del QT largo) y aquellos que reciban medicación antiarrítmica de Clase IA (p. ej., quinidina, procainamida) o Clase III (p. ej., amiodarona, sotalol) no deberán tomar LEVITRA®.

Los agentes para el tratamiento de la disfunción eréctil deberán emplearse generalmente con precaución en pacientes que presenten deformación anatómica del pene (por ejemplo, angulación, fibrosis cavernosa y enfermedad de Peyronie) o en pacientes que presenten afecciones que puedan predisponer al priapismo (por ejemplo, anemia falciforme, mieloma múltiple y leucemia).

La seguridad y eficacia de las combinaciones de vardenafilo con otros tratamientos de la disfunción eréctil no ha sido estudiada. Por consiguiente, no se recomienda el uso de tales combinaciones.

No existen estudios sobre la segundad de vardenafilo en los siguientes subgrupos de pacientes y, por lo tanto, no se recomienda su empleo hasta que se disponga de más información: insuficiencia hepática grave, nefropatía terminal que requiera diálisis, hipotensión (presión arterial sistólica en reposo <90 mmHg), antecedentes recientes de ictus o infarto de miocardio (en los últimos 6 meses), angina inestable y trastornos retinianos degenerativos hereditarios conocidos como, por ejemplo, la retinitis pigmentaria. La administración simultánea de vardenafilo y alfabloqueantes puede generar una hipotensión sintomática en algunos pacientes. Hasta la aparición de nuevos datos adicionales, en combinación con alfabloqueantes no deberá excederse la dosis máxima de 5 mg de vardenafilo. Esta dosis de 5 mg deberá administrarse con un lapso de tiempo mínimo de 6 horas desde la toma de un alfabloqueante. No obstante en el caso particular de que el paciente consuma el alfabloqueante tamsulosina, no será necesario establecer el mencionado lapso (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). El tratamiento concomitante sólo deberá iniciarse si el paciente recibe el tratamiento alfabloqueante de forma estable.

Cabe esperar que el empleo concomitante de ketoconazol, itraconazol, indinavir o ritonavir, todos ellos potentes inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4), aumente notablemente los niveles plasmáticos del vardenafilo. En su empleo combinado con eritromicina, la dosis máxima de vardenafilo queda establecida en 5 mg.

La dosis de vardenafilo no deberá superar los 5 mg si se utiliza en combinación con ketoconazol e itraconazol. El vardenafilo no debe tomarse con dosis de ketoconazol e itraconazol superiores a 200 mg (ver Posología y método de administración). El empleo concomitante del vardenafilo con indinavir o ritonavir, compuestos que ejercen una potente acción inhibidora del CYP3A4, está contraindicado.

El vardenafilo no se ha administrado a pacientes con trastornos hemorrágicos o úlcera péptica activa significativa y, por consiguiente, sólo deberá administrarse a dichos pacientes después de una cuidadosa valoración de la relación beneficio-riesgo.

En humanos, el vardenafilo no ejerce efecto alguno sobre el tiempo de sangrado, ya sea solo o en combinación con ácido acetilsalicílico.

Diversos estudios in vitro llevados a cabo en plaquetas humanas indican que el vardenafilo solo no inhibe la agregación plaquetaria estimulada por diferentes agonistas plaquetarios. A concentraciones de vardenafilo superiores a las concentraciones terapéuticas, se ha observado un pequeño aumento dependiente de la dosis del efecto antiagregante del nitroprusiato de sodio, un dador de óxido nítrico. La combinación de heparina y vardenafilo no ejerce efecto alguno sobre el tiempo de sangrado en ratas, aunque esta interacción no se ha estudiado en seres humanos.

PRESENTACIÓN

LEVITRA® comprimido recubierto por 10 mg, caja por 1 y 4 unidades. (Reg. San. No. 28.291-11-07)

LEVITRA® comprimido recubierto por 20 mg, caja por 1 unidad. (Reg. San. No. 28.289-11-07)

Bayer HealthCare

Para mayor información, comuníquese con la Dirección Médica de Bayer S.A. Av. 12 de Octubre N24-593 y Fco. Salazar, piso 12 Quito-Ecuador. Telf: (593) 2 397 5303 / 1800 2 293-772

PROPIEDADES: La erección del pene es un proceso hemodinámico basado en la relajación de la musculatura lisa del cuerpo cavernoso y de las arteriolas asociadas a éste. Durante la estimulación sexual, los terminales nerviosos del cuerpo cavernoso liberan óxido nítrico, el cual activa la enzima guanilato ciclasa, generando un aumento del nivel de guanosín monofosfato cíclico (GMPc) en el cuerpo cavernoso. Esto, a su vez, provoca la relajación de la musculatura lisa, lo que permite el aumento del flujo sanguíneo en el pene.

Mediante su acción inhibitoria de la PDE5, la enzima responsable de la degradación del GMPc en el cuerpo cavernoso, el vardenafilo incrementa en gran medida el efecto del óxido nítrico endógeno, liberado en el cuerpo cavernoso durante la estimulación sexual.

De este modo, LEVITRA® potencia la respuesta natural a la estimulación sexual.

SOBREDOSIFICACIÓN: En estudios de dosis únicas llevados a cabo en voluntarios, el vardenafilo se evaluó a dosis de hasta 80 mg diarios. Incluso a la dosis más alta estudiada (80 mg diarios) el vardenafilo se toleró sin causar efectos adversos graves.

Esta observación quedó confirmada en un estudio de administración de dosis diarias de 40 mg una vez al día a lo largo de 4 semanas.

La administración de 40 mg dos veces al día se asoció a casos de lumbalgia grave, aunque no pudo identificarse toxicidad neurológica o esquelética. En caso de sobredosificación, deben adoptarse las medidas de apoyo estándar que sean necesarias. No cabe esperar que la diálisis acelere el aclaramiento del vardenafilo ya que éste muestra una elevada unión a proteínas plasmáticas y no se elimina significativamente por vía renal.