MABTHERA

Concentrado para solución de infusión

(RITUXIMAB)

Antineoplastic monoclonal antibodies (L1X3)

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Dosis habitual: Mabthera debe administrarse en infusión intravenosa (i.v.), por una vía específica. La solución para infusión preparada no debe administrarse en inyección i.v. rápida o en embolada.

Como premedicación, deben administrarse siempre un analgésico/antipirético (p. ej.: paracetamol) y un antihistamínico (p. ej.: difenhidramina) antes de cada infusión de Mabthera. También debe considerarse la premedicación con corticosteroides.

Pautas posológicas especiales:

Niños: No se han estudiado la inocuidad y la eficacia de Mabthera en los niños.

Ancianos: no se requieren ajustes posológicos en los ancianos (edad >65 años).

Linfoma no hodgkinianos: Debe considerarse la premedicación con glucocorticoides si Mabthera no va a administrarse con quimioterapia que contenga esteroides (CHOP o CVP) para el tratamiento de linfomas no hodgkinianos.

Linfoma no hodgkinianos de bajo grado o foliculares:

Tratamiento inicial: La dosis recomendada de Mab-thera en monoterapia en pacientes adultos es de 375 mg/m2 de superficie corporal, administrada en infusión i.v. (v. sección sobre velocidad de infusión) una vez por semana durante 4 semanas.

La dosis recomendada de Mabthera en asociación con la quimioterapia CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisolona) es de 375 mg/m2 de superficie corporal durante 8 ciclos (21 días/ciclo), administrada en el día 1 de cada ciclo tras la administración i.v. del componente corticosteroide de CVP.

Repetición del tratamiento tras una recaída: Se ha vuelto a tratar con Mabthera (375 mg/m2 en infusión i.v. semanal durante 4 semanas) a pacientes que habían respondido inicialmente a este medicamento (v. Retratamiento, 4 dosis con periodicidad semanal).

Tratamiento de mantenimiento: Los pacientes que hayan respondido al tratamiento de inducción pueden recibir terapia de mantenimiento con Mabthera en una dosis de 375 mg/m2, una vez cada 3 meses, hasta la progresión de la enfermedad o durante un máximo de 2 años.

Linfoma no hodgkiniano difuso de células B grandes: Mabthera debe administrarse en asociación con la pauta poliquimioterápica CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona y vincristina). La dosis recomendada de Mabthera es de 375 mg/m2 de superficie corporal, administrada el día 1º de cada ciclo de quimioterapia de 8 ciclos tras la administración intravenosa del corticosteroide del régimen CHOP. Los otros componentes de CHOP deben administrarse después de Mabthera. (V. las secciones para la administración de Mabthera en el momento exacto después de la pauta CHOP).

Primera infusión: Se recomienda una velocidad inicial de infusión de 50 mg/h, que puede aumentarse después, a razón de 50 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

Infusiones siguientes: Las infusiones siguientes de Mabthera pueden comenzarse a una velocidad de 100 mg/h, aumentándose a continuación, a razón de 100 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

Ajustes posológicos durante el tratamiento: No se recomienda reducir la dosis de Mabthera. Cuando Mabthera se asocie a la pauta CHOP o CVP, deben aplicarse las reducciones posológicas habituales para los fármacos antineoplásicos.

Artritis reumatoidea: Una tanda de Mabthera consiste en dos infusiones i.v. de 1000 mg. La dosis recomendada de Mabthera es de 1000 mg en infusión i.v., seguida dos semanas después de la segunda infusión i.v. de 1000 mg.

Pueden administrarse más tandas en función de los signos y síntomas de la enfermedad. En los estudios clínicos, ningún paciente recibió una segunda tanda de Rituximab dentro de las 16 semanas siguientes a la primera infusión de la primera tanda.

El lapso de tiempo entre dos tandas variaba, pero la mayoría de los pacientes fue tratado de nuevo a los 6-12 meses de finalizada la tanda anterior. La necesidad de retratamiento fue incluso menos frecuente en algunos pacientes.

La eficacia y la seguridad de las diferentes tandas de tratamiento son comparables a las de la primera tanda.

Los pacientes con artritis reumatoidea deben recibir 100 mg de metilprednisolona por vía i.v. 30 minutos antes de la infusión de Mabthera para reducir al tasa y la gravedad de las reacciones agudas a la infusión.

Primera infusión de cada tanda: Se recomienda una velocidad inicial de infusión de 50 mg/h; después de pasada media hora, puede aumentarse, a razón de 50 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

Segunda infusión de cada tanda: Las infusiones siguientes de Mabthera pueden comenzarse a una velocidad de 100 mg/h, aumentándolas a continuación, a razón de 100 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

COMPOSICIÓN: Un FRASCO-AMPOLLA contiene: 100 mg/10 mL ó 500 mg/50 mL de Rituximab.

CONTRAINDICACIONES: Mabthera está contraindicado en pacientes con antecedentes de alergia al Rituximab, a cualquier otro componente del producto o a las proteínas murinas.

EFECTOS SECUNDARIOS

Experiencia en los estudios clínicos

Mabthera asociado a la pauta CVP

Los datos presentados a continuación corresponden a 321 pacientes de un estudio clínico de fase III aleatorizado en el que se comparó Mabthera más CVP (R+CVP) con la pauta CVP sola (162 R+CVP, 159 CVP).

Las diferencias entre los grupos de tratamiento en cuanto a tipo e incidencia de acontecimientos adversos se hallaban principalmente en los acontecimientos adversos típicos de Mabthera en monoterapia.

Los acontecimientos adversos clínicos de grado 3 ó 4 señalados a continuación se notificaron con una incidencia mayor > 2% en los pacientes tratados con R+CVP que en el grupo de CVP, por cuya razón pueden ser atribuibles a R+CVP. Los acontecimientos adversos se clasificaron de acuerdo con la escala de cuatro grados de toxicidad común del National Cancer Institute (NCI):

Fatiga: 3,7% (R+CVP), 1,3% (CVP)

Neutrocitopenia: 3,1% (R+CVP), 0,6% (CVP)

Reacciones relacionadas con la infusión: En el 9% de todos los pacientes tratados con R+CVP se observaron signos y síntomas de reacciones relacionadas con la infusión (comienzo durante la infusión de Mabthera o dentro del día siguiente, según la definición dada) importantes o potencialmente mortales (grados 3 y 4 de los Criterios Comunes de Toxicidad del NCI).

Estos resultados concuerdan con los observados durante la monoterapia y consistían en escalofríos, fatiga, disnea, dispepsia, náuseas, erupciones cutáneas sin especificar y rubefacción.

Infecciones: La proporción global de pacientes con infecciones o infestaciones durante el tratamiento y los primeros 28 días siguientes a su terminación era comparable en los grupos de tratamiento (33% R+CVP, 32% CVP). La mayoría de las infecciones comunes eran de las vías respiratorias superiores y se notificaron en un 12,3% de los pacientes tratados con R+CVP y el 16,4% de los que recibieron CVP; en la mayoría de los casos las infecciones consistieron en nasofaringitis.

Infecciones graves se notificaron en el 4,3% de los pacientes tratados con R+CVP y el 4,4% de los que recibieron CVP. Durante este estudio no se notificó ninguna infección potencialmente letal.

Alteraciones hematológicas de laboratorio: Durante el tratamiento experimentaron neutrocitopenia de grado 3 ó 4 el 24% de los pacientes tratados con R+CVP y el 14% de los que recibieron CVP.

La proporción de pacientes con neutrocitopenia de grado 4 era comparable en ambos grupos.

Estos resultados analíticos se notificaron acontecimientos como adversos y dieron lugar a la intervención médica en el 3,1% de los pacientes tratados con R+CVP y el 0,6% de los que recibieron CVP.

Ninguna de las restantes alteraciones analíticas se trató y todas desaparecieron sin intervención médica.

Además, la incidencia mayor de neutrocitopenia en el grupo con R+CVP no se acompañó de una incidencia mayor de infecciones e infestaciones.

No se observaron diferencias relevantes entre los dos grupos de tratamiento por lo que respecta a anemia de grado 3 y 4 (0,6% R+CVP y 1,9% CVP) y trombocitopenia (1,2% en el grupo R+CVP y ningún acontecimiento notificado en el grupo CVP).

Acontecimientos cardiacos: La incidencia global de trastornos cardiacos en la población de estudio de la seguridad fue baja (4% R+CVP, 5% CVP), sin que hubiera diferencias relevantes entre los grupos de tratamiento.

Mabthera como tratamiento de mantenimiento: Los datos indicados a continuación se obtuvieron en un estudio clínico de fase III en el que pacientes con LNH folicular recurrente o refractario al tratamiento fueron distribuidos aleatoriamente en una primera fase a recibir tratamiento de inducción con CHOP o Mabthera más CHOP (R-CHOP).

A los pacientes que respondieron al sistema de inducción con CHOP o R-CHOP se les aleatorizó en una segunda fase para no recibir más tratamiento (observación) o recibir terapia de mantenimiento con Mabthera.

El tratamiento de mantenimiento con Mabthera consistió en una única infusión de Mabthera en una dosis de 375 mg/m2 cada 3 meses, durante un máximo de 2 años o hasta la progresión de la enfermedad. En la fase de inducción del estudio se evaluó la seguridad de ambas pautas de inducción en un total de 462 pacientes (CHOP: 228; R-CHOP: 234).

Se incluyó a un total de 332 pacientes (grupo de observación: 166; grupo con Rituximab: 166) en la evaluación de la seguridad de la fase de mantenimiento del estudio. Mabthera se administró en una dosis de 375 mg/m2 cada 3 meses, hasta la progresión de la enfermedad o durante un máximo de 2 años.

Reacciones relacionadas con la infusión: Durante el tratamiento de mantenimiento, se notificaron signos y síntomas no graves evocadores de una reacción relacionada con la infusión en el 41% de los pacientes en cuanto a trastornos generales (principalmente astenia, pirexia, enfermedad de tipo gripal y dolor) y en el 7% en cuanto a trastornos del sistema inmunitario (hipersensibilidad).

Reacciones graves relacionadas con la infusión (definidas como acontecimientos adversos graves iniciados durante una infusión de Rituximab o durante las 24 horas siguientes) se produjeron en < 1% de los pacientes que recibieron terapia de mantenimiento con Mabthera.

Infecciones: La proporción de pacientes con infección de grado 1 a 4 fue del 25% en el grupo de observación y del 45% en el grupo con Mabthera; la de infección de grado 3 o 4 fue del 3% en el grupo de observación y del 11% en el de mantenimiento con Mabthera.

Las infecciones de grado 3 o 4 notificadas en = 1% de los pacientes del grupo con Mabthera fueron neumonía (2%), infecciones respiratorias (2%), infección febril (1%) y herpes zoster (1%).

En una alta proporción de las infecciones (todos los grados) no se especificó o no aisló el agente causal; en cambio, cuando se especificó el agente infeccioso, los notificados con mayor frecuencia fueron bacterias (grupo de observación: 2%; Mabthera: 10%), virus (grupo de observación: 7%; Mabthera: 11%) y hongos (grupo de observación: 2%; Mabthera: 4%). No hubo toxicidad acumulativa en las infecciones notificadas a lo largo del periodo de mantenimiento de 2 años.

Reacciones hematológicas: Leucocitopenia (todos los grados) se produjo en el 21% de los pacientes del grupo de observación frente al 29% de los del grupo con Mabthera, y neutrocitopenia se notificó en el 12% de los pacientes del grupo de observación y el 23% de los del grupo con Mabthera, La incidencia de neutrocitopenia (observación: 4%; Mabthera: 10%) y leucocitopenia (observación: 2%; Mabthera: 5%) de grado 3 o 4 fue mayor en el grupo con Mabthera que el grupo de observación. La incidencia de trombocitopenia de grado 3 o 4 (grupo de observación: 1%; grupo con Mabthera: < 1%) fue baja.

Trastornos cardiacos: La incidencia de trastornos cardiacos de grado 3 o 4 fue comparable en los dos grupos (observación: 4%; Mabthera: 5%). Episodios cardiacos graves se notificaron en < 1% de los pacientes del grupo de observación y el 3% de los del grupo con Mabthera: fibrilación auricular (1%), infarto de miocardio (1%), insuficiencia ventricular izquierda (< 1%), isquemia miocárdica (< 1%).

Cifras del IgG: Tras el tratamiento de inducción, la mediana de las cifras de IgG estaba por debajo del límite inferior de normalidad (LIN) (< 7 g/l) en ambos grupos: observación y Mabthera. En el grupo de observación, la mediana de la cifra de IgG aumentó después por encima del LIN; en cambio, durante el tratamiento con Mabthera se mantuvo constante.

La proporción de pacientes con niveles de IgG por debajo del LIN fue de aproximadamente el 60% en el grupo con Mabthera a lo largo de todo el periodo de tratamiento de 2 años, mientras que en el grupo de observación disminuyó (36% al cabo de 2 años).

Experiencia de los ensayos clínicos en la artritis reumatoidea:

Se estudió la eficacia clínica de Mabthera administrado junto con metotrexato en tres estudios clínicos controlados de doble ciego (uno de fase III y dos de fase II), en pacientes con artritis reumatoide.

Un total de 990 pacientes recibieron como mínimo una tanda de tratamiento y se los mantuvo en seguimiento por espacio de 6 meses a más de 3 años; 301 pacientes recibieron dos o más tandas de tratamiento durante el periodo de seguimiento.

Se le administraron 2 dosis de 1.000 mg de Mabthera, separadas por un intervalo de dos semanas; también recibieron metotrexato (10-25 mg/semana).

Las infusiones de Mabthera se administraron tras una infusión i.v de 100 mg de metilprednisolona; la mayoría de los pacientes también recibieron prednisolona oral durante 15 días.

La tabla 3 recoge las reacciones notificadas en al menos el 1 % de los pacientes y con mayor frecuencia en los que habían recibido al menos una infusión de Mabthera que en los del grupo con placebo en el estudio de fase III y la población combinada incluida en los estudios de fase II.

Las reacciones adversas más frecuentes atribuidas a la administración de 2 veces 1.000 mg de Mabthera en los estudios de fase II y III consistieron en reacciones agudas a la infusión.

Reacciones a la infusión se produjeron en el 15% de los pacientes tras la primera infusión de rituximab y en el 5 % de los pacientes que recibieron placebo.

Tanto en el grupo con Rituximab como en el grupo con placebo, las reacciones a la infusión disminuyeron al 2% después de la segunda infusión.

Además de las reacciones recogidas en la tabla anterior, reacciones médicamente importantes notificadas en raras ocasiones en la población tratada con Rituximab y conside-radas como reacciones potenciales al tratamiento fueron:

Trastornos generales: edema generalizado.

Trastornos respiratorios: broncoespasmo, sibilancia, edema laríngeo.

Trastornos de piel y faneras: edema angioneurótico, prurito generalizado.

Trastornos del sistema inmunitario: reacciones anafilácticas (anafilactoides).

Tandas múltiples de tratamiento: El perfil de aconteci-mientos adversos de tandas múltiples de tratamiento es similar al observado tras la primera exposición.

La incidencia de reacciones agudas a al infusión tras suce-sivas tandas de tratamiento era, en general, menor que la incidencia después de la primera infusión de Mabthera.

Reacciones agudas a la infusión: En 79 de 540 (15%) pacientes se observaron síntomas evocadores de reacción aguda a la infusión (prurito, fiebre, urticaria/erupción, escalofríos, fiebre, estornudos, edema angioneurótico, irritación faríngea, tos y broncoespasmo, con o sin hipotensión o hipertensión asociadas) tras la primera exposición a Mabthera.

En un estudio en el que se comparaba el efecto de diversos regímenes de glucocorticoides, estos efectos se observaron en 5 de 149 (3%) pacientes después de la primera infusión de placebo de Rituximab y en 42 de 192 (22%) de los que habían recibido la primera infusión de 1.000 mg de Rituximab.

La premedicación con glucocorticoides por vía i.v. redujo significativamente la incidencia y al gravedad de estas reacciones. De los pacientes que recibieron 1.000 mg de Rituximab sin premedicación con glucocorticoides, 18 e 65 (28%) experimentaron una reacción aguda a la infusión, frente a 24 de 127(19%) de los premedicados con glucocorticoides por vía i.v.

Infecciones: La tasa de infección fue de aproximadamente 0,9 por años-paciente en el grupo de tratamiento con Mabthera.

La mayor parte de las infecciones fueron de las vías respiratorias altas y del aparato urinario.

La incidencia de infecciones clínicamente importantes, algunas de las cuales fueron letales, se situó en 0,05 por años-paciente en el grupo tratado con Mabthera.

Neoplasias malignas: La incidencia de tumores malignos tras la exposición al Rituximab en los estudios clínicos (1,5 por 100 años-persona) se halla dentro del intervalo esperado para una población comparable en edad y sexo.

Datos de farmacovigilancia tras la comercialización: Tras la comercialización de Mabthera se han descrito nuevos casos de reacciones importantes relacionadas con la infusión (v. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

En el marco del programa de farmacovigilancia continua de Mabthera se han observado las siguientes reacciones adversas graves:

Aparato Cardiovascular: Se han registrado efectos cardiacos graves, consistentes en insuficiencia cardiaca e infarto de miocardio, sobre todo en pacientes con trastornos cardiacos preexistentes o en tratamiento con quimioterápeuticos cardiotóxicos y, por lo general, relacionados con la infusión.

Muy raramente se han notificado vasculitis de predominio cutáneo, como la vasculitis leucocitoclástica.

Sistema sanguíneo y linfático: En raras ocasiones se han descrito pancitopenia.

Neutrocitopenia: en raras ocasiones se ha presentado neutrocitopenia más de cuatro semanas después de la última infusión de Mabthera.

En estudios de poscomercialización de Rituximab en pacientes con enfermedad de Waldenstrom, se ha observado aumentos transitorios de las concentraciones séricas de IgM tras el inicio del tratamiento, lo que puede estar asociado a hiperviscosidad y síntomas relacionados.

Por lo general, el incremento transitorio de IgM disminuyó al menos a las cifras basales en el espacio de 4 meses.

Aparato respiratorio: Insuficiencia respiratoria e infiltrados pulmonares asociados a reacciones relacionadas con la infusión (v. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

En raras ocasiones se han descrito infiltrados pulmonares sin reacciones relacionadas con la infusión y neumonitis intersticial. Piel y faneras. En raras ocasiones se han notificado reacciones ampollares graves de piel, incluidos algunos casos mortales de necrolisis epidérmica tóxica.

Sistema nervioso: Se han descrito casos raros de neuropatía craneal con o sin neuropatía periférica. Se han observado signos y síntomas de neuropatía craneal (por ejemplo: pérdida importante de la vista, el oído u otros sentidos, parálisis facial) en diversos momentos hasta varios meses después de terminar el tratamiento con Mabthera.

Reacciones generales: En raras ocasiones se han notificado reacciones del tipo de enfermedad del suero.

Infecciones: En muy raros casos se han notificado reactivación de hepatitis B, la mayoría de las veces en pacientes que recibían rituximab en asociación con quimioterapia citotóxica (v. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

EMBARAZO Y LACTANCIA: No existen datos de estudios en mujeres embarazadas. Dado que las inmunoglobulinas IgC atraviesan la barrera placentaria, el rituximab puede causar depleción de células B en el feto. Por ello, Mabthera no debe administrarse a mujeres embarazadas, salvo que los beneficios esperados sean mayores que el riesgo.

Las mujeres en edad fértil deben aplicar algún método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Mabthera y los 12 meses siguientes.

No se sabe si el rituximab pasa a la leche materna. Teniendo en cuenta, sin embargo, que las IgG de la madre pasan a la leche materna, no debe administrarse Mabthera a las madres lactantes.

INDICACIONES

Linfomas no hodkinianos

- Mabthera está indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma no hodgkiniano (LNH) de bajo grado o folicular de células B grandes CD20+, recurrente o resistente a la quimioterapia;

- Pacientes no pretratados con linfoma folicular en estadio III-IV , en combinación con quimioterapia a base de CVP;

- Pacientes con linfoma no hodgkiniano difuso de células B grandes CD20+, en combinación con quimioterapia a base de CHOP.

- Terapia de mantenimiento en los pacientes con linfoma folicular avanzado no tratados previamente, que hayan respondido al tratamiento de inducción.

Artritis Reumatoidea: Mabthera en asociación con metotrexato está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa que no hayan respondido adecuadamente al tratamiento con anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral (TNF) o no lo toleren.

Leucemia Linfocítica crónica.

Mabthera® en asociación con quimioterapia, como tratamiento de primera línea de la leucemia crónica.

Mabthera® (Rituximab) asociada a Glucorticoides, como tratamiento de la Vasculitis activa grave asociada a ANCA (Anticuerpos anti citoplasma de los neutróficlos).

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

Hasta el presente, no se dispone de ningún dato sobre posibles interacciones medicamentosas de Mabthera.

La coadministración de metotrexato no tuvo ningún efecto en la farmacocinética de Mabthera en los pacientes con artritis reumatoidea.

Los pacientes con títulos de anticuerpos humanos antimurinos (HAMA) o antiquiméricos (HACA) pueden experimentar reacciones alérgicas si reciben otros anticuerpos monoclonales con fines diagnósticos o terapéuticos.

No se conoce bien la tolerabilidad de la asociación simultánea o secuencial de Mabthera con quimioterapia distinta a CHOP o CVP o con fármacos que puedan causar depleción de linfocitos B normales.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

Pacientes con linfomas no hodgkinianos: La administración en infusión de Mabthera comporta reacciones que pueden estar relacionadas con la liberación de citocinas u otros mediadores químicos. Clínicamente, una reacción grave relacionada con la infusión puede ser indistinguible de una reacción alérgica o de un síndrome de liberación de citocinas. En el uso tras la comercialización, se han descrito reacciones graves relacionadas con la infusión que tuvieron un desenlace fatal. Las reacciones graves se presentaban habitualmente al cabo de 1 a 2 horas desde el comienzo de la primera infusión de Mabthera, se caracterizaban por reacciones pulmonares e incluían en algunos casos lisis tumoral aguda y ciertas características del síndrome de lisis tumoral, además de fiebre, escalofríos, hipotensión, urticaria, angioedema y otros síntomas (v. secciones Advertencias y precauciones especiales y Reacciones adversas). Los pacientes con una masa tumoral grande o un número alto (> 25 x 109/l) de células malignas en circulación, por ejemplo los que presentan leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma de las células del manto (LCM), pueden correr un riesgo mayor de sufrir una grave reacción relacionada con la infusión.

Reacciones pulmonares. Estas reacciones consistían en hipoxia, infiltrados pulmonares e insuficiencia respiratoria aguda. Algunas de ellas estuvieron precedidas de broncoespasmo y disnea graves. En ciertos casos, los síntomas empeoraron progresivamente, mientras que en otros hubo una mejoría inicial seguida de un deterioro clínico. Por ello, si un paciente presenta reacciones pulmonares u otros síntomas graves asociados a la infusión, se lo debe mantener bajo estrecha vigilancia hasta la total resolución de los síntomas. Dado que el riesgo es mayor en los pacientes con antecedentes de insuficiencia pulmonar o con infiltración tumoral de los pulmones, su tratamiento requiere especial precaución. La prosecución del tratamiento tras la plena resolución de los signos y síntomas rara vez ha conducido a una recidiva de reacciones graves relacionadas con la infusión.

Lisis tumoral aguda. Mabthera interviene en la lisis rápida de células CD20+ benignas y malignas. En pacientes con cifras altas de linfocitos malignos circulantes, se han descrito signos y síntomas (por ejemplo: hiperuricemia, hipercalcemia, hipocalcemia, insuficiencia renal aguda o concentraciones altas de LDH) compatibles con el síndrome de lisis tumoral (SLT) tras la primera infusión de Mabthera. Cuando exista riesgo de lisis tumoral aguda, debe considerarse la posibilidad de medidas profilácticas del SLT. A tales pacientes se los mantendrá en estrecha vigilancia y se realizarán los análisis de laboratorio adecuados. A los pacientes que presenten signos y síntomas compatibles con una lisis tumoral aguda se los debe someter al tratamiento médico pertinente. En un número limitado de casos, tras el tratamiento y la resolución completa de los signos y síntomas se ha administrado Mabthera junto con un tratamiento profiláctico del SLT.

Las infusiones de Mabthera deben administrarse en un entorno hospitalario con un equipamiento completo de reanimación inmediatamente disponible y bajo la estrecha vigilancia de un oncólogo o hematólogo experimentado.

En asociación con la infusión de Mabthera, como parte de un complejo sintomático relacionado con la infusión, se han presentado hipotensión arterial, fiebre, escalofríos, urticaria, brocoespasmo y angioedema. Estos síntomas suelen ser reversibles tras la infusión. Se recomienda tratar con difenhidramina y acetaminofen los síntomas relacionados con la infusión. El tratamiento complementario con broncodilatadores o infusión salina i.v. podría estar indicado asimismo. En la mayoría de los casos, la infusión puede reinstaurarse a la mitad de la velocidad anterior (reduciéndola, por ejemplo, de 100 mg/h a 50 mg/h) cuando los síntomas hayan desaparecido por completo. La mayor parte de los pacientes con reacciones asociadas a la infusión que no comportaban peligro de muerte han terminado todo el tratamiento con Mabthera.

En los pacientes con cifras altas (>25 x 109/l) de células malignas circulantes o con una masa tumoral grande, como los pacientes con LLC o LCM, que pueden correr un riesgo mayor de sufrir reacciones asociadas a la infusión especialmente graves, el tratamiento con Mabthera exige una precaución extrema y sólo debe aplicarse después de agotadas otras terapias alternativas. A estos pacientes se los debe mantener bajo una vigilancia muy estrecha durante toda la primera infusión. Además, se debe evaluar en ellos la conveniencia de una velocidad de infusión reducida en la primera infusión.

La insuficiencia respiratoria aguda puede acompañarse de infiltración intersticial pulmonar o edema, visibles en una radiografía de tórax. Habitualmente, este síndrome se manifiesta dentro de la primera o segunda hora de haber comenzado la primera infusión. En caso de reacciones pulmonares graves, la infusión ha de retirarse inmediatamente (v. sección Posología y modo de administración) y debe instaurarse un tratamiento agresivo de los síntomas. Teniendo en cuenta que a la mejoría inicial de los síntomas puede seguir un empeoramiento, estos pacientes deben mantenerse en estrecha vigilancia hasta la resolución de la reacción pulmonar. Se han descrito reacciones alérgicas anafilácticas o de otro tipo tras la administración intravenosa de proteínas a los pacientes. Ante la eventualidad de una reacción alérgica a Mabthera, debe disponerse de adrenalina, antihistamínicos y corticosteroides para su uso inmediato.

Dada la posibilidad de hipotensión durante la infusión de Mabthera, debe considerarse la conveniencia de retirar la medicación antihipertensora desde 12 horas antes de la infusión hasta el final de la misma. Se han descrito angina de pecho y arritmias cardiacas, como aleteo auricular y fibrilación, en pacientes tratados con Mabthera. Por consiguiente, es preciso vigilar estrechamente a los pacientes con antecedentes de cardiopatía.

Aunque Mabthera en monoterapia no es mielodepresor, el tratamiento de pacientes con cifras de neutrófilos < 1,5 x 109/l o de plaquetas < 75 x 109/l exige especial precaución, ya que, hasta la fecha, es poca la experiencia clínica obtenida en tales pacientes. Mabthera se ha administrado a pacientes sometidos a autotrasplante de médula ósea, así como a otros grupos de riesgo con probable hipofunción medular, sin que indujera mielotoxicidad.

Se considerará en qué medida pueda ser necesario determinar la fórmula sanguínea, incluido el recuento plaquetario, durante la monoterapia con Mabthera. Cuando Mabthera se asocie a la pauta CHOP o CVP, deben realizarse hemogramas periódicos de acuerdo con las prácticas médicas habituales.

Infecciones: En muy raros casos se ha notificado reactivación de hepatitis B, incluidos informes de hepatitis fulminante, en sujetos que estaban recibiendo Rituximab, aunque también estaban expuestos a quimioterapia citotóxica. Tanto la enfermedad subyacente como la quimioterapia citotóxica constituían factores de confusión de los informes, de modo que no puede establecerse una relación causal con el Rituximab. No se ha demostrado la hipótesis de que la reactivación de la hepatitis B sea atribuible al Rituximab exclusivamente. A los pacientes con antecedentes de hepatitis B se los someterá a un estrecho seguimiento de signos de hepatitis B activa cuando el Rituximab se utilice junto con quimioterapia citotóxica.

Inmunización: No se ha investigado la inocuidad de la inmunización con vacunas, especialmente con vacunas víricas atenuadas, tras el tratamiento con Mabthera. Tampoco se ha investigado la capacidad de generar una respuesta humoral primaria o anamnésica frente a una vacuna.

Pacientes con artritis reumatoidea:

Reacciones a la infusión: La administración en infusión de Mabthera comporta reacciones que pueden estar relacionadas con la liberación de citocinas u otros mediadores bioquímicos. La premedicación con glucocorticoides por vías i.v. redujo significativamente la incidencia y la gravedad de estas reacciones.

La mayoría de las reacciones a la infusión eran leves o moderadas. La proporción de pacientes afectados desciende con las nuevas infusiones. Por lo general, las reacciones notificadas eran reversibles tras la disminución de la velocidad de infusión o la retirada de Mabthera y la administración de un antipirético, un antihistamínico y, ocasionalmente, oxígeno, solución salina i.v. o broncodilatadores, así como, en caso de necesidad, glucocorticoides. En las mayorías de los casos, la infusión puede reinstaurarse a la mitad de la velocidad anterior (reduciéndola, por ejemplo, de 100 mg/h a 50 mg/h) cuando los síntomas hayan desaparecido por completo.

Se han descrito reacciones alérgicas anafilácticas o de otro tipo tras la administración i.v. de proteínas a pacientes. Durante la administración de Mabthera es preciso disponer de medicamentos para tratar inmediatamente las reacciones alérgicas (por ejemplo: epinefrina, antihistamínicos, glucocorticoides) en el caso de que sobrevengan.

En los estudios clínicos, 10 de 990 pacientes (1%) con artritis reumatoidea que habían recibido una primera infusión de Mabthera experimentaron una reacción grave durante la infusión, con independencia de las dosis. Las infusiones de Mabthera deben administrarse en un entorno hospitalario con un equipo completo de reanimación inmediatamente disponible y bajo la estrecha vigilancia de un médico experimentado.

Dada la posibilidad de hipotensión durante la infusión de Mabthera, debe considerarse la conveniencia de retirar la medicación antihipertensiva desde 12 horas antes de la infusión hasta el final de la misma.

Se han descrito angina de pecho y arritmias cardiacas como aleteo auricular y fibrilación, insuficiencia cardiaca e infarto de miocardio en pacientes con LNH tratados con Mabthera. Por consiguiente, los pacientes con antecedentes de cardiopatía o en tratamiento con cardiotóxicos requieren una estrecha vigilancia durante las infusiones.

Infecciones: Considerando el mecanismo de acción e Mabthera y sabiendo que las células B desempeñan una función importante en el mantenimiento de la respuesta inmunitaria fisiológica, los pacientes pueden correr un riesgo más alto de infección tras el tratamiento con Mabthera. Mabthera no debe administrarse a pacientes con infección activa o inmunodeficiencia grave (por ejemplo: en caso de hipogammaglobulinemia o cifras muy bajas de CD4 o CD8).

Los médicos deben extremar la precaución ante la administración de Mabthera a pacientes con antecedentes de infección recurrente o crónica o con enfermedades subyacentes que puedan incrementar su predisposición a contraer una infección grave. A los pacientes que sufran una infección tras el tratamiento con Mabthera se los someterá a una pronta evaluación y se les aplicará el tratamiento adecuado.

En los pacientes con LNH tratados con rituximab en asociación con quimioterapia citotóxica han sido muy raros los casos de reactivación de la hepatitis B.

Inmunización: No existen datos sobre el uso de vacunas mientras dura la depleción de células B tras el tratamiento con Mabthera.

Los médicos deben revisar el estado de vacunación de los pacientes que vayan a recibir Mabthera y seguir las directrices nacionales sobre vacunación de adultos contra enfermedades infecciosas. La vacunación debe estar terminada al menos 4 semanas antes de la primera administración de Mabthera.

No se recomiendan las vacunas con organismos vivos mientras dure la depleción de células B.

PRESENTACIÓN: Concentrado de solución para infusión.

Caja por 2 frasco-ampollas con 10 mL (100 mg) y/o 1 frasco-ampolla con 50 mL (500 mg). (Reg. San. No. 24.240-1-05-11).

BIBLIOGRAFÍA: Data on File of F. Hoffmann-La Roche

Mayor información:

ROCHE ECUADOR S.A.

Casilla 1711- 06185 CCI

Quito - Ecuador

PROPIEDADES Y EFECTOS: Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano, que se une al antígeno transmembranario CD20. Este antígeno se halla en los linfocitos pre-B y B maduros, pero no en las células madre hematopoyéticas, las células pro-B, las células plasmáticas normales ni en otros tejidos normales. El antígeno CD20 se expresa en > 95% de todas las células de los linfomas no hodgkinianos (LNH) de células B. Tras la unión al anticuerpo, el CD20 no se internaliza ni excreta de la membrana celular al medio circundante. El CD20 no circula en el plasma como antígeno libre, de modo que no compite por la unión al anticuerpo.

Rituximab se une al antígeno CD20 en los linfocitos B y desencadena reacciones inmunológicas mediadoras de la lisis de las células B. Mecanismos posibles de la lisis celular son la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), la citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC) y la inducción de la apoptosis. Estudios in vitro han demostrado que el Rituximab sensibiliza líneas de linfomas de células B humanas fármaco-resistentes a los efectos citotóxicos de determinados agentes quimioterápicos.

SOBREDOSIS: No se ha descrito ningún caso de Sobredosificación en los estudios clínicos. No se han ensayado dosis únicas superiores a 1.000 mg en estudios clínicos controlados.

Incompatibilidades: No se han descrito incompatibilidades entre Mabthera y las bolsas o equipos de infusión de cloruro de polivinilo o polietileno.

Precauciones especiales de conservación: Consérvense los viales a 2-8 °C (en un refrigerador).

Manténgase el envase en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Instrucciones de uso, manipulación y eliminación: Extráigase la cantidad necesaria de Mabthera en condiciones asépticas y dilúyase hasta una concentración calculada de rituximab de 1-4 mg/ml en una bolsa de infusión con solución salina acuosa al 0,95, estéril y no pirógena, o una solución acuosa de glucosa al 5%.

Para mezclar la solución, inviértase lentamente la bolsa al objeto de evitar la formación de espuma.

Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente antes de la administración para detectar eventuales partículas en suspensión o decoloración.

Desde un punto de vista microbiológico, la solución para infusión preparada debe utilizarse inmediatamente.

Si no se utiliza inmediatamente, la duración y las condiciones de conservación del producto antes de su utilización son de la responsabilidad del usuario.

Habitualmente, no debería sobrepasar las 24 horas a 2-8°C, salvo que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Las soluciones de Mabthera preparadas para la infusión permanecen física y químicamente estables durante 24 horas a 2-8°C más otras 12 horas a temperatura ambiente.