DOSIS Y ADMINISTRACIÓN
Adultos: MICARDIS® PLUS debe administrarse una vez al día. La dosis de telmisartan puede ajustarse al alza antes de cambiar a MICARDIS® PLUS. Se puede considerar el cambio directo de la monoterapia a las combinaciones fijas.
• MICARDIS® PLUS 80/12.5 mg puede ser administrado a pacientes cuya presión sanguínea no está adecuadamente controlada por MICARDIS 80 mg.
• MICARDIS® PLUS 80 / 25 mg puede ser administrado a pacientes cuya presión sanguínea no está adecuadamente controlada con MICARDIS® PLUS 80/12.5 mg o en quienes han sido estabilizados previamente con telmisartan 80 mg e hidroclorotiazida, administrados separadamente.
El efecto antihipertensivo máximo se alcanza, por lo general, con MICARDIS® PLUS entre 4 y 8 semanas después de iniciado el tratamiento. Cuando sea necesario, MICARDIS® PLUS puede administrarse junto con otro fármaco antihipertensivo. En pacientes con hipertensión sanguínea severa el tratamiento con telmisartan en dosis hasta 160 mg solo y en combinación con hidroclorotiazida 12.5 - 25mg por día, ha sido bien tolerado y efectivo.
MICARDIS® PLUS puede tomarse con o sin alimentos.
Insuficiencia renal:
A causa del componente hidroclorotiazida, MICARDIS® PLUS no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina <30 mL/min). Entre esta población es preferible aplicar diuréticos de asa en vez de tiazidas. Es escasa la experiencia en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada aunque no se han sugerido efectos renales adversos y no se considera necesario ajustar la dosis. Se aconseja un monitoreo periódico de la función renal.
Insuficiencia hepática: En pacientes con deterioro hepático leve a moderado la posología no debe exceder MICARDIS® PLUS 40/12.5 una vez al día. MICARDIS® PLUS no está indicado en pacientes con insuficiencia hepática severa. En pacientes con deterioro de la función hepática, las tiazidas deben utilizarse con precaución.
Pacientes de edad avanzada:
No es preciso ajustar la dosis.
Niños y adolescentes:
No se ha establecido la seguridad y la eficacia de MICARDIS® PLUS en niños y adolescentes hasta 18 años.
Condiciones de almacenamiento
Almacenar el producto en su empaque original con el fin de protegerlo de la humedad.
Almacenar en un lugar seguro fuera del alcance de los niños.
COMPOSICIÓN
1 COMPRIMIDO contiene: [1,1’-bifenil]-2-ácido carboxilico, 4’-[(1,4’dimetil-2’-propil[2,6-bi-1H-benzimidazol]-1’-yl)metil] (= telmisartan) 80 mg. Hidroclorotiazida 12.5 mg.
Excipientes: Povidona, meglumina, hidróxido de sodio, sorbitol, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, óxido férrico rojo (E 172), almidón de glicolato sódico, lactosa monohidrato, almidón de maíz.
1 COMPRIMIDO contiene: [1,1’-bifenil]-2-ácidocarboxilico, 4’-[(1,4’dimetil-2’-propil[2,6-bi-1H-benzimidazol]-1’-yl)metil] (= telmisartan) 80 mg.
Hidroclorotiazida: 25 mg.
Excipientes: Povidona, meglumina, hidróxido de sodio, sorbitol, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, óxido férrico amarillo (E 172), almidón de glicolato sódico, lactosa monohidrato, almidón de maíz.
CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad al principio activo, o a cualquiera de los excipientes o a otras sustancias derivadas de la sulfonamida (la hidroclorotiazida es una sustancia derivada de la sulfonamida).
- Segundo y tercer trimestres de embarazo.
- Lactancia.
- Colestasis y trastornos biliares obstructivos.
- Insuficiencia hepática severa.
- Insuficiencia renal severa (depuración de creatinina <30 mL/min).
- Hipocalemia refractaria, hipercalcemia.
El uso del producto está contraindicado en casos excepcionales de condiciones hereditarias que puedan ser incompatibles con un excipiente del producto, (refiérase por favor a "Advertencias y precauciones especiales").
EFECTOS adversos
La incidencia global de eventos colaterales reportada con MICARDIS® PLUS fue comparable con la reportada con solo telmisartan, en los estudios clínicos controlados con distribución al azar involucrando 1471 pacientes que recibieron telmisartan más hidroclorotiazida ( 835), o solo telmisartan (636). No hubo relación con la dosis sobre efectos indeseables y no hubo correlación con el género, edad o raza de los pacientes.
Las reacciones adversas reportadas en los estudios clínicos con el telmisartan más hidroclorotiazida se muestran a continuación de acuerdo con la clase de órgano del sistema afectado. Las reacciones adversas no observadas en los estudios clínicos con telmisartan más hidroclorotiazida, pero esperadas durante el tratamiento con MICARDIS® PLUS en base a la experiencia con telmisartan o hidroclorotiazida de forma aislada, han sido incluidas y detalladas en secciones separadas a continuación:
Infecciones e infestaciones: Bronquitis, faringitis, sinusitis
Alteraciones del sistema inmune: Exacerbación o activación de lupus eritematoso sistémico*
*basado en la experiencia pos-comercialización
Trastornos del metabolismo y nutrición: Hipocalemia, hiponatremia, hiperuricemia
Desórdenes psiquiátricos: Ansiedad, depresión
Alteraciones del sistema nervioso: Mareo, Síncope/desmayo, parestesia, alteraciones del sueño, insomnio.
Trastornos oculares: Visión anormal, visión borrosa transitoria
Alteraciones del oído y del laberinto: Vértigo
Alteraciones Cardiacas: Arritmias cardiacas, taquicardia
Desórdenes vasculares: Hipotensión (incluida hipotensión ortostática)
Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas: Disnea, dificultad respiratoria (incluyendo neumonitis y edema pulmonar)
Alteraciones gastrointestinales: Diarrea, boca seca, flatulencia, dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, vómito, gastritis
Trastornos hepato-biliares: Función hepática anormal /desórdenes hepáticos*
*La mayoría de los casos de función hepática anormal/ trastornos del hígado de la experiencia pos-comercialización con telmisartan ocurrió en Japón, quienes fueron más probable de experimentar estos eventos adversos
Desórdenes de la piel y tejido subcutáneo: Angioedema (con desenlaces fatales), eritema, prurito, erupción cutánea, aumento de la sudoración, urticaria
Trastornos musculoesquelético, del tejido conectivo y hueso: Dolor de espalda, espasmo muscular, mialgia, artralgia, dolor y calambres en piernas
Trastornos de mama y del sistema reproductivo: Impotencia.
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: Dolor torácico, síntomas similares a la influenza, dolor
Investigaciones: Incremento del ácido úrico, aumento de la creatinina, incremento de las enzimas hepáticas, aumento de creatinafosfocinasa en sangre.
Telmisartan:
Los eventos adversos adicionales reportados en ensayos clínicos con telmisartan en monoterapia en la indicación de hipertensión o en pacientes de 50 años o mayores y con alto riesgo de eventos cardiovasculares fueron los siguientes:
Infecciones e infestaciones: Infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto urinario (incluyendo cistitis), sepsis incluyendo desenlaces fatales
Desórdenes de la sangre y sistema linfático: Anemia, trombocitopenia, eosinofília
Trastornos del sistema inmune: Reacción anafiláctica, hipersensibilidad
Desórdenes del metabolismo y nutrición: Hipercalemia, hipoglicemia (en pacientes diabéticos)
Alteraciones cardiacas: Bradicardia.
Trastornos gastrointestinales: Malestar estomacal.
Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos: Eczema, erupción por medicamento, erupción tóxica de la piel
Desórdenes musculoesqueléticos, del tejido conectivo y hueso: Artrosis, dolor tendinoso (síntomas similares a tendinitis)
Trastornos renales y urinarios: Disfunción renal incluyendo falla renal aguda (véase también “Advertencias y precauciones especiales”)
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Astenia (debilidad)
Investigaciones: disminución de la hemoglobina.
Hidroclorotiazida:
Los efectos secundarios adicionales reportados con hidroclorotiazida en monoterapia fueron los siguientes:
Infecciones e infestaciones: Sialadenitis.
Desórdenes de la sangre y sistema linfático: Trombocitopenia, anemia aplásica, anemia hemolítica, depresión medular, leucopenia, neutropenia/agranulocitosis
Alteraciones del sistema inmune: Reacciones anafilácticas, alergia
Trastornos endocrinos: Pérdida de control diabético.
Desórdenes metabólicos y de la nutrición: Produce o exacerba la depleción de volumen, desequilibrio electrolítico, anorexia, pérdida de apetito, hiperglicemia, hipercolesterolemia
Alteraciones psiquiátricas: Inquietud.
Trastornos del sistema nervioso: Temperamento ligero
Desórdenes del ojo: Xantopsia.
Alteraciones vasculares: Angiítis necrotizante (vasculitis).
Trastornos gastrointestinales: Malestar estomacal, pancreatitis
Desórdenes hepato-biliar: Ictericia (ictericia hepatocelular o colestática).
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: Necrolisis epidérmica tóxica, reacciones semejantes a lupus eritematoso cutáneo, reactivación de lupus eritematoso cutáneo, vasculitis cutánea, reacciones de fotosensibilidad
Trastornos musculoesquelético, del tejido conectivo y hueso: Debilidad.
Desórdenes renales y urinarios: Nefritis intersticial, disfunción renal, glucosuria.
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: Fiebre.
Investigaciones: Incremento de los triglicéridos.
Efectos sobre la habiidad de conducir y la utilización de maquinarias
No se ha realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinarias. No obstante, cuando se conduzcan vehículos o se utilice maquinaria debe tenerse en cuenta que ocasionalmente pueden presentarse mareo o somnolencia cuando se está tomando una terapia antihipertensiva.
ESPECIALES
Embarazo: No deben iniciarse los antagonistas del receptor de la angiotensina II durante el embarazo.
A menos que la terapia continua del antagonista del receptor de la angiotensina II se considere esencial, las pacientes que planeen embarazarse deben ser cambiadas a tratamientos alternativos con antihipertensivos que tienen un perfil de seguridad establecido para su uso en el embarazo.
Cuando se diagnostica un embarazo, el tratamiento con los antagonistas del receptor de la angiotensina II se debe detener inmediatamente, y si es apropiado, debe empezarse terapia antihipertensiva alternativa.
Insuficiencia hepático: MICARDIS® PLUS no debe ser administrado a pacientes con colestasis, alteraciones obstructivas biliares, ni en insuficiencia hepática severa, puesto que telmisartan es eliminado principalmente por la bilis.
En estos pacientes puede esperarse que tengan una eliminación hepática reducida para telmisartan.
MICARDIS® PLUS debe utilizarse con precaución en pacientes con trastornos de la función hepática o enfermedades hepáticas progresivas, puesto que pequeñas alteraciones del equilibrio hídrico y electrolítico podrían provocar coma hepático. No existe experiencia clínica con
Hipertensión renovascular: Hay un riesgo muy elevado de hipotensión severa e insuficiencia renal, cuando se trata a pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un único riñón funcionante con productos farmacéuticos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Insuficiencia renal y transplante de riñón: MICARDIS® PLUS no debe ser usado en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina <30 mL/min) (Ver “Contraindicaciones”).
No existe experiencia respecto a la administración de MICARDIS® PLUS en pacientes con insuficiencia renal severa o con un trasplante reciente de riñón. Es modesta la experiencia de MICARDIS® PLUS en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, por consiguiente, se recomienda el monitoreo periódico de los niveles de potasio, creatinina y ácido úrico. Puede ocurrir azoemia asociada con diuréticos tipo tiazida en pacientes con deterioro de la función renal.
Depleción del volumen intravascular: En pacientes En pacientes con depleción del volumen y/o de sodio a causa de una terapia diurética agresiva, restricción dietética de sal, diarrea o vómitos puede ocurrir hipotensión sintomática, especialmente después de la primera dosis. Estas condiciones deben ser corregidas antes de la administración de MICARDIS®PLUS.
Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona: Como consecuencia de inhibir el sistema renina-angiotensina-aldosterona se han reportado cambios en la función renal (incluyendo falla renal aguda) en individuos susceptibles, especialmente si se combinan medicamentos que afectan este sistema.
El bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, agregando un inhibidor de la ECA a un antagonista del receptor de la angiotensina II) debe limitarse en consecuencia a casos definidos de manera individual con monitoreo estrecho de la función renal.
Otras condiciones con estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona: En los pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p. ej. pacientes con una insuficiencia cardíaca congestiva severa o enfermedad renal subyacente, incluyendo la estenosis de la arteria renal) el tratamiento con otras productos farmacéuticos que afectan este sistema ha sido asociado con hipotensión aguda, hiperazoemia, oliguria y, en casos aislados, insuficiencia renal aguda.
Aldosteronismo primario: Los pacientes que padecen aldosteronismo primario por lo general no responderán a productos farmacéuticos antihipertensivos que actúen inhibiendo el sistema renina-angiotensina. Por ello, no se recomienda el uso de MICARDIS®PLUS en estos casos.
Estenosis de la válvula aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva: Como en el caso de otros vasodilatadores, se indica prestar especial atención a los pacientes que padezcan una estenosis aórtica o mitral, o una cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.
Efectos metabólicos y endocrinos: La terapia con tiazida puede alterar la tolerancia a la glucosa. En los pacientes diabéticos puede ser preciso ajustar la dosis de insulina o de agentes hipoglicemiantes orales. La diabetes mellitus latente puede manifestarse durante la terapia con tiazidas.
La terapia con diuréticos tiazídicos ha sido asociada con un aumento en los niveles de colesterol y triglicéridos. Sin embargo, a la dosis de 12,5 mg contenida en MICARDIS® PLUS, se han reportado mínimos efectos.
En algunos pacientes que reciben terapia con tiazidas puede producirse hiperuricemia o franca gota.
Desequilibrio electrolítico: Como en todo paciente que recibe terapia diurética, se deben determinar periódicamente los electrólitos séricos a intervalos adecuados.
Las tiazidas, incluida la hidroclorotiazida, pueden causar desequilibrio hídrico y electrolítico (hipocalemia, hiponatremia, y alcalosis hipoclorémica).
Algunos de los signos indicativos de que se ha producido desequilibrio de líquidos o electrolitos son sequedad de boca, sed, debilidad, letargo, somnolencia, agitación, dolor muscular o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales como náuseas o vómitos.
Aunque el uso de diuréticos tiazídicos puede desarrollar hipocalemia, el tratamiento concurrente con telmisartan puede reducir la hipocalemia inducida por diuréticos. El riesgo de hipocalemia es mayor en pacientes que padecen cirrosis hepática, en pacientes que padecen diuresis forzada, en pacientes con una ingesta oral inadecuada de electrólitos y en pacientes que reciben una terapia concomitante con corticosteroides o ACTH. Por el contrario, debido a que el componente telmisartan de MICARDIS® PLUS es un antagonista de los receptores de la angiotensina II (AT1), podría producirse hipercalemia. Aunque no se ha documentado ninguna hipercalemia clínicamente significativa con MICARDIS® PLUS, entre los factores de riesgo para el desarrollo de la hipercalemia se encuentran la insuficiencia renal y/o insuficiencia cardíaca y diabetes mellitus. Los diuréticos ahorradores de potasio, los suplementos de potasio o los sustitutos de sales que contienen potasio, deberían administrarse cautelosamente con MICARDIS® PLUS.
No existe evidencia de que MICARDIS® PLUS pueda reducir o prevenir la hiponatremia inducida por diuréticos. El déficit de cloro por lo general es leve y normalmente no requiere tratamiento.
Las tiazidas pueden reducir la excreción de calcio en orina y provocar un leve e intermitente aumento del calcio sérico en ausencia de trastornos conocidos del metabolismo del calcio. Una hipercalcemia marcada puede ser la evidencia de un hiperparatiroidismo oculto. Antes de realizar pruebas sobre la función paratiroidea, debería interrumpirse el tratamiento con tiazidas.Se ha demostrado que las tiazidas aumentan la excreción de magnesio en la orina, lo cual puede provocar hipomagnesemia.
Sorbitol: La máxima dosis diaria recomendada de MICARDIS® PLUS 80/12,5 mg y 80/25 mg contiene 338 mg de Sorbitol. Por lo tanto, MICARDIS® PLUS no está indicado en pacientes con un desorden infrecuente de intolerancia hereditaria a la fructosa.
Diabetes mellitus
En pacientes diabéticos con un riesgo cardiovascular adicional, p.e., pacientes con diabetes mellitus y enfermedad de la arteria coronaria (CAD, por sus siglas en inglés) coexistente, puede incrementarse el riesgo de infarto miocárdico fatal y muerte cardiovascular súbita cuando se tratan con agentes reductores de la presión sanguínea tales como los BRAs o inhibidores ECA. En los pacientes con diabetes mellitus, la CAD puede ser asintomática y por consiguiente no estar diagnosticada. Los pacientes con diabetes mellitus deben someterse a una evaluación diagnóstica apropiada, p.e., prueba ergométrica, para detectar y tratar la CAD apropiadamente antes de iniciar el tratamiento con MICARDIS® PLUS.
Lactosa: La dosis diaria máxima recomendada de MICARDIS® PLUS contiene 112 mg. de lactosa monohidratada en la concentración 80/12.5 mg y 99 mg de lactosa monohidratada en la concentración 80/25 mg. Los pacientes con condiciones hereditarias poco frecuentes de intolerancia a la galactosa como por ejemplo galactosemia, no deben tomar este medicamento.
Otros: Como con cualquier agente antihipertensivo, una reducción excesiva de la presión sanguínea en pacientes con cardiopatía isquémica o trastorno cardiovascular isquémico podría provocar infarto del miocardio o ictus.
General: Se puede observar reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida en pacientes con o sin un historial de alergias o asma bronquial, aunque es mucho más probable en pacientes con antecedentes relacionados.
Se ha descrito exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico con el uso de diuréticos tiazídicos.
Miopía aguda y Glaucoma Secundario de Angulo Cerrado.
La hidroclorotiazida, una sulfonamida puede causar una reacción idiosincrática provocando miopía aguda transitoria y glaucoma agudo de ángulo-cerrado. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y típicamente ocurre dentro de horas o semanas del inicio de la droga. El glaucoma agudo de ángulo-cerrado no tratado puede llevar a la pérdida permanente de la visión. El tratamiento primario es descontinuar la hidroclorotiazida tan rápido como sea posible. Si la presión intraocular no se controla, se debe considerar la posibilidad de tratamiento médico o quirúrgico de emergencia. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma agudo de ángulo-cerrado puede incluir una historia de alergia a la sulfonamida o a la penicilina.
INDICACIONES
Tratamiento de la hipertensión esencial.
Como una dosis de combinación fija, MICARDIS® PLUS está indicado en pacientes cuya presión arterial no se puede controlar adecuadamente con telmisartan o hidroclorotiazida en forma aislada.
INTERACCIONES
Durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina se han descrito aumentos reversibles en las concentraciones de litio sérico y toxicidad. También se han reportado casos con antagonistas de los receptores de la angiotensina II, inclusive con telmisartan. Además, la depuración renal del litio se ve reducida por las tiazidas, de modo que el riesgo de toxicidad por litio podría aumentar con MICARDIS® PLUS. El litio y MICARDIS® PLUS deben co-administrarse bajo supervisión médica y es aconsejable monitorear los niveles séricos de litio durante el uso concomitante.
El efecto de depleción del potasio de la hidroclorotiazida se ve atenuado por el efecto ahorrador de potasio de telmisartan. No obstante, cabría esperar que dicho efecto de la hidroclorotiazida sobre el potasio sérico se viese potenciado por otros fármacos asociados con la pérdida de potasio y la hipocalemia (p.e. otros diuréticos caliuréticos, laxantes, cosrticoesteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica, ácido salicílico y derivados).
Si estos medicamentos son prescritos con MICARDIS® PLUS es aconsejable el monitoreo del nivel de potasio en plasma.
Por el contrario, basándose en la experiencia con el uso de otros fármacos que comprometen el sistema renina-angiotensina, el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, de suplementos de potasio, sales sustitutas que contienen potasio o de otros fármacos que pueden aumentar los niveles de potasio sérico (p.e. heparina sódica) podrían provocar un aumento del potasio sérico.
Si estos medicamentos son prescritos con MICARDIS® PLUS es aconsejable el monitoreo del nivel de potasio en plasma.
Se recomienda un seguimiento periódico del potasio sérico cuando se administra MICARDIS® PLUS junto con fármacos que se ven afectados por las alteraciones del potasio sérico por ejemplo glucósidos digitálicos, agentes antiarrítmicos y medicamentos conocidos que pueden inducir torsades de pointes.
El tratamiento con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) incluyendo ASA en regímen de dosificación antiinflamatoria, los inhibidores de COX-2 y AINEs no selectivos está asociado con la potencialidad para insuficiencia renal aguda en los pacientes que están deshidratados. Los compuestos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina como telmisartan, pueden tener efectos sinérgicos. Los pacientes que reciben AINEs y MICARDIS® PLUS deben ser hidratados de manera adecuada y su función renal debe ser monitoreada al inicio de la terapia combinada. En algunos pacientes, la administración concomitante de AINEs puede reducir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos de los diuréticos tiazidicos.
Telmisartan puede aumentar el efecto hipotensor de otros agentes antihipertensivos. No se han identificado otras interacciones de relevancia clínica.
La administración concomitante de telmisartan no mostró interacción clínica relevante con: digoxina, warfarina, hidroclorotiazida, glibenclamida, ibuprofeno, paracetamol, simvastatina y amlodipina. En el caso de la digoxina se observó un aumento del 20 % de la concentración mínima de digoxina plasmática media (39 % en un único caso), se debe considerar realizar un monitoreo de los niveles plasmáticos de digoxina.
En un estudio la coadministración de telmisartan y ramiprilo conllevó a un incremento hasta 2.5 veces en el AUC0-24 y de la Cmax de ramiprilo y de ramiprilato. Es desconocida la importancia clínica de esta observación.
Los fármacos siguientes pueden interactuar con los diuréticos tiazidicos cuando se administran de manera concomitante:
Alcohol, barbitúricos, o narcóticos: Se puede producir una potenciación de la hipotensión ortostática;
Fármacos antidiabéticos (agentes orales e insulinas): puede ser necesario ajustar la dosis del fármaco antidiabético;
Metformina: Existe el riesgo de acidosis láctica cuando se co-administra con hidroclorotiazida;
Colestiramina y resinas de colestipol: La absorción de la hidroclorotiazida se afecta en presencia de resinas de intercambio aniónico;
Glucósidos digitálicos: La hipocalemia ohipomagnesemiainducida por tiazidas favorece el desarrollo de arritmias cardíacas inducida por digitálicos;
Aminas presoras (p. ej. noradrenalina): El efecto de las aminas presoras puede reducirse;
Relajantes musculares esqueléticos no despolarizantes (ej. tubocurarina): El efecto de los relajantes musculares esqueléticos no despolarizantes puede verse potenciado por la hidroclorotiazida;
Tratamiento para la gota: Puede ser necesario ajustar la dosis de la medicación uricosúrica puesto que la hidroclorotiazida puede aumentar el nivel de ácido úrico sérico. La administración concomitante de tiazidas puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol;
Sales de calcio: Los diuréticos tiazidicos pueden incrementar los niveles de calcio sérico a causa dela disminución de la excreción. Si los suplementos de calcio deben ser prescritos, los niveles de calcio sérico deberían ser monitoreados y la dosis de calcio ajustada en consecuencia.
Otras interacciones
El efecto hiperglucémico de los ß-bloqueadores y el diazóxido puede incrementarse a causa de las tiazidas. Los agentes anticolinérgicos (p.e. atropina, biperideno) pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos del tipo tiazidaal descender la motilidad gastrointestinal y la tasa de vaciado gástrico. Las tiazidas pueden incrementar el riesgo de eventos adversos provocados por amantadina. Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de fármacos citotóxicos (p j., ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresores.
ESPECIALES
Embarazo: No deben iniciarse los antagonistas del receptor de la angiotensina II durante el embarazo.
A menos que la terapia continua del antagonista del receptor de la angiotensina II se considere esencial, las pacientes que planeen embarazarse deben ser cambiadas a tratamientos alternativos con antihipertensivos que tienen un perfil de seguridad establecido para su uso en el embarazo.
Cuando se diagnostica un embarazo, el tratamiento con los antagonistas del receptor de la angiotensina II se debe detener inmediatamente, y si es apropiado, debe empezarse terapia antihipertensiva alternativa.
Insuficiencia hepático: MICARDIS® PLUS no debe ser administrado a pacientes con colestasis, alteraciones obstructivas biliares, ni en insuficiencia hepática severa, puesto que telmisartan es eliminado principalmente por la bilis.
En estos pacientes puede esperarse que tengan una eliminación hepática reducida para telmisartan.
MICARDIS® PLUS debe utilizarse con precaución en pacientes con trastornos de la función hepática o enfermedades hepáticas progresivas, puesto que pequeñas alteraciones del equilibrio hídrico y electrolítico podrían provocar coma hepático. No existe experiencia clínica con
Hipertensión renovascular: Hay un riesgo muy elevado de hipotensión severa e insuficiencia renal, cuando se trata a pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un único riñón funcionante con productos farmacéuticos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Insuficiencia renal y transplante de riñón: MICARDIS® PLUS no debe ser usado en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina <30 mL/min) (Ver “Contraindicaciones”).
No existe experiencia respecto a la administración de MICARDIS® PLUS en pacientes con insuficiencia renal severa o con un trasplante reciente de riñón. Es modesta la experiencia de MICARDIS® PLUS en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, por consiguiente, se recomienda el monitoreo periódico de los niveles de potasio, creatinina y ácido úrico. Puede ocurrir azoemia asociada con diuréticos tipo tiazida en pacientes con deterioro de la función renal.
Depleción del volumen intravascular: En pacientes En pacientes con depleción del volumen y/o de sodio a causa de una terapia diurética agresiva, restricción dietética de sal, diarrea o vómitos puede ocurrir hipotensión sintomática, especialmente después de la primera dosis. Estas condiciones deben ser corregidas antes de la administración de MICARDIS®PLUS.
Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona: Como consecuencia de inhibir el sistema renina-angiotensina-aldosterona se han reportado cambios en la función renal (incluyendo falla renal aguda) en individuos susceptibles, especialmente si se combinan medicamentos que afectan este sistema.
El bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, agregando un inhibidor de la ECA a un antagonista del receptor de la angiotensina II) debe limitarse en consecuencia a casos definidos de manera individual con monitoreo estrecho de la función renal.
Otras condiciones con estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona: En los pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p. ej. pacientes con una insuficiencia cardíaca congestiva severa o enfermedad renal subyacente, incluyendo la estenosis de la arteria renal) el tratamiento con otras productos farmacéuticos que afectan este sistema ha sido asociado con hipotensión aguda, hiperazoemia, oliguria y, en casos aislados, insuficiencia renal aguda.
Aldosteronismo primario: Los pacientes que padecen aldosteronismo primario por lo general no responderán a productos farmacéuticos antihipertensivos que actúen inhibiendo el sistema renina-angiotensina. Por ello, no se recomienda el uso de MICARDIS®PLUS en estos casos.
Estenosis de la válvula aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva: Como en el caso de otros vasodilatadores, se indica prestar especial atención a los pacientes que padezcan una estenosis aórtica o mitral, o una cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.
Efectos metabólicos y endocrinos: La terapia con tiazida puede alterar la tolerancia a la glucosa. En los pacientes diabéticos puede ser preciso ajustar la dosis de insulina o de agentes hipoglicemiantes orales. La diabetes mellitus latente puede manifestarse durante la terapia con tiazidas.
La terapia con diuréticos tiazídicos ha sido asociada con un aumento en los niveles de colesterol y triglicéridos. Sin embargo, a la dosis de 12,5 mg contenida en MICARDIS® PLUS, se han reportado mínimos efectos.
En algunos pacientes que reciben terapia con tiazidas puede producirse hiperuricemia o franca gota.
Desequilibrio electrolítico: Como en todo paciente que recibe terapia diurética, se deben determinar periódicamente los electrólitos séricos a intervalos adecuados.
Las tiazidas, incluida la hidroclorotiazida, pueden causar desequilibrio hídrico y electrolítico (hipocalemia, hiponatremia, y alcalosis hipoclorémica).
Algunos de los signos indicativos de que se ha producido desequilibrio de líquidos o electrolitos son sequedad de boca, sed, debilidad, letargo, somnolencia, agitación, dolor muscular o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales como náuseas o vómitos.
Aunque el uso de diuréticos tiazídicos puede desarrollar hipocalemia, el tratamiento concurrente con telmisartan puede reducir la hipocalemia inducida por diuréticos. El riesgo de hipocalemia es mayor en pacientes que padecen cirrosis hepática, en pacientes que padecen diuresis forzada, en pacientes con una ingesta oral inadecuada de electrólitos y en pacientes que reciben una terapia concomitante con corticosteroides o ACTH. Por el contrario, debido a que el componente telmisartan de MICARDIS® PLUS es un antagonista de los receptores de la angiotensina II (AT1), podría producirse hipercalemia. Aunque no se ha documentado ninguna hipercalemia clínicamente significativa con MICARDIS® PLUS, entre los factores de riesgo para el desarrollo de la hipercalemia se encuentran la insuficiencia renal y/o insuficiencia cardíaca y diabetes mellitus. Los diuréticos ahorradores de potasio, los suplementos de potasio o los sustitutos de sales que contienen potasio, deberían administrarse cautelosamente con MICARDIS® PLUS.
No existe evidencia de que MICARDIS® PLUS pueda reducir o prevenir la hiponatremia inducida por diuréticos. El déficit de cloro por lo general es leve y normalmente no requiere tratamiento.
Las tiazidas pueden reducir la excreción de calcio en orina y provocar un leve e intermitente aumento del calcio sérico en ausencia de trastornos conocidos del metabolismo del calcio. Una hipercalcemia marcada puede ser la evidencia de un hiperparatiroidismo oculto. Antes de realizar pruebas sobre la función paratiroidea, debería interrumpirse el tratamiento con tiazidas.Se ha demostrado que las tiazidas aumentan la excreción de magnesio en la orina, lo cual puede provocar hipomagnesemia.
Sorbitol: La máxima dosis diaria recomendada de MICARDIS® PLUS 80/12,5 mg y 80/25 mg contiene 338 mg de Sorbitol. Por lo tanto, MICARDIS® PLUS no está indicado en pacientes con un desorden infrecuente de intolerancia hereditaria a la fructosa.
Diabetes mellitus
En pacientes diabéticos con un riesgo cardiovascular adicional, p.e., pacientes con diabetes mellitus y enfermedad de la arteria coronaria (CAD, por sus siglas en inglés) coexistente, puede incrementarse el riesgo de infarto miocárdico fatal y muerte cardiovascular súbita cuando se tratan con agentes reductores de la presión sanguínea tales como los BRAs o inhibidores ECA. En los pacientes con diabetes mellitus, la CAD puede ser asintomática y por consiguiente no estar diagnosticada. Los pacientes con diabetes mellitus deben someterse a una evaluación diagnóstica apropiada, p.e., prueba ergométrica, para detectar y tratar la CAD apropiadamente antes de iniciar el tratamiento con MICARDIS® PLUS.
Lactosa: La dosis diaria máxima recomendada de MICARDIS® PLUS contiene 112 mg. de lactosa monohidratada en la concentración 80/12.5 mg y 99 mg de lactosa monohidratada en la concentración 80/25 mg. Los pacientes con condiciones hereditarias poco frecuentes de intolerancia a la galactosa como por ejemplo galactosemia, no deben tomar este medicamento.
Otros: Como con cualquier agente antihipertensivo, una reducción excesiva de la presión sanguínea en pacientes con cardiopatía isquémica o trastorno cardiovascular isquémico podría provocar infarto del miocardio o ictus.
General: Se puede observar reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida en pacientes con o sin un historial de alergias o asma bronquial, aunque es mucho más probable en pacientes con antecedentes relacionados.
Se ha descrito exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico con el uso de diuréticos tiazídicos.
Miopía aguda y Glaucoma Secundario de Angulo Cerrado.
La hidroclorotiazida, una sulfonamida puede causar una reacción idiosincrática provocando miopía aguda transitoria y glaucoma agudo de ángulo-cerrado. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y típicamente ocurre dentro de horas o semanas del inicio de la droga. El glaucoma agudo de ángulo-cerrado no tratado puede llevar a la pérdida permanente de la visión. El tratamiento primario es descontinuar la hidroclorotiazida tan rápido como sea posible. Si la presión intraocular no se controla, se debe considerar la posibilidad de tratamiento médico o quirúrgico de emergencia. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma agudo de ángulo-cerrado puede incluir una historia de alergia a la sulfonamida o a la penicilina.
PRESENTACIÓN
Comprimidos de 80/12,5 mg Caja x 14 comprimidos.
Reg. San. Ecuador No 24.918-01-03.
Comprimidos de 80 /25 mg Caja x 14 comprimidos.
Reg. San. Ecuador No 28890-06-09.
Mayor información disponible a solicitud del cuerpo médico. Boehringer-Ingelheim del Ecuador Cía. Ltda. Quito Av. Shyris N-344 y Av. Eloy Alfaro.
Edificio Parque Central, Piso 15
Teléfono: 593 2 397 99 41
FARMACOCINÉTICA
La administración concomitante de hidroclorotiazida y telmisartan no ejerce efecto alguno sobre la farmacocinética de cualquiera de los dos fármacos.
Absorción:
Telmisartan: Tras la administración oral se alcanzan las concentraciones máximas de telmisartan a las 0.5 – 1.5 h posteriores a la dosis. La biodisponibilidad absoluta de telmisartan en 40 mg y 160 mg fue del 42 % y el 58 %, respectivamente. Los alimentos reducen ligeramente la biodisponibilidad de telmisartan con una reducción en el área bajo la curva de concentración-tiempo plasmática (ABC) y tiempo de aproximadamente el 6 % con el comprimido de 40 mg y de aproximadamente el 19 % tras una dosis de 160 mg. A las 3 horas posteriores a la administración, las concentraciones plasmáticas son similares, tanto si el telmisartan se ingiere en ayunas como acompañado de alimentos. No cabe esperar que la pequeña reducción del ABC provoque una reducción de la eficacia terapéutica. La farmacocinética del telmisartan administrado oralmente no es lineal en las dosis de 20 a 160 mg, con unas concentraciones plasmáticas mayores que las proporcionales (Cmax y ABC) con los incrementos de la dosis. Telmisartan no se acumula significativamente en el plasma durante administraciones repetidas.
Hidroclorotiazida: Tras la administración oral de MICARDIS® PLUS, las concentraciones máximas de hidroclorotiazida se alcanzan aproximadamente a las 1,0 – 3,0 horas posteriores a la dosis. Sobre la base de la excreción renal acumulada de hidroclorotiazida, la biodisponibilidad absoluta fue de aproximadamente el 60 %.
Distribución:
Telmisartan: Telmisartan está muy unido a las proteínas plasmáticas (>99,5 %), principalmente a la albúmina y la glucoproteína ácida alfa-1. El volumen aparente de distribución de telmisartan es de aproximadamente 500 litros, lo cual indica una unión adicional a los tejidos.
Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida se une a las proteínas en un 64 % en plasma y su volumen aparente de distribución es de 0,8 +_ 0,3 L/kg.
Biotransformación y eliminación:
Telmisartan: Tras la administración oral o intravenosa de telmisartan marcado con 14C, la mayor parte de la dosis administrada (>97 %) se eliminó por las heces a través de la excreción biliar. Sólo se encontraron cantidades ínfimas en orina.
Telmisartan se metaboliza por conjugación y forma un acilglucurónido farmacológicamente inactivo.
El glucurónido del compuesto inicial es el único metabolito que se ha identificado en humanos.
Después de una dosis única de telmisartan marcado con 14C, el glucurónido representa aproximadamente el 11 % de la radiactividad medida en plasma. Las isoenzimas del citocromo P-450 no están implicadas en el metabolismo de telmisartan. La depuración plasmática total de telmisartan tras la administración oral es >1500 mL/min. La vida media de eliminación terminal fue >20 horas.
Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida no se metaboliza en el hombre y se excreta prácticamente por completo como fármaco no modificado en la orina. Aproximadamente el 60 % de la dosis oral se elimina en forma de fármaco no modificado a las 48 horas. La depuración renal es de aproximadamente 250 – 300 mL/min. La vida media de eliminación terminal de la hidroclorotiazida es de 10 – 15 horas.
Pacientes de edad avanzada: La farmacocinética de telmisartan no difiere entre los pacientes de edad avanzada y los menores de 65 años.
Género: Las concentraciones plasmáticas de telmisartan por lo general son de 2 a 3 veces superiores en las mujeres que en los hombres. Sin embargo, en los ensayos clínicos no se detectaron aumentos significativos de la respuesta de la presión sanguínea o en la incidencia de hipotensión ortostática entre las mujeres. No es preciso ajustar la dosis. Se observó una tendencia a unas concentraciones plasmáticas más elevadas de hidroclorotiazida entre las mujeres que en los hombres. No se considera que ello tenga relevancia clínica.
Pacientes con insuficiencia renal: La excreción renal no contribuye ala depuración de telmisartan. Basándose en la reducida experiencia en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (depuración de creatinina de 30 a 60 mL/min, promedio de 50 mL/min aproximadamente) no es preciso ajustar la dosis en los pacientes que tienen una función renal reducida. Telmisartan no se elimina de la sangre por hemodiálisis.
En los pacientes con una función renal deficiente se reduce la tasa de eliminación de la hidroclorotiazida.
En un estudio típico en pacientes con una depuración media de creatinina de 90 mL/min, se incrementó la vida media de eliminación de la hidroclorotiazida. En pacientes funcionalmente anéfricos la vida media de eliminación es de aproximadamente 34 horas.
Pacientes con disfunción hepática: Los estudios farmacocinéticos en pacientes con disfunción hepática demostraron un aumento en la biodisponibilidad absoluta de hasta cerca del 100%. La vida media de eliminación no se altera en pacientes con disfunción hepática.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
MICARDIS® PLUS es una combinación de un antagonista del receptor de la angiotensina II, telmisartan, y un diurético tiazídico, la hidroclorotiazida. La combinación de dichos ingredientes tiene un aditivo efecto antihipertensivo y reduce la presión sanguínea en mayor grado que cualquiera de sus componentes por separado.
MICARDIS® PLUS administrado una vez al día provoca una reducción eficaz y gradual de la presión sanguínea a lo largo de todo el rango terapéutico.
Telmisartan:Telmisartan es un antagonista oralmente efectivo y específico de los receptores (tipo AT1) de la angiotensina II. Telmisartan desplaza la angiotensina II con una afinidad muy elevada de su lugar de unión en el subtipo de receptor AT1, que es el responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II. Telmisartan no presenta ninguna actividad agonista parcial en el receptor AT1. Telmisartan se une selectivamente al receptor AT1 y la unión es de larga duración. Telmisartan no presenta afinidad por otros receptores, incluyendo los AT2 y por otros receptores AT menos caracterizados. Se desconoce el papel funcional de dichos receptores, como también el efecto de su posible sobre-estimulación causado por la angiotensina II, cuyos niveles se ven aumentados por telmisartan. Telmisartan reduce los niveles plasmáticos de aldosterona. Telmisartan no inhibe la renina plasmática humana ni bloquea los canales iónicos. Telmisartan no inhibe la enzima convertidora de la angiotensina (quininasa II), la cual también degrada la bradicinina. Por lo tanto, no se espera que potencie los efectos adversos mediados por la bradicinina.
En el hombre, una dosis de 80 mg de telmisartan inhibe prácticamente por completo el aumento de la presión sanguínea provocada por la angiotensina II. El efecto inhibidor se mantiene durante 24 horas y todavía puede detectarse transcurridas 48 horas.
Tras la primera dosis de telmisartan, la actividad antihipertensiva se hace gradualmente evidente en el plazo de 3 horas. La reducción máxima de la presión sanguínea por lo general se alcanza a las 4 semanas de haber iniciado el tratamiento y se mantiene durante la terapia a largo plazo.
El efecto antihipertensivo persiste constantemente durante más de 24 horas tras administrar la dosis e incluye las últimas 4 horas antes de la siguiente dosis, tal como se muestra en las mediciones ambulatorias de la presión sanguínea.
Esto queda confirmado por las proporciones pico/valle –que se mantienen constantemente por encima del 80 %– observadas tras administrar dosis de 40 y 80 mg de telmisartan en estudios clínicos controlados con placebo.
En pacientes hipertensos telmisartan reduce tanto la presión sanguínea sistólica como la diastólica, sin afectar la frecuencia del pulso. La eficacia antihipertensiva de telmisartan ha sido comparada con otros medicamentos antihipertensivos como amlodipina, atenolol, enalapril, hidroclorotiazida, losartan, lisinoprilo, ramiprilo y valsartan.
Tras una interrupción brusca del tratamiento con telmisartan, la presión sanguínea vuelve a recuperar gradualmente los valores anteriores al tratamiento durante un periodo de varios días, sin que exista evidencia de una hipertensión de rebote.
En ensayos clínicos que comparaban directamente ambos tratamientos antihipertensivos, la incidencia de tos seca fue significativamente más baja en pacientes tratados con telmisartan que en aquellos que recibían inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina.
Hidroclorotiazida:La hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. El mecanismo del efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos no se conoce plenamente. Las tiazidas afectan los mecanismos tubulares renales de la reabsorción de electrólitos, incrementando directamente la excreción de sodio y cloro en cantidades aproximadamente equivalentes. La acción diurética de la hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático, incrementa la actividad de la renina plasmática y aumenta la secreción de aldosterona, con los consiguientes aumentos de potasio en orina, pérdida de bicarbonato y reducción del potasio sérico. Supuestamente, mediante el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, la coadministración de telmisartan tiende a invertir la pérdida de potasio asociada a estos diuréticos. Con la hidroclorotiazida, el inicio de la diuresis ocurre a las 2 horas, y los efectos pico se registran aproximadamente a las 4 horas, mientras que la acción persiste durante aproximadamente 6 - 12 horas.
Estudios epidemiológicos han demostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular.
SOBREDOSIS
Existe información limitada disponible en relación con la sobredosis con MICARDIS® PLUS en humanos.
Las manifestaciones más prominentes de la sobredosis con telmisartan fueron hipotensión y taquicardia; también se presentó bradicardia.
La sobredosis con hidroclorotiazida está asociada con depleción electrolítica (hipocalemia, hipocloremia) y la deshidratación provocadas por una diuresis excesiva. Los signos y síntomas más comunes de la sobredosis son las náuseas y somnolencia. La hipocalemia puede causar espasmos musculares y/o acentuar las arritmias cardiacas asociadas con el uso concomitante de glucósidos digitálicos o determinados fármacos antiarrítmicos.
No se dispone de información específica para el tratamiento de la sobredosis con MICARDIS® PLUS.
El paciente debe ser estrechamente monitoreado y el tratamiento debe ser sintomático y de soporte, dependiendo del tiempo desde la ingestión y la severidad de los síntomas.
Se debe monitorear frecuentemente los electrolitos séricos y la creatinina. Si se produce hipotensión, el paciente se debe colocar en posición supina, con remplazo de sal y del volumen administrados con prontitud.
Telmisartan no se remueve por hemodiálisis. No se ha establecido el grado en el cual la hidroclorotiazida es removida por hemodiálisis.
TOXICOLOGÍA
En los estudios preclínicos de seguridad realizados con coadministración de telmisartan e hidroclorotiazida en ratas y perros normotensos, las dosis que originaban una exposición comparable a la que se da en el rango terapéutico clínico no dieron lugar a observaciones adicionales que hubieran sido ya realizadas con la administración de una de las dos sustancias por separado. No se observaron hallazgos toxicológicos relevantes para el uso terapéutico humano.
Los datos toxicológicos bien conocidos de los estudios experimentales con los inhibidores de la enzima de conversión y antagonistas de los receptores de angiotensina II fueron: una reducción de los parámetros de hematíes (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito), cambios en la hemodinámica renal (aumento del nitrógeno ureico sanguíneo y creatinina), aumento de la actividad de la renina plasmática, hipertrofia/ hiperplasia de las células yuxtaglomerulares y daños en la mucosa gástrica.
Las lesiones gástricas se pudieron evitar/aliviar administrando solución salina oral y agrupando a los animales. En los perros se observó dilatación tubular renal y atrofia. Se considera que estas observaciones son debidas a la actividad farmacológica de telmisartan.
Telmisartan no presentó evidencia de mutagenicidad ni una actividad clastogénica relevante en estudios in vitro ni evidencias de carcinogenicidad en ratas ni ratones. Los estudios con hidroclorotiazida han demostrado una evidencia equívoca de un efecto genotóxico o carcinogénico en algunos modelos experimentales. Sin embargo, la extensa experiencia humana con hidroclorotiazida no ha podido demostrar una relación entre su uso y un aumento de neoplasias.
No existen evidencias claras de un potencial teratogénico o embriotóxico de telmisartan o hidroclorotiazida administrados como entidades independientes o en combinación. A niveles de dosis tóxica, sin embargo, los estudios experimentales apuntaron un potencial de riesgo de telmisartan en el desarrollo fetal (número incrementado de resorciones tardías en el conejo) y en el desarrollo posnatal de la descendencia: peso corporal más bajo, retraso en abrir los ojos y una mortalidad más elevada.