MIRAPEX

Comprimidos

(PRAMIPEXOL)

Anti-Parkinson Drugs (N4A)

Dosis y administración: (Toda la información sobre la dosificación se refiere a la sal de pramipexol)

Enfermedad de Parkinson

Comprimidos

Los comprimidos deben tomarse por vía oral, ingerirse con agua y pueden ser tomados con o sin las comidas.

La dosis diaria se administra en dosis dividida en 3 tomas por día.

Tratamiento inicial:

Como se muestra abajo, la dosis debe ser aumentada gradualmente a partir de una dosis inicial de 0,375 mg por día e incrementada cada 5 a 7 días. Si el paciente no presenta reacciones adversas, la dosis debe ser aumentada hasta lograr el máximo efecto terapéutico.

Si se requiere un aumento ulterior de la dosis, la dosis diaria debe aumentarse en 0,75 mg en intervalos semanales hasta un máximo de 4,5 mg por día.

Los pacientes que ya toman MIRAPEX® comprimidos pueden cambiarse a MIRAPEX® ER comprimidos de liberación prolongada de un día a otro, a la misma dosis diaria.

Tratamiento de mantenimiento: La dosis individual debe estar en un rango de 0,375 mg hasta un máximo de 4,5 mg por día. En estudios clínicos, en pacientes con enfermedad inicial y avanzada, se ha observado eficacia, en el periodo de aumento de la dosis, a partir de una dosis diaria de 1,5 mg. Esto no excluye la posibilidad de que en algunos pacientes, dosis mayores de 1,5 mg por día pueden proporcionar un beneficio terapéutico adicional. Esto es de importancia fundamentalmente en el caso de pacientes con enfermedad avanzada en los que se intenta reducir la dosis de levodopa.

Descontinuación del Tratamiento: MIRAPEX® en comprimido debe disminuirse en forma progresiva a razón de 0,75 mg por día hasta que la dosis diaria se ha reducido a 0,75 mg. Posteriormente, la dosis debe reducirse en 0,375 mg por día.

Dosificación de pramipexol en caso de tratamiento combinado con levodopa:

En pacientes con terapia concomitante con levodopa se recomienda la disminución de la dosis de levodopa tanto en el periodo de aumento de la dosis como en el de mantenimiento con MIRAPEX®. Esto puede ser necesario para evitar la estimulación dopaminérgica excesiva.

Dosificación en pacientes con insuficiencia renal:

La eliminación de pramipexol depende de la función renal. Se sugiere el siguiente esquema de dosificación para el inicio del tratamiento:

Los pacientes con una depuración de creatinina por encima de 50 mL/min no requieren una reducción de la dosis diaria o en la frecuencia de administración. En pacientes con una depuración de creatinina entre 20 y 50 mL/min, la dosis diaria inicial de MIRAPEX® comprimidos se debe administrar en dos tomas divididas, comenzando con 0,125 mg dos veces al día (0,25 mg por día). No debe superarse una dosis diaria máxima de 2,25 mg de pramipexol.

En pacientes con una depuración de creatinina inferior a 20 mL/min, la dosis diaria de MIRAPEX® comprimidos debe administrarse como una dosis única, comenzando con 0,125 mg por día. No debe superarse una dosis diaria máxima de 1,5 mg de pramipexol. Si el funcionamiento renal disminuye durante el tratamiento de mantenimiento debe reducirse la dosis diaria de MIRAPEX® en la misma proporción en que disminuye la depuración de creatinina, por ejemplo, si la depuración de creatinina disminuye en un 30 %, debe reducirse la dosis diaria de MIRAPEX® en un 30 %. La dosis diaria puede administrarse fraccionada en dos tomas, si la depuración de creatinina oscila entre 20 y 50 mL/min, y en una única toma si la depuración de creatinina es inferior a 20 mL/min.

Dosificación en pacientes con deterioro hepático:

No se considera necesario la reducción de la dosis en pacientes con deterioro hepático.

Síndrome de las Piernas Inquietas

Los comprimidos deben tomarse por vía oral, deben ingerirse con agua y pueden tomarse con o sin alimentos.

La dosis inicial recomendada de MIRAPEX® es 0,125 mg una vez por día 2 - 3 horas antes de acostarse. Para aquellos pacientes que requieran alivio sintomático adicional, la dosis puede incrementarse cada 4 - 7 días hasta un máximo de 0,75 mg por día (como se observa en la tabla a continuación).

Descontinuación del tratamiento: MIRAPEX® puede descontinuarse sin reducción gradual de la dosis. En un estudio clínico de 26 semanas, controlado con placebo, se observó un empeoramiento de los síntomas del SPI (empeoramiento de la severidad de los síntomas en comparación con el estado basal), en el 10% de los pacientes (14 de 135), luego de la descontinuación brusca del fármaco. Este efecto fue similar para todas las dosis.

Dosificación en pacientes con deterioro renal: La eliminación de MIRAPEX® depende de la función renal y está relacionada íntimamente con la depuración de creatinina. En base a un estudio farmacocinético en sujetos con deterioro renal, los pacientes con una depuración de creatinina superior a 20 mL/min no requieren reducción de la dosis diaria. No ha sido estudiado el uso de MIRAPEX® en pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas con deterioro renal.

Dosificación en pacientes con deterioro hepático:

No se considera necesaria una reducción de la dosis en pacientes con deterioro hepático, puesto que aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se excreta a través del riñón.

Dosificación en niños y adolescentes: No se han establecido la seguridad y la eficacia de MIRAPEX® en niños y adolescentes hasta los 18 años de edad.

Condiciones de conservación y almacenamiento: Conservar en su envase original, y no almacenar a temperatura superior a 30° C. Proteger de la luz. Almacenar en un lugar seguro fuera del alcance de los niños.

Composición

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a pramipexol o a otros componentes del producto.

Efectos sobre la capacidad de conducir y la utilización de maquinarias: Los pacientes deben ser conscientes del hecho que las alucinaciones pueden ocurrir y pueden afectar negativamente a su capacidad para conducir.

Los pacientes deben ser alertados sobre los posibles efectos sedantes asociados con MIRAPEX®, incluyendo somnolencia y la posibilidad de quedarse dormidos durante las actividades diarias.

Debido a que la somnolencia es un evento adverso frecuente con consecuencias potencialmente serias, los pacientes no deberían conducir un vehículo ni operar alguna otra maquinaria compleja hasta que ellos hayan ganado experiencia suficiente con MIRAPEX® para evaluar si afecta o no adversamente su estado mental y/o rendimiento motor. Se deberá advertir a los pacientes que si ellos experimentan un incremento en los episodios de quedarse dormidos durante las actividades del diario vivir (p.e., conversaciones, comer, etc) en cualquier momento del tratamiento, ellos no deberán conducir o participar en actividades potencialmente peligrosas y deberán contactar a su médico.

Eventos adversos: Los siguientes efectos adversos se han descripto con el uso de MIRAPEX®: comportamiento anormal (que refleja síntomas de trastornos del control del impulso y compulsiones) como excesos alimentarios, compra compulsiva, hipersexualidad e inclinación patológica a los juegos de azar; sueños anormales, amnesia, insuficiencia cardiaca, confusión, constipación, delirio, mareos, disquinesia, disnea, fatiga, alucinaciones, cefalea, hipo, hipercinesia, hiperfagia, hipotensión, insomnio, trastornos de la libido, náuseas, edemas periféricos, paranoia, neumonía, prurito, erupción cutánea y otras manifestaciones de hipersensibilidad; inquietud, somnolencia, inicio súbito del sueño, síncope, trastornos visuales incluyendo diplopía, visión borrosa y reducción de la agudeza visual, vómitos, disminución de peso incluyendo pérdida de apetito, aumento de peso.

No fue superior la incidencia de hipotensión bajo tratamiento con MIRAPEX®, comparado con placebo. Sin embargo, en algunos pacientes puede ocurrir hipotensión al comienzo del tratamiento, sobre todo si se incrementa la dosis demasiado rápido.

MIRAPEX® puede estar asociado a trastornos de la libido (incremento o disminución).

Los pacientes tratados con los comprimidos de pramipexol han reportado quedarse dormidosdurante las actividades diarias, incluida la conducción de vehículos, lo que algunas veces provocó accidentes.

Estos episodios se han producido en algunos casos sin la presencia de signos premonitorios tales como somnolencia, que es un acontecimiento común en pacientes que reciben pramipexol en comprimidos a dosis superiores a 1,5 mg/día y que, de acuerdo con el conocimiento actual sobre la fisiología del sueño, siempre deriva en quedarse dormido.

No existe una relación clara con la duración del tratamiento. Algunos pacientes se encontraban tomando otros medicamentos potencialmente sedantes. Según información disponible, no hubo nuevos episodios luego de la reducción de dosis o de la finalización del tratamiento.

Se ha informado que pacientes tratados con agonistas de la dopamina para la Enfermedad de Parkinson, incluyendo MIRAPEX®, especialmente en dosis elevadas, han exhibido inclinación patológica a los juegos de azar, aumento de la libido e hipersexualidad, episodios generalmente reversibles luego de la reducción de la dosis o descontinuación del tratamiento.

En estudios clínicos y experiencia post-comercialización se ha informado sobre insuficiencia cardíaca en pacientes tratados con pramipexol. El uso de pramipexol en un estudio farmacoepidemiológico se asoció con mayor riesgo de insuficiencia cardiaca en comparación con su no utilización. La relación causal entre la insuficiencia cardiaca y el uso de pramipexol aun no ha sido demostrada.

Indicaciones: MIRAPEX® comprimido está indicado para el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática. Puede ser empleado en monoterapia o puede darse en combinación con levodopa.

MIRAPEX® comprimido está indicado para el tratamiento sintomático del Síndrome de Piernas Inquietas Idiopático

Interacciones: Pramipexol se une en muy baja proporción (<20%) a las proteínas plasmáticas y en el hombre se observa poca biotransformación. Por ello, es improbable la interacción con otros medicamentos que afectan la unión a las proteínas plasmáticas o la eliminación por biotransformación.

Los medicamentos que inhiben la secreción tubular renal activa de drogas básicas (catiónicas) tales como cimetidina, o son ellas mismas eliminados por secreción tubular renal activa pueden interactuar con MIRAPEX® produciendo una reducción de la depuración de una o ambas drogas. En caso de tratamiento concomitante con este tipo de drogas (incluyendo amantadina), se debe prestar atención a los signos de sobreestimulación dopaminérgica, tales como disquinesias, agitación o alucinaciones. En tales casos, se hace necesaria la reducción de la dosis.

La selegelina y la levodopa no influencian la farmacocinética de pramipexol. El grado global de absorción o eliminación de la levodopa no es modificado por pramipexol. No se ha evaluado la interacción con anticolinérgicos ni con la amantadina. Debido a que los anticolinérgicos se eliminan principalmente a través del metabolismo hepático, las interacciones farmacocinéticas fármaco-fármaco con pramipexol son muy improbables. Es posible que se produzca una interacción a través del mismo sistema de excreción en el riñón con amantadina.

Cuando se aumentan las dosis de pramipexol en pacientes con enfermedad de Parkinson, se recomienda disminuir la dosis de levodopa y mantener constante la de otros medicamentos antiparkinsonianos.

Debido a los posibles efectos aditivos, se deberá tener precaución cuando los pacientes estén tomando otra medicación sedante o alcohol en combinación con MIRAPEX® y cuando se tome medicación concomitante que incrementen los niveles plasmáticos de pramipexol (p.e., cimetidina).

Advertencias y precauciones especiales: Cuando se prescriba MIRAPEX® en un paciente con deterioro renal, se sugiere una reducción de la dosis de acuerdo con la sección “Dosis y administración”.

Las alucinaciones y confusión son efectos colaterales conocidos del tratamiento con agonistas de la dopamina y con levodopa en pacientes con enfermedad de Parkinson. Las alucinaciones fueron más frecuentes cuando se administró MIRAPEX® en combinación con levodopa a pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada, que en los pacientes en etapa temprana de la enfermedad con monoterapia. Dentro del programa de desarrollo clínico para registro del Síndrome de Piernas Inquietas se ha reportado un caso de alucinaciones. Se debe informar a los pacientes que pueden ocurrir alucinaciones (en su mayoría visuales).

Los pacientes deben saber el hecho de que pueden producirse alucinaciones que podrían afectar negativamente su capacidad de conducir vehículos.

Los pacientes y sus cuidadores deben ser conscientes del hecho que el comportamiento anormal (que refleja síntomas de trastorno del control de impulso y comportamientos compulsivos) tal como excesos alimentarios, compras compulsivas, hipersexualidad e inclinación patológica a los juegos de azar, ha sido reportado en pacientes con fármacos dopaminérgicos. Se deberá considerar la reducción de la dosis/descontinuación progresiva.

Se observaron cambios patológicos (degeneración y pérdida de células fotorreceptoras) en la retina de ratas albinas, en el estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración. Las evaluaciones de las retinas de ratones albinos, ratas pigmentadas, monos y minicerdos, no revelaron cambios similares. No se ha establecido el significado potencial de este efecto en humanos, pero no se lo puede ignorar debido a que puede estar involucrado el trastorno de un mecanismo universalmente presente en los vertebrados (esto es, derrame de disco).

Se debe tener cuidado en caso de enfermedad cardiovascular severa. Se recomienda monitorear la presión sanguínea, especialmente al inicio del tratamiento, debido al riesgo general de hipotensión postural asociada con la terapia dopaminérgica.

Los pacientes deben ser alertados sobre los posibles efectos sedantes asociados con MIRAPEX®, incluyendo somnolencia y la posibilidad de quedarse dormidos durante las actividades diarias. Debido a que la somnolencia es un evento adverso frecuente con consecuencias potencialmente serias, los pacientes no deberían conducir vehículos ni operar alguna otra maquinaria compleja hasta que ellos hayan ganado experiencia suficiente con MIRAPEX® para evaluar si afecta o no adversamente su estado mental y/o rendimiento motor.

Se deberá advertir a los pacientes que si ellos experimentan un incremento en los episodios de quedarse dormidos durante las actividades del diario vivir (p.e., conversaciones, comer, etc) en cualquier momento del tratamiento, ellos no deberán conducir o participar en actividades potencialmente peligrosas y deberán contactar a su médico.

Los estudios epidemiológicos demostraron que los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen un mayor riesgo (aproximadamente 2 a 6 veces superior) de desarrollar melanoma que la población general. No está claro aún si el aumento de riesgo observado se debió a la Enfermedad de Parkinson sola u a otros factores, tales como los medicamentos utilizados para tratarla. Por las razones anteriormente expuestas, se recomienda monitorear periódicamente a los pacientes sobre la aparición de melanoma, cuando se utiliza pramipexol u otros fármacos dopaminérgicos.

Enfermedad de Parkinson

Se han informado síntomas que sugieren un síndrome neuroléptico maligno con la suspensión brusca de la terapia dopaminérgica.

Aumento de síntomas en el Síndrome de Piernas Inquietas:

Existen informes en la literatura que indican que el tratamiento del Síndrome de Piernas Inquietas con medicaciones dopaminérgicas puede provocar un aumento de los síntomas. Este acrecentamiento se refiere a la aparición temprana de síntomas por la noche (o incluso la tarde), al aumento de los síntomas, y/o propagación de los mismos a otras extremidades. El acrecentamiento fue investigado específicamente en un estudio clínico controlado de 26 semanas. El análisis por el método de Kaplan-Meier de tiempo de acrecentamiento, no mostró diferencias significativas entre pramipexol (N = 152) y el grupo placebo (N = 149).

Presentación

MIRAPEX® 0.25 mg caja por 30 comprimidos. RS No. 26.126-12-04

MIRAPEX® 1.0 mg caja por 30 comprimidos. RS No 26.124-12-04

Mayor información disponible a solicitud del cuerpo médico. Boehringer-Ingelheim del Ecuador Cía. Ltda. Quito Av. Shyris N-344 y Av. Eloy Alfaro.

Edificio Parque Central, Piso 15

Teléfono: 593 2 397 99 41

Farmacocinética: Luego de la administración oral, la absorción de pramipexol es rápida y completa. La biodisponibilidad absoluta es superior al 90%. Las concentraciones máximas en plasma de los comprimidos de MIRAPEX® se alcanzan entre 1-3 horas. La administración conjunta con alimentos no redujo la magnitud, pero si la velocidad de absorción. El pramipexol muestra una cinética lineal y una variabilidad inter-individual relativamente pequeña de los niveles en plasma, independientemente de la forma farmacéutica. En humanos, la unión a proteínas de pramipexol es muy baja (<20%) y el volumen de distribución es grande (400L). En la rata se observó elevadas concentraciones en el tejido cerebral (aproximadamente 8 veces en comparación con el plasma). Pramipexol se metaboliza en el hombre sólo en pequeña proporción. La excreción renal de pramipexol inalterado constituye la vía principal de eliminación y constituye alrededor del 80% de la dosis. Aproximadamente el 90 % de la dosis marcada con 14C se elimina a través del riñón, mientras que en las heces se detecta menos del 2 %. La depuración total de pramipexol es aproximadamente de 500 mL/min y la depuración renal aproximadamente de 400 mL/min. La vida media de eliminación (t ½) oscila entre 8 horas en las personas jóvenes y 12 horas en sujetos de edad avanzada.

Propiedades farmacológicas: Pramipexol, ingrediente activo de MIRAPEX® es un agonista dopaminérgico que se une con alta selectividad y especificidad a los receptores dopaminérgicos de la subfamilia D2, con afinidad preferente por los receptores D3. Posee una actividad intrínseca completa.

MIRAPEX® atenúa el déficit motor parkinsoniano por estimulación de los receptores dopaminérgicos en el cuerpo estriado. Estudios en animales han demostrado que pramipexol inhibe la síntesis, liberación y recambio de dopamina. Pramipexol protege la dopamina de las neuronas de la degeneración en respuesta a la isquemia o a neurotoxicidad por metanfetaminas.

No se conoce el mecanismo deacción exacto de MIRAPEX® como tratamiento del Síndrome de las Piernas Inquietas. Aunque la fisiopatología de dicha enfermedad es mayormente desconocida, la evidencia neurofarmacológica sugiere un compromiso del sistema dopaminérgico primario.

Los estudios tomográficos por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés), sugieren que en la patogénesis del Síndrome de Piernas Inquietas puede estar involucrada una disfunción dopaminérgica presináptica en el estriado.

Estudios in-vitro demuestran que pramipexol protege a las neuronas de la neurotoxicidad producida por levodopa.

En voluntarios humanos se observó una reducción dosis-dependiente de la secreción de prolactina.

Enfermedad de Parkinson: La eficacia de MIRAPEX® se mantuvo durante toda la duración de los estudios clínicos controlados de aproximadamente seis meses. En estudios abiertos continuados de más de tres años de duración, no se observaron signos de disminución de la eficacia.

Síndrome de las Piernas Inquietas: Se evaluó la eficacia de MIRAPEX® en cuatro estudios clínicos controlados con placebo en aproximadamente 1.000 pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas Idiopático de moderado a severo. La eficacia se demostró en estudios clínicos controlados en pacientes tratados hasta 12 semanas y se demostró eficacia sostenida a lo largo de un periodo de nueve meses.

La eficacia de MIRAPEX® se mantuvo durante los estudios abiertos de extensión cuya duración fue de hasta un año. La eficacia de pramipexol fue confirmada en pacientes con SPI moderado a severo, en un estudio clínico controlado con placebo de 26 semanas.

Sobredosis

Síntomas: No se dispone de evidencia clínica con sobredosis masiva. Las reacciones adversas esperadas serían aquellas relacionadas con el perfil farmacodinámico de un agonista dopaminérgico, incluyendo náuseas, vómitos, hipercinesia, alucinaciones, agitación e hipotensión.

Tratamiento: No hay un antídoto establecido para la sobredosis de un agonista dopaminérgico. Puede estar indicado un agente neuroléptico en caso de aparecer signos de estimulación del sistema nervioso central. El tratamiento de la sobredosis puede requerir medidas de soporte generales junto con lavado gástrico, administración de soluciones intravenosas y monitoreo del electrocardiograma.

La hemodiálisis no ha mostrado ser de utilidad.

Toxicología: Los estudios de toxicidad con dosis repetidas mostraron que pramipexol ejerce efectos funcionales que principalmente afectaban al SNC, y en la rata al sistema reproductor de las hembras, provocado posiblemente de un efecto farmacodinámico excesivo de pramipexol. En el cerdo enano se observó disminución en la presión diastólica y sistólica y en la frecuencia cardiaca, y se percibió una tendencia a un efecto hipotensor en el mono. Se han investigado en ratas y conejos los efectos potenciales de pramipexol sobre la función reproductora. Pramipexol no fue teratogénico en ratas ni en conejos pero resultó embriotóxico en la rata a dosis tóxicas para las madres. Debido al efecto hipoprolactinémico del compuesto y al papel especial de la prolactina sobre la función reproductiva en las ratas hembras, los efectos de pramipexol sobre el embarazo y la fertilidad de las hembras no han sido totalmente dilucidados. Se ha observado un retraso en el desarrollo sexual (por ejemplo: la separación del prepucio y la abertura vaginal) en ratas. Se desconoce su relevancia en humanos. Pramipexol no fue genotóxico. En un estudio de carcinogenicidad, la rata macho desarrolló hiperplasia y adenoma de las células de Leydig cuya explicación radica en el efecto inhibidor de pramipexol sobre la secreción de prolactina. Este hallazgo no es clínicamente relevante en el hombre. El mismo estudio también mostró que, a dosis de 2 mg/kg (administrados en forma de sal) y superiores, pramipexol se asociaba a una degeneración de la retina en ratas albinas. Este último hallazgo no se observó en ratas pigmentadas, ni en un estudio de carcinogenicidad de dos años de duración en ratones albinos ni en ninguna de las demás especies investigadas.