Dosis y administración
(Toda la información sobre la dosificación se refiere a la sal de pramipexol)
Enfermedad de Parkinson: MIRAPEX ER®, comprimidos de liberación prolongada deben tomarse una vez al día alrededor de la misma hora cada día. Los comprimidos de liberación prolongada deben ingerirse enteros con agua, y no deben masticarse, dividirse o triturarse. Los comprimidos de liberación prolongada pueden tomarse con o sin alimentos.
MIRAPEX ER® comprimidos de liberación prolongada puede tomarse hasta 12 horas después del horario regular, en caso de olvido de ingesta de una dosis. Pasadas las 12 horas, la dosis que se olvidó ingerir debe dejarse de lado, y debe continuarse el tratamiento con la ingesta de la siguiente dosis, el día siguiente y a la hora regularmente programada.
Tratamiento Inicial: Como se muestra abajo, la dosis debe ser aumentada gradualmente a partir de una dosis inicial de 0,375 mg por día e incrementada cada 5 a 7 días. Si el paciente no presenta reacciones adversas, la dosis debe ser aumentada hasta lograr el máximo efecto terapéutico.
|
Esquema de aumento de la dosis de MIRAPEX ER® |
||
|
Semana |
Dosis diaria total (mg) |
Comprimidos de liberación prolongada MIRAPEX ER® (mg) |
|
1 |
0.375 |
0,375 |
|
2 |
0.75 |
0,75 |
|
3 |
1.50 |
1,50 |
Si se requiere un aumento adicional de la dosis, la dosis diaria debe aumentarse en 0,75 mg en intervalos semanales hasta un máximo de 4,5 mg por día.
Los pacientes que ya toman MIRAP ER® comprimidos pueden cambiarse a MIRAPEX ER® comprimidos de liberación prolongada de un día a otro, a la misma dosis diaria.
Tratamiento de mantenimiento: La dosis individual debe estar en un rango de 0,375 mg hasta un máximo de 4,5 mg por día.
En estudios clínicos, en pacientes con enfermedad inicial y avanzada, se ha observado eficacia, en el periodo de aumento de la dosis, a partir de una dosis diaria de 1,5 mg. Esto no excluye la posibilidad que en algunos pacientes individuales, dosis mayores a 1,5 mg por día pueden proporcionar un beneficio terapéutico adicional.
Esto es de importancia fundamentalmente en el caso de pacientes con enfermedad avanzada donde se intenta reducir la terapia de levodopa.
Descontinuación del tratamiento: MIRAP ER® y MIRAPEX ER® deben disminuirse en forma progresiva a razón de 0,75 mg por día hasta que la dosis diaria se haya reducido a 0,75 mg. Posteriormente, la dosis debe reducirse en 0,375 mg por día.
Dosificación en caso de tratamiento combinado con levodopa:
En pacientes con terapia concomitante con levodopa se recomienda la disminución de la dosis de levodopa tanto en el periodo de aumento de la dosis como en el de mantenimiento con MIRAPEX ER®. Esto puede ser necesario para evitar la estimulación dopaminérgica excesiva.
Dosificación en pacientes con insuficiencia renal:
La eliminación de pramipexol depende de la función renal. Se sugiere el siguiente esquema de dosificación para el inicio del tratamiento:
Los pacientes con una depuración de creatinina por encima de 50 mL/min no requieren una reducción de la dosis diaria o en la frecuencia de administración.
En pacientes con una depuración de creatinina entre 30 y 50 mL/min, el tratamiento debe comenzar con 0,375 mg de MIRAPEX ER® comprimidos de liberación prolongada pasando un día. Debe tenerse precaución y evaluar cuidadosamente la respuesta terapéutica y la tolerabilidad antes de aumentar a administración diaria después de una semana. En caso que sea necesario un aumento adicional de la dosis, las dosis diarias se incrementarán en 0,375 mg de pramipexol a intervalos semanales hasta una dosis máxima de 2,25 mg de pramipexol por día.
No se dispone de datos para el tratamiento de pacientes con una depuración de creatinina menor a 30 ml/min con MIRAPEX ER® comprimidos de liberación prolongada. Debe considerarse el uso de MIRAP ER® comprimidos.
Si la función renal disminuye durante la terapia de mantenimiento, se deben seguir las recomendaciones dadas anteriormente.
Dosificación en pacientes con deterioro hepático
No se considera necesario la reducción de la dosis en pacientes con deterioro hepático.
Condiciones de conservación y almacenamiento: Conservar en su envase original, y no almacenar a temperatura superior a 30° C.
Proteger de la luz.
Almacenar en un lugar seguro fuera del alcance de los niños.
Composición
Cada comprimido de MIRAPEX ER® liberación prolongada contiene:
0,375, 0,75, 1,5, 3,0 o 4,5 mg de diclorhidratomonohidratado de (S)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-propilamino-benzotiazol equivalente a 0,26, 0,52, 1,05, 2,1 ó 3,15 mg de pramipexol base
Excipientes **: hipromelosa 2208, almidón de maíz, carbómero 941, sílicecoloidal anhidro, estearato de magnesio
Indicaciones
MIRAPEX ER® comprimidos de liberación prolongada está indicado para el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática.
Puede ser empleado en monoterapia o puede darse en combinación con levodopa.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a pramipexol o a otros componentes del producto.
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:
Los pacientes deben ser conscientes del hecho que las alucinaciones pueden ocurrir y pueden afectar negativamente a su capacidad para conducir.
Los pacientes deben ser alertados sobre los posibles efectos sedantes asociados con MIRAPEX ER®, incluyendo somnolencia y la posibilidad de quedarse dormidos durante las actividades diarias. Debido a que la somnolencia es un evento adverso frecuente con consecuencias potencialmente serias, los pacientes no deberían conducir un vehículo ni operar alguna otra maquinaria compleja hasta que ellos hayan ganado experiencia suficiente con MIRAPEX ER® para evaluar si afecta o no adversamente su estado mental y/o rendimiento motor. Se deberá advertir a los pacientes que si ellos experimentan un incremento en los episodios de quedarse dormidos durante las actividades del diario vivir (p.e., conversaciones, comer, etc) en cualquier momento del tratamiento, ellos no deberán conducir o participar en actividades potencialmente peligrosas y deberán contactar a su médico.
Eventos adversos
Los siguientes efectos adversos se han descripto con el uso de MIRAPEX ER®: comportamiento anormal (que refleja síntomas de trastornos del control del impulso y compulsiones) como excesos alimentarios, compra compulsiva, hipersexualidad e inclinación patológica a los juegos de azar; sueños anormales, amnesia, insuficiencia cardiaca, confusión, constipación, delirio, mareos, disquinesia, disnea, fatiga, alucinaciones, cefalea, hipo, hipercinesia, hiperfagia, hipotensión, insomnio, trastornos de la libido, náuseas, paranoia, edemas periféricos, neumonía, prurito, erupción cutánea y otras manifestaciones de hipersensibilidad; inquietud, somnolencia, inicio súbito del sueño, síncope, trastornos visuales incluyendo diplopía, visión borrosa y reducción de la agudeza visual, vómitos, disminución de peso incluyendo pérdida de apetito, aumento de peso.
No fue superior la incidencia de hipotensión bajo tratamiento con MIRAPEX ER®, comparado con placebo. Sin embargo, en algunos pacientes puede ocurrir hipotensión al comienzo del tratamiento, sobre todo si se incrementa la dosis demasiado rápido.
MIRAPEX ER® puede estar asociado a trastornos de la libido (incremento o disminución)
Los pacientes tratados con los comprimidos de pramipexol han reportado quedarse dormidosdurante las actividades diarias, incluida la conducción de vehículos, lo que algunas veces provocó accidentes. Estos episodios se han producido en algunos casos sin la presencia de signos premonitorios tales como somnolencia, que es un acontecimiento común en pacientes que reciben pramipexol en comprimidos a dosis superiores a 1,5 mg/día y que, de acuerdo con el conocimiento actual sobre la fisiología del sueño, siempre deriva en quedarse dormido. No existe una relación clara con la duración del tratamiento. Algunos pacientes se encontraban tomando otros medicamentos potencialmente sedantes. En la mayoría de los casos, donde había información disponible, no hubo nuevos episodios luego de la reducción de dosis o de la finalización del tratamiento.
Se ha informado que pacientes tratados con agonistas de la dopamina para la Enfermedad de Parkinson, incluyendo MIRAPEX ER®, especialmente en dosis elevadas, han exhibido inclinación patológica a los juegos de azar, aumento de la libido e hipersexualidad, episodios generalmente reversibles luego de la reducción de la dosis o descontinuación del tratamiento.
En estudios clínicos y experiencia post-comercialización se ha informado sobre insuficiencia cardíaca en pacientes tratados con pramipexol. El uso de pramipexol en un estudio farmacoepidemiológico se asoció con mayor riesgo de insuficiencia cardiaca en comparación con su no utilización. No se ha sido demostrada la relación causal entre la insuficiencia cardiaca y el uso de pramipexol.
Interacciones
Pramipexol se une en muy baja proporción (<20%) a las proteínas plasmáticas y en el hombre se observa poca biotransformación. Por ello, es improbable la interacción con otros medicamentos que afectan la unión a las proteínas plasmáticas o la eliminación por biotransformación.
Los medicamentos que inhiben la secreción tubular renal activa de drogas básicas (catiónicas) tales como cimetidina, o son ellas mismas eliminados por secreción tubular renal activa pueden interactuar con MIRAPEX ER® produciendo una reducción de la depuración de una o ambas drogas. En caso de tratamiento concomitante con este tipo de drogas (incluyendo amantadina), se debe prestar atención a los signos de sobre-estimulación dopaminérgica, tales como disquinesias, agitación o alucinaciones. En tales casos, se hace necesaria la reducción de la dosis.
La selegelina y la levodopa no influencian la farmacocinética de pramipexol. El grado global de absorción o eliminación de la levodopa no es modificado por pramipexol. No se ha evaluado la interacción con anticolinérgicos ni con la amantadina.
Debido a que los anticolinérgicos se eliminan principalmente a través del metabolismo hepático, las interacciones farmacocinéticas fármaco-fármaco con pramipexol son mas bien improbables. Es posible que se produzca una interacción a través del mismo sistema de excreción en el riñón con amantadina.
Cuando se aumentan las dosis de MIRAPEX ER® en pacientes con enfermedad de Parkinson, se recomienda disminuir la dosis de levodopa y mantener constante la de otros medicamentos antiparkinsonianos.
Debido a los posibles efectos aditivos, se deberá tener precaución cuando los pacientes estén tomando otra medicación sedante o alcohol en combinación con MIRAPEX ER® y cuando se tome medicación concomitante que incrementen los niveles plasmáticos de pramipexol (p.e., cimetidina).
Advertencias y precaucionesespeciales
Cuando se prescriba MIRAPEX ER® en un paciente con deterioro renal, se sugiere una reducción de la dosis de acuerdo con la sección “Dosis y administración”.
Las alucinaciones y confusión son efectos colaterales conocidos del tratamiento con agonistas de la dopamina y con levodopa en pacientes con enfermedad de Parkinson. Las alucinaciones fueron más frecuentes cuando se administró MIRAPEX ER® en combinación con levodopa a pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada, que en los pacientes en etapa temprana de la enfermedad con monoterapia. Se debe informar a los pacientes que pueden ocurrir alucinaciones (mayormente visuales).
Los pacientes deben saber el hecho de que pueden producirse alucinaciones que podrían afectar negativamente su capacidad de conducir vehículos.
Los pacientes y sus cuidadores deben ser conscientes del hecho que el comportamiento anormal (que refleja síntomas de trastorno del control de impulso y comportamientos compulsivos) tal como excesos alimentarios, compras compulsivas, hipersexualidad e inclinación patológica a los juegos de azar, ha sido reportado en pacientes con fármacos dopaminérgicos. Se deberá considerar la reducción de la dosis/descontinuación progresiva.
Se observaron cambios patológicos (degeneración y pérdida de células fotorreceptoras) en la retina de ratas albinas, en el estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración.
Las evaluaciones de las retinas de ratones albinos, ratas pigmentadas, monos y minicerdos, no revelaron cambios similares. No se ha establecido el significado potencial de este efecto en humanos, pero no se lo puede ignorar debido a que puede estar involucrado el trastorno de un mecanismo universalmente presente en los vertebrados (esto es, derrame de disco).
Se debe tener cuidado en caso de enfermedad cardiovascular severa. Se recomienda monitorear la presión sanguínea, especialmente al inicio del tratamiento, debido al riesgo general de hipotensión postural asociada con la terapia dopaminérgica.
Los pacientes deben ser alertados sobre los posibles efectos sedantes asociados con MIRAPEX ER®, incluyendo somnolencia y la posibilidad de quedarse dormidos durante las actividades diarias. Debido a que la somnolencia es un evento adverso frecuente con consecuencias potencialmente serias, los pacientes no deberían conducir un vehículo ni operar alguna otra maquinaria compleja hasta que ellos hayan ganado experiencia suficiente con MIRAPEX ER® para evaluar si afecta o no adversamente su estado mental y/o rendimiento motor. Se deberá advertir a los pacientes que si ellos experimentan un incremento en los episodios de quedarse dormidos durante las actividades del diario vivir (p.e., conversaciones, comer, etc) en cualquier momento del tratamiento, ellos no deberán conducir o participar en actividades potencialmente peligrosas y deberán contactar a su médico.
Los estudios epidemiológicos demostraron que los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen un mayor riesgo (aproximadamente 2 a 6 veces superior) de desarrollar melanoma que la población general. No está claro aún si el aumento de riesgo observado se debió a la Enfermedad de Parkinson sola u a otros factores, tales como los medicamentos utilizados para tratarla. Por las razones anteriormente expuestas, se recomienda monitorear periódicamente a los pacientes sobre la aparición de melanoma, cuando se utiliza pramipexol u otros fármacos dopaminérgicos.
Enfermedad de Parkinson:
Se han informado síntomas que sugieren un síndrome neuroléptico maligno con la suspensión brusca de la terapia dopaminérgica.
Presentación
Información regulatoria local.
MIRAPEX ER 0.75mg caja por 30 comprimidos de liberación prolongada 29957-08-11
MIRAPEX ER 1.5 mg caja por 30 comprimidos de liberación prolongada 29754-04-11
MIRAPEX ER 3 mg caja por 30 comprimidos de liberación prolongada 29984-09-11
Mayor información disponible a
solicitud del cuerpo médico.
Boehringer-Ingelheim del Ecuador Cía. Ltda.
Quito
Av. Shyris N-344 y Av. Eloy Alfaro.
Edificio Parque Central, Piso 15
Teléfono: 593 2 397 99 41
Farmacocinética
Luego de la administración oral, la absorción de pramipexol es rápida y completa. La biodisponibilidad absoluta es superior al 90%.
Las concentraciones plasmáticas máximas de los comprimidos de liberación prolongada se alcanzaron alrededor de las 6 horas. Generalmente, los alimentos no afectan la biodisponibilidad del pramipexol. Ocurre un ligero aumento de alrededor de 20% en la concentración máxima y un retraso de alrededor de 2 horas en el tiempo para alcanzar la concentración máxima después de una comida rica en grasas, que no se consideran clínicamente relevantes.
El pramipexol muestra una cinética lineal y una variabilidad inter-individual relativamente pequeña de los niveles en plasma, independientemente de la forma farmacéutica.
En humanos, la unión a proteínas de pramipexol es muy baja (<20%) y el volumen de distribución es grande (400L). En la rata se observó elevadas concentraciones en el tejido cerebral (aproximadamente 8 veces en comparación con el plasma).
Pramipexol se metaboliza en el hombre sólo en pequeña proporción.
La excreción renal de pramipexol inalterado constituye la vía principal de eliminación y constituye alrededor del 80% de la dosis. Aproximadamente el 90 % de la dosis marcada con 14C se elimina a través del riñón, mientras que en las heces se detecta menos del 2 %. La depuración total de pramipexol es aproximadamente de 500 mL/min y la depuración renal aproximadamente de 400 mL/min. La vida media de eliminación (t ½) oscila entre 8 horas en las personas jóvenes y 12 horas en sujetos de edad avanzada.
Propiedades farmacológicas
Pramipexol, ingrediente activo de MIRAPEX ER® es un agonista dopaminérgico que se une con alta selectividad y especificidad a los receptores dopaminérgicos de la subfamilia D2, con afinidad preferente por los receptores D3. Posee una actividad intrínseca completa.
MIRAPEX ER® atenúa el déficit motor parkinsoniano por estimulación de los receptores dopaminérgicos en el cuerpo estriado. Estudios en animales han demostrado que pramipexol inhibe la síntesis, liberación y recambio de dopamina.
Pramipexol protege la dopamina de las neuronas de la degeneración en respuesta a la isquemia o a neurotoxicidad por metanfetaminas.
Estudios in-vitro demuestran que pramipexol protege a las neuronas de la neurotoxicidad producida por levodopa.
En voluntarios humanos se ha observado una reducción dosis-dependiente de la secreción de prolactina. En un estudio clínico con voluntarios sanos, en el que MIRAPEX ER® comprimidos de liberación prolongada fue titulado más rápidamente que lo recomendado (cada 3 días) hasta 4.5 mg por día, se observó aumento en la presión arterial y en la frecuencia cardiaca. No se observó este efecto en estudios con pacientes.
Enfermedad de Parkinson: La eficacia de MIRAPEX ER® se mantuvo durante toda la duración de los estudios clínicos controlados de aproximadamente seis meses. En estudios abiertos continuados de más de tres años de duración, no se observaron signos de disminución de la eficacia.
La eficacia y tolerabilidad de un cambio de un día a otro de MIRAP ER® comprimidos a MIRAPEX ER® comprimidos de liberación prolongada a la misma dosis diaria, fueron evaluadas en un estudio clínico doble ciego en pacientes con enfermedad de Parkinson temprana.
La eficacia se mantuvo en 87 de los 103 pacientes que se cambiaron a MIRAPEX ER® comprimidos de liberación prolongada. De estos 87 pacientes, 82,8% no modificaron la dosis, 13,8% la incrementaron y 3,4% la redujeron.
En la mitad de los 16 pacientes que no cumplieron con el criterio de mantenimiento de eficacia de la escala UPDRS (Escala de Calificación Unificada para la Enfermedad de Parkinson) en sus partes II + III, el cambio con respecto a la línea de base, no se consideró clínicamente relevante.
Uno de los pacientes que cambió a MIRAPEX ER® comprimidos de liberación prolongada experimentó un evento adverso por lo que debió ser retirado.
Sobredosis
Síntomas
No se dispone de evidencia clínica con sobredosis masiva. Las reacciones adversas esperadas serían aquellas relacionadas con el perfil farmacodinámico de un agonista dopaminérgico, incluyendo náuseas, vómitos, hipercinesia, alucinaciones, agitación e hipotensión.
Tratamiento
No hay un antídoto establecido para la sobredosis de un agonista dopaminérgico. Puede estar indicado un agente neuroléptico en caso de aparecer signos de estimulación del sistema nervioso central. El tratamiento de la sobredosis puede requerir medidas de soporte generales junto con lavado gástrico, administración de soluciones intravenosas y monitoreo del electrocardiograma.
La hemodiálisis no ha mostrado ser de utilidad.
Toxicología
Los estudios de toxicidad con dosis repetidas mostraron que pramipexol ejerce efectos funcionales que principalmente afectaban al SNC, y en la rata al sistema reproductor de las hembras, provocado posiblemente de un efecto farmacodinámico excesivo de pramipexol.
En el cerdo enano minipig se observó disminución en la presión diastólica y sistólica y en la frecuencia cardiaca, y se percibió una tendencia a un efecto hipotensor en el mono.
Se han investigado en ratas y conejos los efectos potenciales de pramipexol sobre la función reproductora. Pramipexol no fue teratogénico en ratas ni en conejos pero resultó embriotóxico en la rata a dosis tóxicas para las madres.
Debido al efecto hipoprolactinémico del compuesto y al papel especial de la prolactina sobre la función reproductiva en las ratas hembras, los efectos de pramipexol sobre el embarazo y la fertilidad de las hembras no han sido totalmente dilucidados.
Se ha observado un retraso en el desarrollo sexual (por ejemplo: la separación del prepucio y la abertura vaginal) en ratas. Se desconoce su relevancia en humanos.
Pramipexol no fue genotóxico.
En un estudio de carcinogenicidad, la rata macho desarrolló hiperplasia y adenoma de las células de Leydig cuya explicación radica en el efecto inhibidor de pramipexol sobre la secreción de prolactina.
Este hallazgo no es clínicamente relevante en el hombre. El mismo estudio también mostró que, a dosis de 2 mg/kg (administrados en forma de sal) y superiores, pramipexol se asociaba a una degeneración de la retina en ratas albinas.
Este último hallazgo no se observó en ratas pigmentadas, ni en un estudio de carcinogenicidad de dos años de duración en ratones albinos ni en ninguna de las demás especies investigadas.