MOBIC COMPRIMIDOS

Comprimidos

(MELOXICAM)

Antirheumatics, non-steroidal plain (M1A1)

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

Osteoartritis: 7.5 mg/día. Si es necesario, la dosis se puede incrementarse a 15 mg/día.

Artritis reumatoide: 15 mg/día. Según la respuesta terapéutica, la dosis se puede reducir a 7.5 mg/día.

Espondilitis anquilosante: 15 mg/día. De acuerdo a la respuesta terapéutica, la dosis puede ser reducida a 7,5 mg/día.

En pacientes con riesgos aumentados de eventos adversos: Iniciar el tratamiento a la dosis de 7.5 mg/día.

En pacientes en diálisis con insuficiencia renal severa: la dosis no debe exceder los 7.5 mg/día.

Recomendaciones generales:

Dado que el potencial para los eventos adversos se incrementa con la dosis y la duración de la exposición, se deberá utilizar la duración de la exposición más corta posible y la dosis diaria eficaz más baja.

La dosis diariamáximarecomendada de MOBIC® es 15 mg.

Administración combinada de diferentes formas farmacéuticas

La dosis diaria total de MOBIC® administradas como cápsulas, comprimidos, suspensión oral y solución para inyección no debe exceder 15 mg.

Adolescentes: La dosis máxima recomendada para adolescentes es 0.25 mg/kg.

En general, su utilización debe ser restringido a adolescentes y adultos (vea “Contraindicaciones”).

El total de la dosis diaria de los comprimidos debe ser tomada como una dosis única y debe ser ingerida con agua u otro líquido junto con la comida.

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO

Almacenar en un lugar seguro fuera del alcance de los niños.

COMPOSICIóN

1 comprimido de 7.5 mg o 15 mg contiene: 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido (= Meloxicam).

Excipientes Tabletas: Citrato sódico, lactosa monohidratada, celulosa microcristalina, polividona K25, sílice anhidro coloidal, crospovidona, estearato de magnesio.

CONTRAINDICACIONES

• Hipersensibilidad conocida a meloxicam o cualquier otro excipiente del producto.

• Existe un potencial de sensibilidad cruzada con el ácido acetilsalicílico y otros medicamentos antiinflamatorios no esteroides. (AINEs).

• MOBIC® no se debe administrar a pacientes que hayan desarrollado signos de asma, pólipos nasales, angioedema o urticaria después de la administración de ácido acetilsalicílico u otros AINEs.

• MOBIC® está contraindicado en el tratamiento del dolor posoperatorio en el contexto de cirugía de injerto por bypass de la arteria coronaria (CABG, por sus siglas en inglés).

• Ulceración gastrointestinal activa o reciente/ perforación

• Enfermedad Inflamatoria Intestinal Activa ( Enfermedad de Crohn o Colitis Ulcerativa )

• Insuficiencia hepática severa

• Insuficiencia renal severa no en diálisis

• Sangrado gastro-intestinal evidente, sangrado cerebro-vascular reciente, establecidos trastornos de sangrado sistémico

• Insuficiencia cardiaca severa no controlada.

• Embarazo o en lactancia

• El uso de este producto está contraindicado en caso de condiciones hereditarias raras que puedan ser incompatibles con algún excipiente del producto (por favor refiérase a “Advertencias especiales y precauciones”).

• Niños menores de 12 años

EFECTOS SOBRE LA HABILIDAD DE CONDUCIR Y LA UTILIZACIÓN DE MAQUINARIAS

No se ha realizado estudios sobre la capacidad de conducir y la utilización de maquinarias. Sin embargo, se deberá aconsejar a los pacientes que ellos pudieran experimentar efectos indeseables como disturbios visuales incluyendo visión borrosa, mareo, somnolencia, vértigo y otros trastornos del sistema nervioso central.

Por consiguiente, se deberá recomendar precaución cuando se conduzca un vehículo o se opere una maquinaria.Si los pacientes experimentan cualquiera de estos eventos, ellos deberán evitar cualquier tarea potencialmente peligrosa tales como el conducir u operar maquinaria.

EVENTOS ADVERSOS

Se han reportado los siguientes eventos adversos que pueden estar relacionados causalmente con la administración de MOBIC®.

Desórdenes de la sangre y del sistema linfático:

Alteraciones del cuadro hemático (incluyendo recuento diferencial de leucocitos), leucopenia, trombocitopenia y anemia. La administración concomitante de un medicamento potencialmente mielotóxico, en particular metotrexato parece ser un factor predisponente para la aparición de una citopenia.

Trastornos del sistema Inmune:

Reacción anafiláctica, reacción anafilactoide y otras hipersensibilidades inmediatas.

Desórdenes psiquiátricos:

Estado de confusión, desorientación y alteraciones del estado de ánimo.

Trastornos del sistema nervioso:

Mareo, somnolencia, cefalea.

Desórdenes Oculares:

Alteraciones visuales incluyendo visión borrosa, conjuntivitis.

Trastornos del oído y el laberinto:

Vértigo, zumbido de oídos.

Desórdenes Cardiacos:

Palpitaciones

Trastornos Vasculares:

Incremento de la presión arterial, rubor/sofoco

Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Asma, en individuos alérgicos a la aspirina u otros AINEs.

Trastornos gastrointestinales:

Perforación gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal oculta o macroscópica, úlcera gastroduodenal, colitis, gastritis, esofagitis, estomatitis, dolor abdominal, dispepsia, diarrea, náusea, vómito, estreñimiento, flatulencia, eructos. La hemorragia gastrointestinal, ulceración o perforación puede ser potencialmente fatal.

Desórdenes hepatobiliares:

Hepatitis, pruebas de función del hígado anormales (p.e., elevación de las transaminasas o bilirrubinas).

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:

Necrolisisepidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, dermatitis bulosa, eritema multiforme, erupción cutánea, urticaria, reacción de fotosensibilidad, prurito.

Desórdenes renales y urinarios:

Insuficiencia renal aguda, pruebas anormales de la función renal (incremento de la creatinina sérica y/o urea sérica).

El uso de AINEs puede ser relacionado a trastornos de la micción, incluyendo retención urinaria aguda.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de aplicación:

Edema

EMBARAZO Y LACTANCIA

MOBIC® está contraindicado durante el embarazo.

La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede afectar adversamente el embarazo y/o el desarrollo de la embriogénesis fetal. Los datos de estudios epidemiológicos sugieren un riesgo incrementado de aborto y de malformación cardíaca y gastrosquisis luego del uso de un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas en el embarazo temprano. El riesgo absoluto de malformación cardiovascular fue incrementado desde menos de un 1% a aproximadamente 1.5%. Se cree que el riesgo aumenta con la dosis y la duración de la terapia. En estudios pre-clínicos, la administración de un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas ha mostrado como resultado un incremento de pérdidas pre y post implantación y letalidad embrio-fetal. Adicionalmente, el incremento de la incidencia de varias malformaciones, incluyendo las cardiovasculares han sido reportadas en animales a quienes se les administró un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas durante el periodo organogenético.

Durante el tercer trimestre de embarazo todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden exponer al feto a:

- Toxicidad cardiopulmonar (con cierre prematuro del ductus arterioso e hipertensión pulmonar)

- Disfunción renal, la cual puede progresar a falla renal con oligo-hidroamniosis;

la madre y el neonato, y al final del embarazo, a:

- Posible prolongación del tiempo de sangrado, un efecto anti-agregante que puede ocurrir incluso con dosis muy bajas.

- Inhibición de contracciones uterinas resultando en demora o parto prolongado.

Mientras no exista experiencia específica con MOBIC®, se conoce que los AINEs pasan a la leche materna. La administración por lo tanto está contraindicada en mujeres que estén dando de lactar.

El uso de meloxicam, al igual que otras drogas que se conocen que inhiben la síntesis de ciclooxigenasa/ prostaglandina puede impedir la fertilidad y no se recomienda en mujeres que intentan concebir. Meloxicam puede retardar la ovulación.

Por consiguiente, en aquellas mujeres que tienen dificultad para concebir o en quienes están sometidas a investigación sobre su fertilidad, se deberá considerar la suspensión de meloxicam.

INDICACIONES

MOBIC® es un medicamento antiinflamatorio no esteroide indicado para el tratamiento sintomático de:

- osteoartritis dolorosa (artrosis, enfermedad articular degenerativa).

- artritis reumatoide.

- espondilitis anquilosante.

INTERACCIONES

- Otros, inhibidores de la prostaglandinasintetasa (IPS), incluyendo glucocorticoides y salicilatos (ácido acetil salicílico): la co -administración de IPSspuedenn incrementar el riesgo de úlceras gastro-intestinales y sangrado, a través de acción sinérgica y por lo tanto no está recomendado. No está recomendado el uso conjunto de meloxicam con otros AINEs.

La administración concomitante de aspirina (1000 mg tid) a voluntarios sanos tendió a incrementar el ABC (10%) y la Cmáx (24%) de meloxicam. No es conocida la significancia clínica de esta interacción.

- Anticoagulantes orales, heparina administrada por vía sistémica, trombolíticos: incrementan el riesgo de sangrado. Si no se puede evitar una coadministración de este tipo se requiere monitoreo cercano de sus efectos sobre la coagulación.

- Drogas antiplaquetarias e Inhibidores Selectivos de la Re-captación de Serotonina (SSRIs, por sus siglas en inglés): Incrementan el riesgo de sangrado a través de la inhibición de la función plaquetaria.

- Litio: Se ha reportado que los AINEsincrementan los niveles plasmáticos de litio (vía disminución de la excreción renal de litio) lo cual puede alcanzar valores tóxicos. No está recomendado el uso concomitante de litio y AINEs. Si esta combinación se hace necesaria, se recomienda monitorear cuidadosamente los niveles plasmáticos de litio al inicio, ajustar y suspender el tratamiento con meloxicam.

- Metotrexato: Los AINEs pueden reducir la secreción tubular de metotrexato y de ese modo incrementar las concentraciones de metotrexato. Por esta razón, los pacientes con altas dosis de metotrexato (más de 15 mg/semana) no es recomendado el uso concomitante de AINEs.

El riesgo de una interacción entre AINEs y metotrexato debe ser considerado también en pacientes con bajas dosis de metotrexato, especialmente en pacientes con deterioro en la función renal. En caso que el tratamiento combinado sea necesario, el conteo de células sanguíneas y la función renal deben ser monitoreadas. Se debe tomar precaución en caso que AINEs y metotrexato sean administrados conjuntamente dentro de 3 días, en cuyo caso los niveles plasmáticos de metotrexato pueden incrementarse y causar una toxicidad incrementada. Aunque la farmacocinética del metotrexato (15 mg/semana) no fuera afectada de manera relevante por el tratamiento conjunto con meloxicam, se debería considerar que la toxicidad hematológica de metotrexato puede ser amplificada por el tratamiento con AINEs.

- Anticoncepción: Una disminución de la eficacia de los dispositivos intrauterinos por AINEs ha sido previamente reportada pero necesita confirmación adicional.

- Diuréticos: El tratamiento con AINEs se asocia con el potencial de insuficiencia renal aguda en pacientes que están deshidratados. Los pacientes que están recibiendo MOBIC® y diuréticos se deben hidratar adecuadamente y monitorear su función renal antes de iniciar el tratamiento.

- Antihipertensivos (p.e.,betabloqueadores, inhibidores de la ECA, vasodilatadores, diuréticos): Durante el tratamiento con AINEs, se ha reportado un efecto reducido de los antihipertensivos por inhibición de prostaglandinas vasodilatadores.

- Los AINEs y los antagonistas de receptores de angiotensina II así como los inhibidores de la ECA ejercen un efecto sinérgico en la disminución de la filtración glomerular. En pacientes con deterioro renal pre-existente esto puede conllevar a una falla renal aguda.

- La colestiramina se une a meloxicam en el tracto gastrointestinal conduciendo a una eliminación más rápida de meloxicam.

- La nefrotoxicidad de la ciclosporina puede ser acentuada por los AINEsa través de los efectos mediados por las prostaglandinas renales. Se debe medir la función renal durante el tratamiento combinado.

Meloxicam es eliminado casi completamente por metabolismo hepático, del cual, aproximadamente dos terceras partes es mediado por enzimas del citocromo (CYP) P450 (vía principal CYP2C9 y vía menor CYP3A4) y la otra tercera parte por otras vías, como oxidación porperoxidasa. Se debe tener en cuenta el potencial de interacción farmacocinético cuando se administran en forma concurrente meloxicam y medicamentos los cuales se sabe que inhiben o son metabolizados por la CYP2C9 y/o CYP3A4.

No se detectaron relevantes interacciones farmacocinéticas droga-droga con respecto a la administración concomitante con antiácidos, cimetidina, digoxina y furosemida.

No se puede excluir las interacciones con antidiabéticos orales.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES

Al igual que con otros AINEs, se debe tener precaución cuando se tratan pacientes con una historia de enfermedad gastrointestinal y en pacientes que estén recibiendo tratamiento con anticoagulantes.

Los pacientes con síntomas gastrointestinales deben ser monitoreados.

Se debe retirar MOBIC® si ocurre úlcera péptica o sangrado gastrointestinal.

Como con otros AINEs puede ocurrir sangrado gastrointestinal, ulceración o perforación potencialmente fatal en cualquier momento durante el tratamiento, con o sin síntomas de advertencia o una historia previa de eventos gastrointestinales serios.

Las consecuencias de dichos eventos generalmente son más graves en las personas de edad avanzada.

Las reacciones en piel severas, algunas de ellas fatales, incluyendo la dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y la necrolisis epidérmica tóxica, han sido reportadas en raras ocasiones con el uso de AINE.

Los pacientes parecen estar en alto riesgo para estas reacciones en la etapa temprana de la terapia, el inicio de la reacción ocurre en la mayoría de los casos durante el primer mes de tratamiento. MOBIC® debe ser descontinuado ante la primera aparición de erupción cutánea, lesiones en las mucosas y cualquier otro signo de hipersensibilidad.

Los AINE pueden incrementar el riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares serios, infarto del miocardio y apoplejía los cuales pueden ser fatales.

Este riesgo puede incrementarse con la duración de su uso.

Los pacientes con enfermedad cardiovascular o factores de riesgo para enfermedad cardiovascular pueden estar en mayor riesgo.

Los AINEs inhiben la síntesis de prostaglandinas renales, las cuales desempeñan un papel de apoyo en el mantenimiento de la perfusión renal.

En los pacientes cuyo flujo sanguíneo renal está disminuido, la administración de un AINE puede precipitar una manifiesta descompensación renal, que característicamente va seguida por recuperación al estado pre-tratamiento al descontinuar la terapia antiinflamatoria no esteroide.

Los pacientes en máximo riesgo de una reacción de este tipo son las personas de edad avanzada, los pacientes deshidratados, aquellos con insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis hepática, síndrome nefrótico y enfermedad renal manifiesta, los que están recibiendo tratamiento concomitante con un diurético, un inhibidor ECA ó un antagonista de los receptores de angiotensina II ó quienes se han sometido a procedimientos quirúrgicos importantes, los que condujeron a hipovolemia.

En dichos pacientes, el volumen de la diuresis y la función renal se deben monitorear al inicio del tratamiento.

En raros casos, los AINEs pueden ser la causa de nefritis intersticial, glomerulonefritis, necrosis medular renal o síndrome nefrótico.

La dosis de MOBIC® en pacientes con insuficiencia renal terminal en hemodiálisis no debe ser mayor de 7.5 mg. No se requiere reducción de la dosis en pacientes con deterioro renal leve o moderado (es decir, en pacientes con una depuración de creatinina mayor de 25 mL/min).

Al igual que con otros AINEs, se han reportado elevaciones ocasionales de las transaminasas séricas u otros parámetros de función hepática.

En la mayoría de los casos, éstas han sido aumentos pequeños y transitorios por encima del rango normal.

Si la anomalía es significativa o persistente, se debe suspender MOBIC® y realizar pruebas de seguimiento.

No se requiere reducción de la dosis en pacientes con cirrosis hepática clínicamente estable.

Los pacientes frágiles o debilitados pueden tolerar menos los efectos colaterales y dichos pacientes se deben supervisar cuidadosamente.

De igual manera que con otros AINEs, se debe tener precaución en el tratamiento de pacientes de edad avanzada quienes tienen mayor probabilidad de padecer de alteración en la función renal, hepática o de su función cardiaca.

Puede ocurrir con los AINEs inducción de sodio, retención de potasio y agua e interferencia con los efectos natriuréticos de los diuréticos. Como resultado, se puede precipitar falla cardiaca o hipertensión, o exacerbarse en pacientes susceptibles. Para estos pacientes en riesgo se recomienda el monitoreo clínico.

Meloxicam, al igual que otros AINEs pueden enmascarar síntomas de una enfermedad infecciosa subyacente.

El uso de meloxicam, como con cualquier medicamento conocido que inhiba la síntesis de la ciclooxigenasa/ prostaglandina puede perjudicar la fertilidad y no son recomendados en mujeres que intenten concebir.

Por lo tanto, en mujeres que tienen dificultades de concebir, o aquellas que estén bajo investigación de fertilidad, se debe considerar la suspensión de meloxicam. Para las interacciones relevantes del medicamento que requieren particular atención, ver la sección “Interacciones”.

No existen estudios específicos sobre los efectos sobre la habilidad para conducir vehículos y manejar maquinaria. Los pacientes que experimentan alteraciones visuales, somnolencia u otros trastornos del sistema nervioso central, se deben abstener de realizar estas actividades.

Los comprimidos de MOBIC® de 7.5 mg contiene 47 mg de lactosa por dosis cada diaria máxima recomendada. Los pacientes con problemas hereditarios infrecuentes de intolerancia a la galactosa, p.e., galactosemia no deben tomar este medicamento.

Los comprimidos de MOBIC® de 15 mg contiene 20 mg de lactosa por dosis cada diaria máxima recomendada.

Los pacientes con problemas hereditarios infrecuentes de intolerancia a la galactosa, p.e., galactosemia no deben tomar este medicamento.

PRESENTACIÓN

Comprimidos de 7.5 mg: Caja x 10 y 30 Reg. San. Ecuador 21.377-1-05-04

Comprimidos de 15 mg: Caja x 10 y 30 Reg. San. Ecuador 21.645-1-09-04

Mayor información disponible a solicitud del cuerpo médico. Boehringer-Ingelheim del Ecuador Cía. Ltda. Quito Av. Shyris N-344 y Av. Eloy Alfaro.

Edificio Parque Central, Piso 15

Teléfono: 593 2 397 99 41

FARMACOCINÉTICA

Absorción

Administración oral:

Meloxicam se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, lo cual se refleja por una alta biodisponibilidad absoluta de alrededor del 90% después de la administración oral. Los comprimidos, suspensión oral y cápsulas mostraron ser bioequivalentes. Siguiendo la administración de dosis única de meloxicam, las concentraciones plasmáticas promedio son alcanzadas luego de 2 horas para la suspensión y luego de 5-6 horas con las formas orales sólidas (comprimidos y cápsulas). La magnitud de la absorción para meloxicam después de la administración oral no se altera por la ingesta concomitante de los alimentos o la utilización de antiácidos inorgánicos. Se demostró una linealidad de dosis luego de la administración oral de la dosis en el rango terapéutico de 7.5 a 15 mg.

Con dosis múltiples, el estado de equilibrio se alcanzó luego de 3 a 5 días.

En cuanto la dosis diaria llega a las concentraciones plasmáticas promedio de la droga con una pequeña fluctuación valle-pico en el rango de 0.4 - 1.0 µ/mL con dosis de 7.5 mg y 0.8 - 2.0 µ/mL con dosis de 15 mg, respectivamente (Cmin y Cmax en el estado de equilibrio, como corresponde). Las concentraciones plasmáticas máximas de meloxicam en el estado de equilibrio se logran dentro de 5 a 6 horas para los comprimidos, cápsulas y la suspensión oral respectivamente.

Distribución:

Meloxicam se une fuertemente a proteínas plasmáticas, esencialmente a la albúmina (99%). Meloxicam penetra bien en el líquido sinovial para dar concentraciones que son aproximadamente la mitad de las obtenidas en el plasma.

El volumen de distribución es bajo, en promedio 11 L, luego de la administración i.m. o i.v., y muestra una variación interindividual en el orden de 7-20%.

El volumen de distribución posterior a la administración de dosis orales múltiples de meloxicam (7.5 a 15 mg) es de alrededor de 16 L con coeficientes de variación que oscilan desde 11 a 32%.

Biotransformación:

Meloxicam experimenta una extensa biotransformación hepática. Se identificaron cuatro diferentes metabolitos de meloxicam en orina, los cuales son farmacodinámicamente inactivos.

El principal metabolito, 5’-carboximeloxicam (60% de la dosis), está formado por oxidación de un metabolito intermedio, 5’-hidroximetilmeloxicam, el cual también es excretado en una menor cantidad (9% de la dosis). Los estudios in vitro sugieren que la CYP2C9 desempeña un papel importante en esta vía metabólica, con una menor contribución de la isoenzima CYP3A4. La actividad de la peroxidasa del paciente es probablemente responsable de otros dos metabolitos, que constituyen el 16% y 4% de la dosis administrada, respectivamente.

Eliminación:

Meloxicam es excretado principalmente en forma de metabolitos, y ocurre en igual medida en la orina y en las heces. Menos del 5% de la dosis diaria es excretada sin modificación en las heces, mientras sólo trazas del compuesto principal no modificado se excretan en la orina.

La depuración plasmática total constituye alrededor de 7 – 12 mL/min después de una dosis oral única, intravenosa o rectal.

Poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia hepática/renal

Ni la insuficiencia hepática ni la insuficiencia renal leve a moderada tienen un efecto sustancial en la farmacocinética de meloxicam. Los sujetos con deterioro renal moderado tuvieron una depuración significantemente más alta de la droga total. Se ha observado una unión reducida a las proteínas en los pacientes con insuficiencia renal terminal.

En falla renal terminal, el incremento en el volumen de distribución puede resultar en mayores concentraciones de meloxicam libre, y no debe excederse la dosis diaria de 7,5 mg/día.

Pacientes de edad avanzada

Los sujetos masculinos de edad avanzada exhibieron similares parámetros farmacocinéticos promedios a aquellos de los sujetos masculinos jóvenes.

Las pacientes mujeres de edad avanzada mostraron valores-ABC y vidas-medias de eliminación más prolongadas en comparación con aquellos de sujetos jóvenes de ambos géneros.

La depuración plasmática promedio en el estado de equilibrio en sujetos de edad avanzada fue ligeramente menor que aquella reportada para sujetos más jóvenes.

Niños

En un estudio con 36 niños, las medidas cinéticas fueron hechas en 18 niños en las dosis de 0.25 mg/kg peso corporal administrado en la forma de suspensión oral.

La concentración plasmática máxima en Cmax (-34%) al igual que ABC0-8 (-28%) tendió a ser más bajo en el grupo de edad más joven (edad de 2 a 6 años, n= 7) con respecto al grupo de mayor edad (7 a 14 años, n= 11) mientras que la depuración estandarizada al peso parecía ser más alta en el grupo de edad más joven.

Una comparación histórica con adultos reveló que las concentraciones plasmáticas eran por lo menos similares para niños mayores y adultos. Las vidas-medias de eliminación del plasma (13 h) fueron similares para ambos grupos y tendían a ser más cortos que en los adultos (15-20 h).

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

MOBIC® es un medicamento antiinflamatorio no esteroide (AINE) de la clase del ácido enólico, que ha mostrado propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas en animales. Meloxicam mostró potente actividad antiinflamatoria en todos los modelos estándares de inflamación. Un mecanismo común para los efectos mencionados puede ser la habilidad de meloxicam para inhibir la biosíntesis de prostaglandinas, conocidos mediadores de la inflamación.

La comparación entre la dosis ulcerogénica y la dosis antiinflamatoria efectiva en un modelo adyuvante de artritis en la rata, confirmó un margen terapéutico superior en animales sobre los AINEs estándares. In vivo, meloxicam inhibió la biosíntesis de prostaglandinas en forma más potente en el sitio de inflamación que en la mucosa gástrica o el riñón.

Se piensa que estas diferencias están relacionadas con una inhibición selectiva de COX-2 en relación con la COX-1 y se cree que la inhibición de la COX-2 provee los efectos terapéuticos de los AINEs, mientras la inhibición constitutiva de la COX-1 puede ser responsable de los efectos colaterales gástricos y renales.

La selectividad de meloxicam por la COX-2 se ha confirmado tanto in vitro como ex vivo en numerosos sistemas de pruebas.

En el ensayo en sangre humana total, se demostró que in vitro, meloxicam inhibe la COX-2 selectivamente. Meloxicam (7.5 y 15 mg) demostró mayor inhibición de COX-2 ex vivo, según lo mostrado por una mayor inhibición de la producción de PGE2 estimulada por lipopolisacáridos (COX-2), comparada con la producción de tromboxano en sangre en coagulación (COX-1). Estos efectos fueron dosis-dependientes. Se ha demostrado que meloxicam no tiene efecto sobre la agregación plaquetaria ni sobre el tiempo de sangrado a dosis recomendadas ex vivo, mientras que la indometacina, diclofenaco, ibuprofeno y naproxeno inhibieron significativamente la agregación plaquetaria y prolongaron el tiempo de sangrado.

En estudios clínicos, se reportaron eventos adversos gastrointestinales, globalmente con menor frecuencia con meloxicam 7.5 mg y 15 mg que con los AINEs con los cuales se ha comparado, debido predominantemente a un reporte más bajo de incidencia de eventos tales como dispepsia, vómito, náuseas y dolor abdominal. La incidencia de perforación gastrointestinal alta, úlceras, y sangrados reportados en asociación con meloxicam es baja y dosis-dependiente.

No existe un solo estudio con el poder adecuado para detectar diferencias estadísticas en la incidencia clínicamente significativa de perforación gastrointestinal alta, obstrucción, o sangrados entre meloxicam y otros AINEs. Se realizó un análisis agrupado que involucró pacientes tratados con meloxicam en 35 estudios clínicos en las indicaciones de osteoartritis, artritis reumatoide, y espondilitis anquilosante. La exposición a meloxicam en estos estudios varió desde 3 semanas hasta un año (la mayoría de los pacientes fueron enrolados en estudios de un mes). Casi todos los pacientes participaron en estudios que permitieron enrolamiento de pacientes con una historia previa de perforación gastrointestinal, úlcera o sangrado.

La incidencia clínicamente significativa de perforación gastrointestinal alta, obstrucción, o sangrado (POB) se evaluó retrospectivamente después de una revisión independiente no develada de los casos. Los resultados se muestran en la siguiente tabla.

SOBREDOSIS

En caso de sobredosis, se deben utilizar medidas estándar de evacuación gástrica y medidas generales de apoyo puesto que no existe antídoto conocido. Se ha demostrado en un estudio clínico que la colestiramina acelera la eliminación de meloxicam.

TOXICOLOGÍA

Un extenso programa toxicológico confirmó que meloxicam tiene un perfil de seguridad aceptable.

Lo valores de la DL50 oral oscilaron desde alrededor de 98 mg/kg en ratas hembras, hasta >800 mg/kg en mini cobayos.

Los valores intravenosos variaron desde 52 mg/kg en ratas, hasta 100 - 200 mg/kg en mini cobayos. Los principales signos de toxicidad incluyeron reducción de la actividad motora, anemia, y cianosis.

La mayoría de las muertes ocurrieron como consecuencia de úlceras gástricas y perforación subsecuente que llevó a peritonitis.

Estudios de toxicidad de dosis repetidas realizados en ratas y mini cobayos, mostraron cambios característicos reportados con otros AINEs, p.e. ulceraciones gastrointestinales y erosiones, y en los estudios a largo-plazo, necrosis papilar renal.

Se observaron efectos colaterales gastrointestinales con dosis orales de 1 mg/kg y más altas en ratas y de 3 mg/kg y más en mini cobayos.

Después de la administración intravenosa, las dosis de 0.4 mg/kg en ratas y 9 mg/kg en mini cobayos produjeron lesiones gastrointestinales.

La necrosis papilar renal ocurrió sólo en ratas, a dosis de 0.6 mg/kg o mayores después de exposición durante toda la vida a meloxicam.

Los estudios de toxicidad sobre la reproducción en ratas y conejos, no reveló teratogenicidad con dosis orales hasta de 4 mg/kg en ratas y 80 mg/kg en conejos.

Los estudios orales de reproducción en la rata han mostrado una disminución de la ovulación e inhibición de las implantaciones y efectos embriotóxicos (incremento de resorciones) a dosis maternotóxicas de 1mg/kg y superiores.

Los niveles de dosis de afectación exceden las dosis clínicas (7.5 – 15 mg) por un factor de 10 a 5-veces en una dosis en base a mg/kg (persona de 75 kg).

Se ha descrito los efectos fetotóxicos al final de la gestación compartidos por todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas.

Meloxicam no fue mutagénico en la prueba de Ames, en el ensayo mediado por huésped y en un ensayo de mutación genética en mamíferos (V79/HPRT), ni clastogénico en el ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos y la prueba delmicronúcleo de médula ósea del ratón.

Los estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones no mostraron un potencial carcinogénico con niveles de dosis hasta de 0.8 mg/kg en las ratas y 8 mg/kg en ratones.

En estos estudios, meloxicam fue condro-neutral, p.e., no produjo daño en el cartílago articular después de exposición a largo-plazo.

Meloxicam no indujo reacciones inmunogénicas en pruebas realizadas en ratones y cobayos. En algunas pruebas, meloxicam probó ser menos fototóxico que los AINEs más antiguos, pero similar en este aspecto a piroxicam y tenoxicam.

En estudios de tolerancia local, meloxicam fue bien tolerado por todas las vías de administración probadas: intravenosa, intramuscular, rectal, dérmica, y ocular.