NEUPOGEN

Solución inyectable

(FILGRASTIM)

Colony-stimulating factors (L3A1)

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN

Quimioterapia citotóxica convencional: La dosis recomendada de NEUPOGEN® es de 0,5 MU (5 µg)/kg/d.

La primera dosis de NEUPOGEN® no debe administrarse antes de que hayan transcurrido 24 horas desde la quimioterapia citotóxica. NEUPOGEN® puede administrarse una vez al día en forma de inyección subcutánea o, disuelto en solución glucosaza al 5% (v. Instrucciones de dilución), en infusión intravenosa corta de 30 minutos. En la mayor parte de los casos, la vía preferida de administración en dosis únicas, la vía intravenosa podría acortar la duración del efecto. Se desconoce, no obstante, cuál pueda ser la importancia clínica de este dato para la administración del fármaco en dosis múltiples. La elección de la vía e administración más adecuada dependerá de las circunstancias clínicas de cada paciente. El tratamiento diario con NEUPOGEN® debe continuarse hasta que se haya superado el punto mínimo previsto para el recuento de neutrófilos y éste haya vuelto a valores normales. Tras la quimioterapia convencional en tumores sólidos, linfomas malignos y leucemias linfocíticas, la duración necesaria del tratamiento para satisfacer estos criterios debería ser de 14 días como máximo. Después del tratamiento de inducción y consolidación de la leucemia mielógena aguda, la duración del tratamiento puede ser considerablemente mayor (hasta 38 días), según el tipo, la dosis y la pauta de quimioterapia citotóxica aplicada.

En los pacientes tratados con quimioterapia citotóxica suele observarse un aumento pasajero de los neutrófilos uno o dos días después de iniciar el tratamiento con NEUPOGEN®. Para conseguir una respuesta mantenida, no obstante, es preciso continuar el tratamiento hasta que se haya superado el punto mínimo teórico y la cifra de neutrófilos haya regresado a valores normales. No se recomienda suspender el tratamiento con NEUPOGEN® antes de haber pasado el punto mínimo previsto para la cifra de neutrófilos. En los pacientes sometidos a tratamiento mielosupresor y TMO, la dosis inicial recomendada es de 1,0 MU (10 µg)/kg/d en infusión i.v.; corta de 30 minutos, infusión i.v. continua de 24 horas o infusión s.c. continua de 24 horas. NEUPOGEN® debe diluirse en 10 mL de solución glucosada al 5% (v. Instrucciones de dilución). La primera dosis de NEUPOGEN® debe administrarse no antes de haber transcurrido 24 horas de la quimioterapia citotóxica pero dentro de las 24 horas siguientes a la infusión de la médula ósea.

En este grupo de pacientes no se ha estudiado aún ni la eficacia ni la inocuidad del tratamiento con NEUPOGEN® durante periodos superiores a 28 días.

Una vez superado el punto mínimo teórico en el recuento de neutrófilos, la dosis diaria de NEUPOGEN® debe ajustarse de acuerdo con la respuesta de los neutrófilos en la siguiente forma:

Movilización de hemocitoblastos en sangre periférica (en pacientes sometidos a quimioterapia mielodepresora o quimioterapia mielosupresora seguida de autotrasplante de hemocitoblastos, con o sin TMO). La dosis recomendada de NEUPOGEN® para movilizar hemocitoblastos sin tratamiento previo es de 1,0 MU (10 µg)/kg/día en forma de infusión s.c. continua de 24 horas o una inyección s.c. diaria durante 5-7 días consecutivos. Para su administración en infusiones, NEUPOGEN® debe diluirse en 20 ml de solución glucosada al 5% (véase el sección Instrucciones de dilución). Ritmo de leucocitaféresis: generalmente suele bastar con una o dos leucocitaféresis en los días 5 y 6. En ocasiones puede ser necesario efectuar leucocitaféresis adicionales. La administración de NEUPOGEN® debe mantenerse hasta la última leucocitaféresis.

La dosis recomendada de NEUPOGEN® para movilizar hemocitoblastos tras la quimioterapia mielodepresora es de 0,5 MU (5 µg)/kg/día administrados en forma de inyección subcutánea desde el primer día tras la quimioterapia hasta que se haya superado el momento previsto de máxima neutrocitopenia y el recuento de neutrófilos haya alcanzado valores normales. La leucocitaféresis debería realizarse durante el periodo en el que recuento de neutrófilos aumenta desde < 0,5 x 109/l hasta > 5,0 x 109/l. Para los pacientes que no han recibido quimioterapia extensiva, suele ser suficiente con una leucocitaféresis. En los demás casos, se recomienda realizar leucocitaféresis adicionales.

Movilización de hemocitoblastos en donantes sanos de forma previa al alotrasplante de hemocitoblastos periféricos: La dosis recomendada de NEUPOGEN® para movilizar hemocitoblastos en los donantes sanos es de 10 µg/kg/d por vía s.c. durante 4/5 días consecutivos. La leucocitaféresis puede iniciarse el día 5 y continuarse el día 6 si fuera necesario para obtener 4 x106 células CD34+/kg de peso del receptor.

No se ha investigado la eficacia ni la toxicidad de NEUPOGEN® en donantes sanos menores de 16 años ni mayores de 60 años.

Neutrocitopenia crónica grave: Neutrocitopenia congénita: La dosis inicial recomendada es de 1,2 MU (12 µg)/kg/día que se administra por vía subcutánea como dosis única o en varias dosis.

Neutrocitopenia idiopática o cíclica: La dosis inicial recomendada es de 0,5 MU (5 µg)/kg/día que se administra por vía subcutánea en dosis única o en varias dosis.

Ajuste de dosis: NEUPOGEN® debe administrarse diariamente en inyección s.c. hasta que el recuento de neutrófilos se estabilice por encima de 1,5 x 109/L. Una vez alcanzada la respuesta, debe determinarse la mínima dosis eficaz necesaria para mantener esta cifra. La administración diaria prolongada es necesaria para mantener una cifra de neutrófilos suficiente. Al cabo de 1-2 semanas de tratamiento, la dosis inicial puede reducirse a la mitad o aumentarse al doble de acuerdo con la respuesta del paciente. A partir de entonces, la dosis se ajustará de forma individual cada ½ semanas para mantener la cifra de neutrófilos entre 1,5 x 109/L y 10 x 109/L. En los pacientes con infecciones graves puede plantearse la posibilidad de seguir una pauta de escalda más rápida de la dosis. En los ensayos clínicos, el 97% de los pacientes que mostraron una respuesta completa al tratamiento con NEUPOGEN® lo hicieron con dosis = 24 µg/kg/d. No se ha determinado aún la toxicidad a largo plazo del tratamiento con dosis de NEUPOGEN® superiores a 24 µ/kg/d en los pacientes con neutrocitopenia crónica grave.

Infección por el VIH - Para corregir la neutrocitopenia: La dosis inicial recomendada de NEUPOGEN® es de 0,1 MU (1 µg)/kg/d en forma de inyección s.c. única diaria con ajuste posterior hasta 0,4 MU 4µg)/kg/d como máximo hasta alcanzar y mantener una cifra normal del neutrófilos (CAN >2,0 x 109/L). En los estudios clínicos, más del 90% de los pacientes respondieron a esta pauta con corrección de la neutrocitopenia en un tiempo mediano de 2 días.

En un reducido número de pacientes (<10%), fueron necesarias dosis de hasta 1,0 MU (10 µg)/kg/d para corregir la neutrocitopenia.

Para mantener la cifra de neutrófilos dentro de la normalidad: Una vez corregida la neutrocitopenia, debe determinarse la mínima dosis eficaz necesaria para mantener una cifra normal de neutrófilos. Se recomienda ajustar la dosis inicial a 30 MU (300 µg)/d en inyección s.c. a días alternos. En ocasiones puede ser necesario seguir ajustando la dosis de acuerdo con la CAN del paciente, para mantener el número de neutrófilos por encima de 2,0 x 109/L. En los estudios clínicos, fue necesario administrar 30 MU (300 µg)/d de 1 a 7 días por semana para mantener la CAN por encima de 2,0 x 109/L; la frecuencia mediana de administración fue de 3 días por semana. Puede ser necesario un tratamiento prolongado para mantener la CAN por encima de 2,0 x 109/L.

Pautas posológicas especiales: Aunque en los ensayos clínicos realizados con NEUPOGEN® participaron algunos ancianos, no se han efectuado estudios especiales en este sentido, por lo que resulta imposible indicar recomendaciones posológicas especiales para este grupo de edad.

Las recomendaciones posológicas infantiles son idénticas a las de los adultos tratados con quimioterapia citotóxica mielodepresora. En los estudios realizados con NEUPOGEN® en pacientes con insuficiencia hepática o renal graves no se han observado cambios farmacocinéticas ni farmacodinámicos. Por lo tanto, no se considera necesario ajustar la dosis en estos pacientes.

Información adicional: El tratamiento con NEUPOGEN® debe administrarse en colaboración con un centro oncológico que disponga de las instalaciones diagnósticas necesarias, así como experiencia suficiente en hematología y tratamiento con G-CSF.

Los procedimientos de movilización y aféresis deben realizarse en colaboración con un centro oncológico-hematológico con experiencia suficiente en este campo y garantice un seguimiento adecuado de las células progenitoras hematopoyéticas.

Niños con neutrocitopenia crónica grave y cáncer: El 65% de los pacientes estudiados en el programa de ensayos clínicos sobre neutrocitopenia crónica grave no habían cumplido los 18 años. El tratamiento fue claramente eficaz en este grupo de edad, en el que se encontraban la mayoría de los pacientes con neutrocitopenia congénita. No se apreciaron diferencias en cuanto a la inocuidad de NEUPOGEN® en los niños con neutrocitopenia crónica grave.

Según los resultados obtenidos en los ensayos clínicos con niños, la inocuidad y la eficacia de NEUPOGEN® son similares en los adultos y los niños tratados con quimioterapia citotóxica.

Instrucciones de dilución: NEUPOGEN® no debe diluirse en soluciones salinas. En caso necesario, NEUPOGEN® puede diluirse en solución glucosada al 5 %. Si se diluye NEUPOGEN® en concentraciones inferiores a 1,5 MU (15 µg)/ml debe añadirse albúmina sérica humana (ASH, F. Eur.) hasta una concentración final de 2 mg/ml.

Ejemplo: si el volumen de inyección final es de 20 ml y la dosis total de NEUPOGEN® inferior a 30 MU (300 µg), deben administrarse 0,2 ml de una solución de albúmina humana al 20%. No se recomiendan en ningún caso su dilución hasta concentraciones inferiores a 0,2 MU (2 µg)/ml.

COMPOSICIÓN: SOLUCIÓN INYECTABLE. Cada mL ó 0.5 mL contienen: 30 M.U.I. (300 mcg) de filgrastim.

CONTRAINDICACIONES: NEUPOGEN® no debe administrarse en pacientes con antecedentes de alergia al producto o a cualquiera de sus componentes. NEUPOGEN® no debe utilizarse para aumentar la dosis de quimioterapia citotóxica por encima de los límites establecidos.

NEUPOGEN® no debe administrarse en pacientes con neutrocitopenia congénita grave (síndrome de Kostmann) y citogenética anormal.

EFECTOS SECUNDARIOS

Pacientes tratados con quimioterapia: El efecto secundario clínico más frecuente de NEUPOGEN®, cuando se administra en dosis recomendadas, es el dolor osteomuscular, que suele ser leve o moderado (10%), aunque en ocasiones puede ser grave (3%); por lo general, estos dolores osteomusculares responden bien a los analgésicos habituales. Menos frecuentes son las alteraciones urinarias, especialmente disuria leve o moderada. Se han descrito casos aislados de hipotensión que no precisó tratamiento clínico. Son frecuentes las alteraciones analíticas (elevación de LDH, ?-GT, fosfatasa alcalina y uricemia), generalmente reversibles, dependientes de la dosis y de intensidad leve o moderada.

En los ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo, NEUPOGEN® no ha aumentado la incidencia de reacciones adversas clínicas asociadas a la quimioterapia citotóxica. Las reacciones adversas siguientes se detectaron con igual frecuencia en los pacientes tratados con NEUPOGEN® + quimioterapia y en los tratados con placebo + quimioterapia: náuseas y vómitos, alopecia, diarrea, fatiga, anorexia, mucositis, cefalea, tos, exantema, dolor torácico, debilidad generalizada, dolor faríngeo, estreñimiento y dolor no especificado.

De forma esporádica se han observado también problemas vasculares (p. ej.: enfermedad venooclusiva y alteraciones del volumen de los líquidos corporales) en pacientes sometidos a autotrasplante de médula ósea tras dosis altas de quimioterapia. No se ha podido establecer una relación causal con NEUPOGEN®.

En casos aislados se han registrado síntomas de carácter alérgico o seudoalérgico; aproximadamente la mitad de ellos se asociaron a la dosis inicial. En conjunto, estas reacciones son más frecuentes tras la administración i.v.; la reexposición puede inducir, en ciertos casos, una recidiva de los síntomas.

De forma muy infrecuente se han descrito casos de vasculitis cutánea en pacientes tratados con NEUPOGEN®. Se desconoce el mecanismo de la vasculitis en estos pacientes. De forma ocasional se ha descrito la aparición de un síndrome de Sweet (dermatosis febril aguada). No obstante, y dado que un porcentaje considerable de estos pacientes padecían leucemia (una enfermedad par la que está bien descrita la asociación con el síndrome de Sweet), no se ha demostrado la relación causal con NEUPOGEN®. En casos aislados se ha observado una reagudización de la artritis reumatoide. Se han notificado infiltrados pulmonares con insuficiencia respiratoria o síndrome disnéico del adulto, potencialmente mortales.

En donantes sanos sometidos a movilización de hemocitoblastos periféricos: El efecto secundario notificado con mayor frecuencia han sido las artromialgias pasajeras de intensidad leve o moderada. La leucocitosis (leucocitos >50 x 109/l) se ha observado en el 41% de los donantes, y la trombocitopenia pasajera (plaquetas <100 x 109/l) tras tratamiento con filgrastrim y leucocitaféresis, en el 35% de los donantes. En donantes sanos tratados con filgrastim se han descrito también aumentos ligeros y pasajeros de la fosfatasa alcalina, la LDH, la ASAT y el ácido úrico, todos ellos sin repercusión clínica.

De forma muy infrecuente, se han observado reagudizaciones artríticas y síntomas sugestivos de reacciones alérgicas graves.

En los estudios con donantes de hemocitoblastos se han descrito cefaleas aparentemente atribuidas al filgrastrim.

Se han descrito casos aislados de rotura esplénica en donantes sanos tratados con G-CSF. (v. Precauciones).

Pacientes con neutrocitopenia crónica grave: La frecuencia de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de NEUPOGEN® en los pacientes con neutrocitopenia crónica grave tiende a disminuir con el tiempo.

Las reacciones adversas clínicas más frecuentes atribuibles a NEUPOGEN® son el dolor óseo y el dolor osteomuscular generalizado. Otras reacciones descritas son la esplenomegalia (que puede ser progresiva en un reducido número de casos) y la trombocitopenia. Se ha observado cefalea y diarrea al comienzo del tratamiento con NEUPOGEN®, con una incidencia generalmente inferior al 10 %. Con una incidencia similar, y sólo tras la administración prolongada, se ha observado anemia y epistaxis. Asimismo, se han descrito aumentos transitorios de tipo asintomático de los niveles séricos de ácido úrico, LDH y fosfatasa alcalina. También se han observado descensos pasajeros y moderados de la glucemia posprandial.

Otras reacciones adversas posiblemente relacionadas con el tratamiento de NEUPOGEN® y presentes en < 2 % de los pacientes con neutrocitopenia crónica grave son las siguientes: reacción en el lugar de inyección, cefalea, hepatomegalia, artralgias, alopecia, osteoporosis y exantema. Se han descrito casos de vasculitis cutánea tras el empleo prolongado de NEUPOGEN® en el 2% de los pacientes con neutrocitopenia crónica grave, así como algunos casos aislados de proteinuria y hematuria.

En pacientes infectados por el VIH: En los estudios clínicos, los únicos efectos secundarios que de forma coherente se consideraron relacionados con la administración de NEUPOGEN® fueron las artromialgias (dolores osteomusculares), los dolores óseos de intensidad leve o moderada, y las mialgias. La incidencia de estos efectos fue semejante a la descrita en los pacientes con cáncer. La esplenomegalia se consideró relacionada con NEUPOGEN® en menos del 3% de los pacientes tratados. En todos los casos se trataba de una esplenomegalia ligera o moderada en la exploración física y de evolución clínica benigna; en ninguno de los pacientes se diagnóstico hiperesplenismo ni hubo necesidad de practicar la esplenectomía. Dado que la esplenomegalia es frecuente en los pacientes infectados por el VIH y se halla presente en diversos grados en la mayoría de los pacientes con sida, no está clara su relación causal con la administración de NEUPOGEN®.

El litio favorece la liberación de los neutrófilos, de modo que es probable que potencie el efecto de NEUPOGEN®. Aunque esta interacción no se ha investigado de manera formal, no existen indicios de que pueda ser peligrosa.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Se desconoce la inocuidad de NEUPOGEN® en las embarazadas. Se han publicado algunos casos de mujeres embarazadas en los que pudo demostrarse el paso transplacentario del filgrastim. En cuanto a los datos en animales, no existen indicios de que NEUPOGEN® posea efecto teratógeno alguno en la rata y el conejo. En el conejo, se ha observado una mayor incidencia de pérdidas embrionarias, pero no de malformaciones. A la hora de administrar NEUPOGEN® durante el embarazo, deben valorarse siempre los posibles riesgos para el feto y los beneficios terapéuticos previstos.

Se desconoce si NEUPOGEN® pasa a la leche materna. No se recomienda su uso en las madres lactantes.

INDICACIONES: NEUPOGEN® está indicado para reducir la duración de la neutrocitopenia y la incidencia de neutrocitopenia febril en los pacientes con neoplasias (salvo la leucemia mielógena crónica y los síndromes mielodisplásicos) que reciben tratamiento con quimioterapia citotóxica convencional, así como para disminuir la duración de la neutrocitopenia y de sus secuelas clínicas en los pacientes sometidos a tratamiento mielosupresor seguido de TMO y con riesgo de neutrocitopenia crónica grave. La inocuidad y la eficacia de NEUPOGEN® son similares en los adultos y los niños tratados con quimioterapia citotóxica. Movilización de hemocitoblastos en sangre periférica: NEUPOGEN® está indicado también para la movilización autógena de hemocitoblastos hacia la sangre periférica o tras la quimioterapia mielodepresora, así como para la movilización alógena de hemocitoblastos hacia la sangre periférica (en donantes sanos). Neutrocitopenia crónica grave: La administración prolongada de NEUPOGEN® está indicada en los adultos y niños con neutrocitopenia grave congénita, cíclica o idiomática con una cifra absoluta de neutrófilos (CAN) < 0,5 x 109/l y antecedentes de infecciones recurrentes o graves, para aumentar el número de neutrófilos y reducir la incidencia y la duración de episodios infecciosos. Infección por el VIH: NEUPOGEN® está indicado para el tratamiento de la neutrocitopenia persistente (CAN < 1,0 x 109/l) en pacientes con infección avanzada por el VIH, para reducir el riesgo de infecciones bacterianas, cuando no resulten adecuadas otras opciones terapéuticas para la neutrocitopenia.

INTERACCIONES: No se ha podido determinar con seguridad la inocuidad y eficacia de NEUPOGEN® administrado el mismo día que la quimioterapia citotóxica mielodepresora. No se recomienda el empleo de NEUPOGEN® entre las 24 horas previas y las 24 horas posteriores a la quimioterapia, debido a que las células mieloideas en fase de replicación rápida son muy sensibles a la quimioterapia citotóxica mielodepresora. Los datos preliminares obtenidos con un reducido número de pacientes tratados simultáneamente con NEUPOGEN® y 5-fluorouracilo indican que la neutrocitopenia podría empeorar. Tampoco se han investigado posibles interacciones con otras citocinas y factores hematopoyéticos de crecimiento.

OBSERVACIONES GENERALES: NEUPOGEN® no debe diluirse en soluciones salinas. NEUPOGEN®debe almacenarse en refrigerador a 2-8ºC. La exposición accidental a temperaturas bajas no altera la estabilidad de NEUPOGEN®. Una vez diluido, NEUPOGEN® puede adsorberse al vidrio y materiales plásticos; sin embargo, diluido en solución glucosaza al 5%, NEUPOGEN® es compatible con el vidrio y diversos plásticos, como el PVC, la poliolefina (un copolímero de polipropileno y polietileno) y el polipropileno.

Las soluciones diluidas de NEUPOGEN® no deben prepararse más de 24 horas antes de su administración y han de almacenarse refrigeradas a 2-8 ºC.

Las jeringas precargadas y los viales de NEUPOGEN® son de un solo uso.

En las condiciones recomendadas de conservación, NEUPOGEN® puede mantenerse estable hasta 24 meses.

PRECAUCIONES

a) Crecimiento neoplásico: El factor estimulador de las colonias de granulocitos puede estimular el crecimiento in vitro de las células mieloideas y se han observado efectos similares in vitro en algunas células no mieloides.

No se conocen aún la inocuidad ni la eficacia del tratamiento con NEUPOGEN® en los pacientes con síndrome mielodisplásico o leucemia mielógena crónica. NEUPOGEN® no está indicado contra estas enfermedades. Especial cuidado debe prestarse a distinguir en el diagnóstico la transformación blástica de la leucemia mielógena crónica de la leucemia mielógena aguda.

Dada la escasez de datos sobre eficacia y toxicidad en pacientes con leucemia mielógena aguda secundaria, NEUPOGEN® debe administrarse con precaución.

No se ha determinado aún la eficacia ni la toxicidad de NEUPOGEN® en pacientes con leucemia mielógena aguada de novo menores de 55 años y con citogenética favorable [(t(8;21), t15;17) e inv (16)].

b) En los pacientes tratados con quimioterapia

Leucocitosis: En menos del 5% de los pacientes tratados con dosis superiores a 0,3 MU (3 µg)/kg/día se han observado elevaciones del número total de leucocitos > 100 x 109/l; no se ha descrito, sin embargo, ninguna reacción adversa directamente atribuible a este nivel de leucocitosis. No obstante, dada la posibilidad de que aparezcan reacciones asociadas con leucocitosis intensa, debe controlarse periódicamente el recuento de leucocitos durante el tratamiento con NEUPOGEN®. Si, pasado el mínimo teórico, el recuento de leucocitos supera el nivel de 50 x 109/l, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con NEUPOGEN®. Sin embargo, durante el periodo de administración de NEUPOGEN® para movilizar hemocitoblastos en sangre periférica, es preciso suspender el tratamiento o reducir la dosis, si el recuento de leucocitos es > 70 x 109/l.

Riesgos asociados al aumento de la dosis de quimioterapia: Conviene actuar con extrema cautela cuando se administran dosis altas de quimioterapia, pues no se ha comprobado una mejoría en los resultados obtenidos y la intensificación de la quimioterapia conduce en ocasiones a una mayor toxicidad cardiaca, pulmonar, neurológica o dermatológica (consúltese la ficha técnica de los distintos fármacos quimioterápicos).

El tratamiento con NEUPOGEN® en monoterapia no evita la trombocitopenia y la anemia secundarias a la quimioterapia mielodepresora. Los pacientes tratados con quimioterapia en dosis altas (p. ej.: dosis plenas del protocolo prescrito), muestran un mayor riesgo de trombocitopenia y anemia. Por eso, debe vigilarse periódicamente el recuento plaquetario y el valor hematocrito. Lógicamente, deben tomarse medidas de precaución especiales cuando se administren fármacos o asociaciones quimioterapias que causan trombocitopenia grave. Se ha demostrado que el uso de hemocitoblastos movilizados con NEUPOGEN® disminuye la intensidad y la duración de la trombocitopenia posterior a la quimioterapia mielodepresora o mielosupresora.

c) En los pacientes con neutrocitopenia crónica grave - Transformación hacia leucemia o síndrome mielodisplásico: Conviene establecer cuidadosamente el diagnóstico de neutrocitopenia crónica grave y diferenciarlo de otros trastornos hematopoyéticos como la anemia aplásica, la mielodisplasia o la leucemia mielógena. Antes del tratamiento debe realizarse un hemograma completo (con fórmula leucocítica y recuento de plaquetas), un cariotipo y un estudio morfológico de la médula ósea.

En los estudios clínicos, la frecuencia de síndromes mielodisplásicos o leucemias fue baja (en torno al 3%) en los pacientes con neutrocitopenia congénita grave tratados con NEUPOGEN®. Esta observación se ha efectuado únicamente en pacientes con neutrocitopenia congénita (síndrome de Kostmann) tratados con NEUPOGEN®. Dado que tanto los síndromes mielodisplásicos como las leucemias se cuentan entre las complicaciones naturales de la enfermedad, su relación con el tratamiento de NEUPOGEN® es incierta. Un subgrupo (en torno al 12%) de los pacientes con evaluación citogenética normal en situación basal presentaron alteraciones (p. ej.: monosomía 7) al repetir sistemáticamente la evaluación. Si un paciente con síndrome de Kostmann presenta citogenética anormal, se debe sopesar cuidadosamente la relación entre el beneficio y el riesgo de mantener el tratamiento con NEUPOGEN®; si presenta un síndrome mielodisplásico o leucemia, debe interrumpirse la administración de NEUPOGEN®. No está claro en la actualidad si el tratamiento mantenido de los pacientes con síndrome de Kostmann predispone a éstos a anomalías citogenéticas, síndrome mielodisplásico o transformación leucémica. Se recomienda efectuar sistemáticamente (con periodicidad anual) exámenes morfológicos y citogénicos de la médula ósea en los pacientes con síndrome de Kostmann.

Hemograma: El recuento plaquetario debe controlarse cuidadosamente, sobre todo durante las primeras semanas de tratamiento con NEUPOGEN®. En los pacientes que presenten trombocitopenia (recuento de plaquetas persistentemente < 100.000/mm3), debe valorarse la posibilidad de suspender el tratamiento con NEUPOGEN® de forma intermitente o, al menos, reducir la dosis. Existen también otras alteraciones del hemograma, como la anemia o el aumento transitorio de los progenitores mieloideos, que obligan a realizar controles periódicos.

Otras: Deben excluirse las causas de neutrocitopenia transitoria (p. ej.: infecciones víricas). La esplenomegalia palpable es una consecuencia directa del tratamiento con NEUPOGEN®, que aparece en el 31% de los pacientes tratados. El aumento del volumen del bazo, medido radiográficamente, se presenta al comienzo del tratamiento con NEUPOGEN® y tiende a estabilizarse. La progresión de la esplenomegalia disminuyó o se detuvo al reducir la dosis; sólo en el 3% de los pacientes fue necesario practicar esplenectomía. El tamaño del bazo debe vigilarse de forma periódica; para detectar un aumento anómalo del volumen esplénico basta con la palpación abdominal.

En un pequeño número de pacientes se ha descrito hematuria o proteinuria, por lo que es necesario efectuar análisis periódicos de orina para controlar esta complicación.

La inocuidad y la eficacia de NEUPOGEN® no se han investigado todavía en los recién nacidos ni en los pacientes con neutrocitopenia autoinmunitaria.

d) Movilización de hemocitoblastos en sangre periférica: En pacientes con tratamiento mielodepresor o mielosupresor seguido de autotrasplante de hemocitoblastos periféricos.

Movilización: No existen estudios comparativos aleatorizados entre los dos métodos de movilización recomendados (filgrastim solo o asociado con quimioterapia mielodepresora) en la misma población de pacientes.

Dadas la variabilidad individual entre pacientes y la variabilidad interanalítica de los recuentos de células CD34+, resulta difícil cualquier comparación directa entre los distintos estudios. Por lo tanto, se hace también difícil establecer una recomendación sobre el método más adecuado.

La elección del método de movilización debe realizarse de acuerdo con los objetivos terapéuticos globales para cada paciente concreto.

Exposición previa a fármacos citotóxicos: Los pacientes sometidos previamente a quimioterapia mielodepresora extensiva pueden no presentar la suficiente movilización de hemocitoblastos como para conseguir el rendimiento mínimo recomendado (> 2,0 x 106 células CD34+/kg) o aceleración de la recuperación plaquetaria.

Algunos fármacos citotóxicos pueden perjudicar especialmente a los hemocitoblastos y su movilización. Ciertos fármacos, como el melfalano, la carmustina (BCNU) y el carboplatino, administrados durante periodos prolongados antes de la movilización pueden reducir el rendimiento de este método. Sin embargo, sí resulta eficaz para la movilización de hemocitoblastos la administración de melfalano, carboplatino o carmustina junto con NEUPOGEN®. Cuando se prevé realizar un trasplante de hemocitoblastos periféricos, conviene planificar la movilización precozmente en el tratamiento del paciente. Debe prestarse especial atención al número de hemocitoblastos movilizados en estos pacientes antes de administrar quimioterapia en dosis altas. Si el rendimiento resulta insuficiente debe plantearse la posibilidad de recurrir a otras formas de tratamiento que no precisen aporte de hemocitoblastos.

Valoración del rendimiento: A la hora de valorar el número de hemocitoblastos recogidos en los pacientes tratados con NEUPOGEN®, debe prestarse especial atención al método de cuantificación. Los resultados de los análisis de citometría de flujo para determinar el número de células CD34+ varían según el método utilizado, de modo que las recomendaciones basadas en estudios efectuados en otros laboratorios deben interpretarse con precaución.

El análisis estadístico de la relación existente entre el número de células CD34+ reinfundidas y la velocidad de recuperación plaquetaria tras la quimioterapia en dosis altas indica una relación compleja pero continua.

Actualmente no está bien definido el rendimiento mínimo de células CD34+. La recomendación de un rendimiento mínimo de > 2,0 x 106 células CD34+/kg se basa en los datos publicados que consiguieron una recuperación hematológica suficiente. Los rendimientos superiores a dicha cifra parecen estar relacionados con una recuperación más rápida; los rendimientos inferiores, con una recuperación más lenta.

En donantes sanos sometidos a movilización de los hemocitoblastos de forma previa al alotrasplante de hemocitoblasto periféricos: La movilización de hemocitoblastos periféricos no aporta ninguna ventaja clínica directa para los donantes sanos y únicamente debería plantearse con vistas a un alotrasplante de hemocitoblastos.

La movilización de hemocitoblastos periféricos únicamente debe plantearse en donantes que satisfagan los criterios habituales, clínicos y analíticos, de idoneidad para la donación de hemocitoblastos, con especial atención a los valores hematológicos y las enfermedades infecciosas.

No se ha investigado la eficacia ni la toxicidad de NEUPOGEN® en donantes sanos menores de 16 años ni mayores de 60 años.

Se desaconseja el uso de NEUPOGEN® durante el embarazo y la lactancia. Se ha descrito una trombocitopenia pasajera (plaquetas <100x109l) tras la administración de filgrastim y leucocitaféresis en un 35% de los pacientes estudiados. Entre ellos, dos casos con trombocitopenia extrema (<50 x 109/l) atribuida al procedimiento de leucocitaféresis.

En caso de precisarse más de una leucocitaféresis, debe prestarse especial atención a los donantes con una cifra de plaquetas <100x109l antes de la leucocitaféresis; por lo general, la leucocitaféresis no debe llevarse a cabo si la cifra de plaquetas es inferior a 75 x 109/l.

Tampoco debe llevarse a cabo la leucocitaféresis en donantes anticoagulados o con trastornos hemostáticos.

Debe reducirse la dosis o suspenderse el tratamiento con NEUPOGEN® si la cifra de leucocitos aumenta por encima de 70 x 109/l.

Los donantes tratados con G-CSF para la movilización de hemocitoblastos deben ser vigilados estrechamente hasta que sus valores hematológicos regresen a la normalidad. Se halla en marcha el seguimiento a largo plazo de efectos secundarios en los donantes. Con un plazo de hasta 4 años, no se han recibido notificaciones de alteraciones hematopoyéticas en donantes sanos. No puede descartarse, en cualquier caso, el riesgo de promoción de un clon mielógeno maligno. Se recomienda que el centro de hemocitaféresis efectúe el registro y seguimiento sistemáticos de todos los donantes de hemocitoblastos para garantizar el seguimiento a largo plazo de los posibles efectos secundarios.

Ha habido casos aislados de rotura esplénica en donantes sanos tras la administración de G-CSF. Por lo tanto, se recomienda vigilar estrechamente el tamaño del bazo (p. Ej.: palpitación, ecografía). Debe plantearse el diagnóstico de rotura esplénica en los donantes que refieran dolor abdominal en el hipocondrio izquierdo o en el hombro.

Precauciones especiales en los receptores de hemocitoblastos periféricos alógenos movilizados con NEUPOGEN®: Los datos actuales indican que las interacciones inmunitarias entre hemocitoblastos periféricos alógenos trasplantados y el receptor pueden asociarse a un aumento del riesgo de enfermedad aguda o crónica del injerto contra el hospedador (EICH) en comparación con el trasplante de médula ósea.

e) Precauciones especiales en los pacientes infectados por el VIH

Hemograma: El recuento plaquetario debe controlarse cuidadosamente, sobre todo durante las primeras semanas de tratamiento con NEUPOGEN®. Algunos pacientes pueden responder muy rápidamente y con un aumento notable de la cifra de neutrófilos a la dosis inicial de NEUPOGEN®. Se recomienda solicitar diariamente un recuento absoluto de neutrófilos durante los 2 ó 3 primeros días de tratamiento con NEUPOGEN®; al menos dos veces por semana durante las dos primeras semanas, y una vez cada 7 ó 15 días durante el tratamiento de mantenimiento. Durante el tratamiento intermitente con 30 MU (300 µg/d de NEUPOGEN®, la Can puede variar considerablemente con el tiempo. Para determinar la cifra mínima de neutrófilos, se recomienda extraer las muestras de sangre inmediatamente antes de cualquiera de las dosis pautadas de NEUPOGEN®.

Riesgo asociado a la medicación mielodepresora: El tratamiento con NEUPOGEN® no descarta la trombocitopenia ni la anemia asociadas a los medicamentos mielodepresores. Como resultado de la posibilidad de recibir dosis mayores o un número mayor de estos medicamentos con el tratamiento con NEUPOGEN®, el riesgo de trombocitopenia y anemia puede ser mayor. Se recomienda, por lo tanto, solicitar hemogramas periódicos.

Mielodepresión de causa infecciosa o neoplásica: La neutrocitopenia puede deberse a infecciones oportunistas (p. Ej.: complejo Mycobacterium avium) o neoplásica (p. Ej.: linfomas malignos) que infiltran la médula ósea. En los pacientes con infecciones o neoplasias mieloinfiltrantes debe plantearse la posibilidad de asociar un tratamiento adecuado de la enfermedad subyacente al tratamiento de la neutrocitopenia con NEUPOGEN®. Aún no se conocen bien los efectos de NEUPOGEN® sobre la neutrocitopenia por infiltración infecciosa o neoplásica de la médula ósea.

f) Otras precauciones especiales: Se han publicado que las cifras elevadas de leucocitos constituyen un factor de mal pronóstico en los pacientes con depranocitosis. Por lo tanto, los médicos deben actuar con precaución a la hora de administrar NEUPOGEN® a este grupo de pacientes, vigilar estrechamente los datos clínicos y analíticos, y estar atentos a la posible asociación de NEUPOGEN® con esplenomegalia y crisis angioclusivas.

La monitorización de la densidad ósea puede estar indicada en todo paciente que presente una enfermedad osteoporótica y haya recibido tratamiento con NEUPOGEN® durante más de 6 meses. Se desconocen aún los efectos de NEUPOGEN® en los pacientes con disminución considerable de los progenitores mielógenos. NEUPOGEN® actúa fundamentalmente sobre los precursores de los neutrófilos, lo cual se traduce en un aumento del número de neutrófilos circulantes. Por eso, la respuesta al fármaco podría ser menor en los pacientes con disminución de las células precursoras (p. ej.: pacientes sometidos a radioterapia o quimioterapia intensivas, o pacientes con infiltración neoplásica de la médula ósea).

No se ha determinado el efecto de NEUPOGEN® en la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH).

NEUPOGEN® contiene entre sus excipientes sorbitol en una concentración de 50 ng/mL. Es improbable que la cantidad de sorbitol ingerida como consecuencia del tratamiento con NEUPOGEN® pueda llegar a provocar efectos tóxicos de trascendencia clínica. No obstante, se recomienda precaución en los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa.

La aparición de signos pulmonares (p. Ej.: tos, fiebre y disnea con infiltrados pulmonares en la radiografía de tórax y deterioro de la función pulmonar) puede ser indicativa de un síndrome disnéico del adulto (síndrome de distrés respiratorio). En tal caso, debe suspenderse la administración de NEUPOGEN® e instaurarse el tratamiento adecuado.

No se han descrito efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria.

PRESENTACIÓN: Caja por 1 jeringa prellena con 30 MUI/0.5 mL (300 mcg) de filgrastim (Reg. San. No. 24.087-1-06-11).

BIBLIOGRAFÍA: Data on File of F. Hoffmann-La Roche

Mayor información:

ROCHE ECUADOR S.A.

Casilla 1711- 06185 CCI

Quito - Ecuador

PROPIEDADES Y EFECTOS: El G CSF humano es una glucoproteína que regula la producción y liberación de los granulocitos neutrófilos funcionales en la médula ósea. NEUPOGEN®, que contiene G-CSF biotecnológico, aumenta considerablemente la cifra de neutrófilos en sangre periférica en un plazo de 24 horas, con un aumento mínimo del número de monocitos. El incremento de los neutrófilos depende de la dosis cuando NEUPOGEN® se administra en dosis recomendadas. Los neutrófilos producidos en respuesta a NEUPOGEN® son normofuncionantes o hiperfuncionantes, de acuerdo con las pruebas de función quimiotáctica y fagocítica. Una vez terminado el tratamiento con NEUPOGEN® , el recuento de neutrófilos circulantes se reduce a la mitad en los dos primeros días y regresa a sus valores normales en un plazo de 1-7 días.

El empleo de NEUPOGEN® en pacientes sometidos a quimioterapia citotóxica, o tratamiento mielosupresor seguido de trasplante de médula ósea (TMO), reduce de forma significativa la incidencia, la gravedad y la duración de la neutrocitopenia y la neutrocitopenia febril y por lo tanto también el número de ingresos, la duración media de hospitalización y la cantidad de antibióticos administrados en comparación con los pacientes que reciben sólo quimioterapia citotóxica. Los pacientes que recibieron hemocitoblastos alógenos de sangre periférica movilizados con NEUPOGEN® experimentaron una recuperación hematológica significativamente más rápida, lo cual se tradujo en una descenso importante del tiempo transcurrido hasta la recuperación trombocítica sin apoyo en comparación con los pacientes sometidos a alotrasplante de médula ósea.

El empleo de NEUPOGEN® en pacientes, tanto niños como adultos, con neutrocitopenia crónica grave (neutrocitopenia congénita, neutrocitopenia cíclica y neutrocitopenia idiopática graves) induce un aumento mantenido del recuento absoluto de neutrófilos en sangre periférica y reduce el número de infecciones y procesos relacionados. El empleo de NEUPOGEN® en pacientes infectados por el VIH mantienen la cifra normal de neutrófilos para permitir la pauta posológica pautada de los antivíricos y otros medicamentos mielodepresores. No hay indicios de que en los pacientes seropositivos tratados con NEUPOGEN® aumente la replicación del VIH.

Como sucede con otros factores de crecimiento hematopoyéticos, para el G-CSF se han demostrado propiedades estimulantes in vitro sobre las células endoteliales humanas.

SOBREDOSIFICACIÓN: Se desconocen los efectos de una intoxicación por NEUPOGEN®. La interrupción del tratamiento con NEUPOGEN® se acompaña habitualmente de una disminución a la mitad del número de neutrófilos circulantes en los dos primeros días y de una normalización al cabo de 1-7 días.