NORVASTOR

Tabletas recubiertas

(ATORVASTATINA CÁLCICA)

Calcium antagonist combinations with all other drugs of group C except C2, C3, C7 and C9 (C8B3)

Posología y método de administración

Consideraciones generales: Amlodipino/atorvastatina es un producto combinado que tiene como blanco afecciones cardiovascular concomitantes, hipertensión/angina y dislipidemia.

El intervalo de dosificación de amlodipino/atorvastatina es de 5 mg/10 mg hasta una dosis máxima de 10 mg/80 mg una vez al día. La dosis de inicio y la dosis de mantenimiento se deben individualizar con base tanto en la eficacia como en tolerancia de cada componente individual en el tratamiento de hipertensión/angina y dislipidemia. Se deben consultar las pautas actuales de tratamiento a fin de establecer las metas de tratamiento para los pacientes con base en sus características iniciales. Las dosis se pueden tomar a cualquier hora del día con o sin comida.

Como componente de la intervención de múltiples factores de riesgo, amlodipino/atorvastatina se deberá usar además de las medidas no farmacológicas, incluidas dieta adecuada, ejercicio y reducción del peso en pacientes obesos, cesación del tabaquismo y tratamiento de problemas médicos subyacentes, cuando la respuesta a estas medidas haya sido inadecuada.

Luego de la iniciación y/o la graduación de la dosis de amlodipino/atorvastatina se deberán analizar los niveles de los lípidos y medir la presión arterial dentro de las siguientes 2 a 4 semanas y ajustar la dosificación de los componentes de amlodipino y atorvastatina de conformidad. La graduación de la dosis para la respuesta de la presión arterial puede proceder más rápidamente si la clínica lo justifica.

Terapia inicial: Se puede usar amlodipino/atorvastatina para iniciar el tratamiento en pacientes con hiperlipidemia y bien sea hipertensión o angina. La dosis de comienzo recomendada de amlodipino/atorvastatina deberá basarse en la combinación adecuada de las recomendaciones para los componentes de amlodipino y atorvastatina considerados por separado. La dosis máxima del componente de amlodipino de amlodipino/atorvastatina es de 10 mg una vez al día. La dosis máxima del componente de atorvastatina de amlodipino/atorvastatina es de 80 mg una vez al día.

Terapia de reemplazo: Amlodipino/atorvastatina se puede reemplazar por sus componentes graduados de forma individual. Los pacientes pueden recibir la dosis equivalente de amlodipino/atorvastatina o una dosis de amlodipino/atorvastatina con cantidades mayores de amlodipino, atorvastatina o ambos en busca de efectos antianginosos, hipotensores o hipolipemiantes adicionales.

Amlodipino/atorvastatina se puede usar para dar terapia adicional a pacientes que ya toman alguno de sus componentes. Como terapia inicial para una indicación y continuación del tratamiento de la otra, la dosis de comienzo recomendada de amlodipino/atorvastatina se deberá seleccionar con base en la continuación del componente que se viene usando previamente y con la dosis de comienzo recomendada para el componente que se está

añadiendo.

Medicamento concomitante (consulte también la Sección 4.5 Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción): El componente amlodipino de amlodipino/atorvastatina se ha administrado sin problema conjuntamente con diuréticos tiazídicos, alfabloqueadores, betabloqueadores, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, nitratos de acción prolongada y con nitroglicerina sublingual1. Amlodipino/atorvastatina también se ha administrado sin problema con los medicamentos que se acaban de mencionar.

El componente de atorvastatina de amlodipino/atorvastatina se puede usar en combinación con una resina fijadora de ácidos biliares buscando un efecto hipolipemiante aditivo2. En general debe evitarse la combinación de inhibidores de la reductasa de HMG-CoA y fibratos (consulte la Sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales para el uso y sección 4.5 Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción).

Poblaciones especiales y consideraciones especiales para la dosificación: Enfermedad coronaria (CAD) (Estudios con amlodipino): El intervalo recomendado de dosificación en pacientes con enfermedad coronaria es de 5-10 mg amlodipino una vez al día. En los estudios clínicos la mayoría de los pacientes requirió 10 mg una vez al día (consulte la Sección 5.1 Farmacodinamia del amlodipino – Uso en pacientes con Enfermedad coronaria (CAD))

Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada (mixta) (estudios con atorvastatina)2: La mayoría de pacientes se controla con 10 mg de atorvastatina una vez al día. La respuesta terapéutica se hace evidente al cabo de dos semanas y la respuesta máxima se suele alcanzar a las cuatro semanas. La respuesta se mantiene durante la terapia crónica.

Hipercolesterolemia familiar homocigota (estudios con atorvastatina): En un estudio de uso compasivo con pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, la mayoría de los pacientes respondió a 80 mg de atorvastatina con una reducción mayor del 15% en el C-LDL (18%-45%).

Uso en pacientes con deterioro de la función hepática: Amlodipino/atorvastatina no se debe usar en pacientes que tienen deterioro de la función hepática. (Consulte la Sección 4.3 Contraindicaciones y la Sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales para el uso).

Uso en pacientes con deterioro de la función renal: No es necesario hacer ajustes de la dosis en pacientes con deterioro de la función renal (consulte la Sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales para el uso).

Uso en ancianos: No es necesario hacer ajustes de la dosis en pacientes ancianos.

Uso en Niños: No se han realizado estudios para determinar la seguridad o la eficacia de amlodipino/atorvastatina (producto combinado) en poblaciones pediátricas. Sin embargo, se han llevado a cabo estudios en niños con amlodipino solo y atorvastatina sola (ver más adelante).

Estudios con amlodipino: La dosis antihipertensiva oral recomendada en niños con edades de 6-17 años es de 2,5 mg a 5 mg una vez al día. En niños no se han investigado dosis por encima de 5 mg al día (consulte la Sección 5.1 Propiedades farmacodinámicas y la Sección 5.2 Propiedades farmacocinéticas).

Se desconoce el efecto del amlodipino sobre la presión arterial en pacientes menores de 6 años de edad.

Estudios con atorvastatina:

Dislipidemias graves en niños: La experiencia en pediatría se limita a un número reducido de pacientes (edades 4 – 17 años) con dislipidemias graves, como la hipercolesterolemia familiar. La dosis de comienzo recomendada en esta población es de 10 mg de atorvastatina al día. La dosis se puede aumentar hasta 80 mg al día de acuerdo con la respuesta y la tolerabilidad. Las dosis se deben individualizar de acuerdo con la meta recomendada de la terapia (consulte la Sección 4.1 Indicaciones terapéuticas y la Sección 5.1 Propiedades farmacodinámicas). Se deben hacer los ajustes a intervalos de 4 semanas o más.

Uso en combinación con otros compuestos medicinales

Estudios con atorvastatina2:

En los casos en los cuales se necesita la administración conjunta de atorvastatina con ciclosporina, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 10 mg (consulte la Sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales para el uso – Efectos en el músculo esquelético y la Sección 4.5 Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción - en Estudios con Atorvastatina: Inhibidores del transportador).

Naturaleza y contenido del recipiente

Blister Alu/Alu

Vida útil

36 meses

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Las tabletas para administración oral contienen besilato de amlodipino y atorvastatina cálcica equivalentes a potencias de dosificación de amlodipino/atorvastatina, 5 mg/10 mg, 5 mg/20 mg, 5 mg/40 mg, 5 mg/80 mg , respectivamente.

FORMA FARMACÉUTICA

Tabletas recubiertas

Contraindicaciones

Amlodipino/atorvastatina está contraindicada en pacientes que tienen:

1. Hipersensibilidad conocida a dihidropiridinas, amlodipino, atorvastatina o cualquier componente de este medicamento,

2. Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicadas de las transaminasas séricas que superen tres veces el límite superior normal,

3. O mujeres embarazadas, lactantes o con posibilidades de concebir que no estén usando medidas anticonceptivas adecuadas. Amlodipino/atorvastatina se debe administrar a mujeres en edad reproductiva solamente cuando dichas pacientes tengan muy pocas probabilidades de concebir y se les haya informado de los riesgos potenciales para el feto.

Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y operar maquinarias

Con base en la información disponible sobre amlodipino y atorvastatina, es poco probable que este medicamento afecte la capacidad del paciente de conducir vehículos u operar maquinarias.

Efectos indeseables

Se ha evaluado la seguridad de la terapia combinada de amlodipino y atorvastatina en 1092 pacientes en estudios doble-ciegos controlados con placebo tratados por hipertensión y dislipidemia concomitantes. En los estudios clínicos no se han observado eventos adversos peculiares de la terapia combinada con amlodipino y atorvastatina. Los eventos adversos se han limitado a aquellos que fueron informados previamente con amlodipino y/o atorvastatina (ver las experiencias respectivas de eventos adversos más adelante). En general, la terapia combinada con amlodipino y atorvastatina fue bien tolerada. En su mayor parte, los eventos adversos han sido leves o moderados. En los estudios clínicos controlados, la descontinuación de la terapia debida a eventos adversos o anormalidades de laboratorio se requirió solamente en 5,1% de los pacientes tratados tanto con amlodipino como con atorvastatina en comparación con 4,0% de los pacientes que recibieron placebo. La siguiente información se basa en estudios clínicos y experiencia posterior al mercadeo con amlodipino y atorvastatina.

Experiencia con amlodipino: El amlodipino es bien tolerado. En estudios clínicos controlados con placebo con pacientes con hipertensión o angina, los efectos secundarios que se observaron con mayor frecuencia fueron:

Sistema nervioso autónomo: Ruborización

Cuerpo como un todo: Fatiga

Cardiovascular, General: Edema

Sistema nervioso central y periférico: Mareo, cefalea

Gastrointestinal: Dolor abdominal, náuseas

Frecuencia y ritmo cardiacos: Palpitaciones

Psiquiátricos: Somnolencia

En estos estudios clínicos no se ha observado un patrón de anormalidades clínicamente significativas de los exámenes de laboratorio relacionadas con el amlodipino.

Niños (edades 6-17 años): El amlodipino es bien tolerado en niños. Los eventos adversos fueron similares a los observados en adultos. En un estudio con 268 niños, los eventos adversos informados con mayor frecuencia fueron cefalea, astenia, mareo, dolor abdominal, vasodilatación y epistaxis. La mayoría de los eventos adversos fue leve o moderada. Los eventos adversos serios (predominantemente cefalea) fueron experimentados por 7,2% con amlodipino 2,5 mg, 4,5% con amlodipino 5 mg y 4,6% con placebo. La causa más frecuente de abandono del estudio fue la hipertensión incontrolada. No hubo abandonos debidos a anormalidades de laboratorio. No hubo cambios significativos en la frecuencia cardiaca.

En la experiencia posterior al mercadeo se ha informado de los siguientes efectos indeseables adicionales con amlodipino: Nervioso autónomo: Sequedad bucal, diaforesis, Cuerpo como un todo: astenia, dolor de espalda, malestar general, dolor, aumento/pérdida de peso, Cardiovascular, General: Hipotensión, síncope, Sistema nervioso central y periférico: Hipertonía, hipoestesia/parestesia, neuropatía periférica, temblor, Endocrino: Ginecomastia, Gastrointestinal: Alteración del habito intestinal, dispepsia (incluye gastritis), hiperplasia gingival, pancreatitis, vómito, Metabólico/Nutricional: Hiperglucemia, Musculoesquelético: Artralgia, calambres musculares, mialgia, Plaquetas/Sangrado/Coagulación: Púrpura, trombocitopenia, Psiquiátricos: Impotencia, insomnio, cambios del estado de ánimo, Respiratorio: Tos, disnea, rinitis, Piel/Faneras: Alopecia, cambio de coloración de la piel, urticaria, Sentidos especiales: Perversión del gusto, tinnitus, Urinario: Aumento de la frecuencia urinaria, trastornos de la micción, nicturia, Vascular (Extracardiaco): Vasculitis, Visión: Trastornos visuales, Leucocitos/SRE: Leucopenia, Hepatobiliar: También se ha informado de hepatitis, ictericia y elevaciones de las enzimas hepáticas con muy poca frecuencia (casi siempre en concordancia con colestasis). Se ha informado de algunos casos suficientemente graves como para necesitar hospitalización en asociación con el uso de amlodipino. En muchos casos la asociación causal es incierta y Raramente: Reacción alérgica incluido prurito, erupción, angioedema y eritema multiforme. Igual que sucede con otros bloqueadores de los canales del calcio, se ha informado de los siguientes eventos adversos, los cuales no se pueden distinguir de la historia natural de la enfermedad subyacente: Infarto de miocardio, arritmia (incluidas bradicardia, taquicardia ventricular y fibrilación auricular) y dolor precordial.

Experiencia con atorvastatina: La atorvastatina en general es bien tolerada. Las reacciones adversas por lo general han sido leves y transitorias. En la base de datos de los estudios clínicos de atorvastatina controlada con placebo en 16.066 (8755 con Lipitor frente a 7311 con placebo) pacientes tratados durante una mediana de 53 semanas, 5,2% de los pacientes de atorvastatina suspendieron a causa de reacciones adversas en comparación con 4,0% de los pacientes de placebo.20

Los efectos adversos más frecuentes (>1%) que se pueden asociar con la terapia con atorvastatina, que han sido informados en pacientes que participan en estudios clínicos controlados con placebo, incluyen:

Infecciones e infestaciones: Nasofaringitis.

Trastornos del metabolismo y la nutrición: Hiperglucemia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Dolor faringo-laríngeo, epistaxis.

Trastornos gastrointestinales: Diarrea, dispepsia, náuseas, flatulencia.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Artralgia, dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético, espasmos musculares, mialgia, inflamación

articular

Investigaciones: Pruebas de función hepática anormal, aumento de la fosfoquinasa de creatina en sangre.

Otros efectos adversos informados en estudios clínicos de atorvastatina controlados con placebo incluyen:

Trastornos psiquiátricos: Pesadillas.

Trastornos oculares: Visión borrosa.

Trastornos del oído y el laberinto: Tinnitus.

Trastornos gastrointestinales: Malestar abdominal, eructos.

Trastornos hepatobiliares: Hepatitis, colestasis.

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Urticaria

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Fatiga muscular, dolor en el cuello.

Trastornos generales y problemas del sitio de administración: Malestar general, pirexia.

Investigaciones: Leucocituria.

No todos los efectos arriba mencionados se han asociado de forma causal con la terapia con atorvastatina.

Niños: Los niños tratados con atorvastatina tuvieron un perfil de experiencias adversas generalmente similar al de los pacientes tratados con placebo, y las experiencias adversas más frecuentes observadas en los dos grupos, sin importar la valoración de causalidad, fueron las infecciones.

En la experiencia posterior al mercadeo se ha informado de los siguientes efectos indeseables adicionales con atorvastatina: Trastornos de la sangre y el sistema linfático: Trombocitopenia, Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones alérgicas (incluida la anafilaxia), Lesión, envenenamiento y complicaciones de procedimiento: Ruptura de tendón, Trastornos del metabolismo y la nutrición: Aumento de peso, Trastornos del sistema nervioso: Hipoestesia, amnesia, mareo, disgeusia, Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, erupciones ampollosas, Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Rabdomiolisis, dolor de espalda, Trastornos generales y problemas del sitio de administración: Dolor precordial, edema periférico, fatiga.

Embarazo y lactancia

Amlodipino/atorvastatina está contraindicada en el embarazo debido al componente de atorvastatina. Las mujeres con posibilidades de concebir deberán usar medidas anticonceptivas adecuadas.

Amlodipino/atorvastatina se debe administrar a mujeres en edad reproductiva solamente cuando dichas pacientes tengan muy pocas probabilidades de concebir y se les haya informado sobre los riesgos potenciales para el feto. Amlodipino/atorvastatina está contraindicada durante la lactancia debido al componente de atorvastatina. No se sabe si la atorvastatina se excreta por la leche humana. A causa del potencial de reacciones adversas en los bebés lactantes, las mujeres que toman amlodipino/atorvastatina no deben amamantar.

No se ha establecido la seguridad del amlodipino en el embarazo o la lactancia en los seres humanos. El amlodipino no demuestra toxicidad en estudios de reproducción animal diferente del un retraso del parto y la prolongación del trabajo de parto en ratas a un nivel de dosis de cincuenta veces la dosis máxima recomendada en los seres humanos.

Datos de seguridad preclínica

Carcinogénesis

En estudios con amlodipino: Las ratas y ratones tratados con amlodipino en la dieta durante dos años, en concentraciones calculadas para proporcionar niveles diarios de dosificación de 0,5, 1,25 y 2,5 mg/kg/día no mostraron evidencia de carcinogenicidad. Las dosis más altas (para los ratones, similar y para las ratas dos veces * la máxima dosis clínica recomendada de 10 mg calculada con base en mg/m2) fueron cercanas a la máxima dosis tolerada para ratones pero no para ratas.

En estudios con atorvastatina: La atorvastatina no fue carcinogénica en ratas. La máxima dosis empleada fue 63 veces más alta que la dosis más alta usada en seres humanos (80 mg/día) calculada sobre la base de mg/kg de peso corporal y 8 a 16 veces más alta con base en los valores de ABC(0-24). En un estudio de dos años en ratones, las incidencias de adenomas hepatocelulares en machos y de carcinomas hepatocelulares en hembras aumentaron a la máxima dosis empleada, que fue 250 veces más alta que la dosis más alta usada en seres humanos calculada sobre la base de mg/kg de peso corporal. La exposición sistémica fue 6 a 11 veces más alta con base en el ABC(0-24).

Todos los demás medicamentos químicamente parecidos de esta clase han inducido tumores tanto en ratones como en ratas en múltiplos de 12 a 125 veces sus dosis clínicas más altas recomendadas, calculadas sobre la base de mg/kg de peso corporal.

Mutagénesis

En estudios con amlodipino: Los estudios de mutagenicidad no revelaron efectos relacionados con el medicamento en el nivel de los genes o de los cromosomas.

En estudios con atorvastatina: La atorvastatina no mostró potencial mutagénico o clastogénico en cuatro exámenes in vitro con y sin activación metabólica o en un examen in vivo. Dio negativo en la prueba de Ames con Salmonella typhimurium y Escherichia coli y en el examen de mutación anterógrada de HGPRT en células pulmonares de hámster chino in vitro. La atorvastatina no produjo aumentos significativos de las aberraciones cromosómicas en el examen de células pulmonares de hámster chino in vitro y dio negativo en la prueba de micronúcleos de ratón in vivo.

Deterioro de la fertilidad

En estudios con amlodipino: No hubo efecto sobre la fertilidad de las ratas tratadas con amlodipino (machos durante 64 días y hembras 14 días antes del apareamiento) en dosis de hasta 10 mg/kg/día (8 veces* la máxima dosis humana recomendada de 10 mg con base en mg/m2).

*Con base en peso del paciente de 50 kg.

En estudios con atorvastatina: No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad o la reproducción en ratas macho que recibieron dosis de atorvastatina de hasta 175 mg/kg/día o en ratas hembra que recibieron dosis de hasta 225 mg/kg/día. Estas dosis son de 100 a 140 veces la máxima dosis humana recomendada calculada con base en mg/kg. La atorvastatina no causó efectos adversos sobre los parámetros de los espermatozoides o el semen, ni sobre la histopatología de los órganos de la reproducción en perros que recibieron dosis de 10, 40 o 120 mg/kg durante dos años.

Indicaciones terapéuticas

El producto combinado amlodipino/atorvastatina (denominado en lo sucesivo en este documento “amlodipino/atorvastatina”) está indicada para las siguientes poblaciones de pacientes:

1. Pacientes con aumento del riesgo cardiovascular a causa de la presencia de los dos factores de riesgo modificables hipertensión y dislipidemia; y/o

2. Pacientes con aumento del riesgo cardiovascular a causa de la presencia de EC sintomática (enfermedad coronaria) expresada como angina con el factor de riesgo modificable adicional de dislipidemia; y/o

3. Prevención de complicaciones cardiovasculares en pacientes hipertensos (ver más adelante – Prevención de las complicaciones cardiovasculares).

En estos pacientes que tienen múltiples factores de riesgo cardiovascular, la combinación amlodipino/atorvastatina está indicada para:

Hipertensión: El componente de amlodipino está indicado para el tratamiento de primera línea de la hipertensión y se puede usar como agente único para controlar la presión arterial en la mayoría de los pacientes. Los pacientes que no se controlan adecuadamente con un único agente antihipertensivo (diferente del amlodipino) se pueden beneficiar de la adición del componente de amlodipino de amlodipino/atorvastatina, de la misma forma que se beneficiarían de la adición de amlodipino solo.

El amlodipino también está indicado para reducir el riesgo de la enfermedad coronaria mortal y el infarto de miocardio no mortal y para reducir el riesgo de ACV.

Enfermedad coronaria: El componente de amlodipino está indicado para reducir el riesgo de los procedimientos de revascularización de las coronarias y la necesidad de hospitalización a causa de angina en pacientes con enfermedad coronaria.

Angina crónica estable: El componente de amlodipino está indicado para el tratamiento de primera línea de la isquemia miocárdica, ya sea debida a obstrucción fija (angina estable) y/o vasoespasmo/vasoconstricción (angina de Prinzmetal o una variante) de la vasculatura

coronaria. Amlodipino/atorvastatina se puede usar cuando el cuadro clínico sugiera un posible componente de vasoespasmo/vasoconstricción pero en donde no se ha confirmado el vasoespasmo/vasoconstricción. Amlodipino/atorvastatina se puede usar solo o en combinación con otros medicamentos antianginosos en pacientes con angina refractaria a nitratos y/o dosis adecuadas de betabloqueadores.

Dislipidemia: El componente de atorvastatina está
indicado como adjunto de la dieta para el tratamiento de la elevación del colesterol total, el colesterol LDL, la apolipoproteína B y los triglicéridos y para aumentar el colesterol HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria (hipercolesterolemia heterocigota familiar y no familiar), hiperlipidemia combinada (mixta) (Fredrickson Tipos IIa y IIb), elevación de los niveles séricos de triglicéridos (Fredrickson Tipo IV) y en pacientes con disbetalipoproteinemia (Fredrickson Tipo III) que no responden adecuadamente a la dieta.

El componente de atorvastatina también está indicado para la reducción del colesterol total y el colesterol LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota.

Prevención de las complicaciones cardiovasculares: En pacientes que no tienen enfermedad cardiovascular clínicamente evidente con o sin dislipidemia, pero con múltiples factores de riesgo de enfermedad coronaria como tabaquismo, hipertensión, diabetes, nivel bajo de C-HDL o antecedentes familiares de enfermedad coronaria precoz, la atorvastatina está indicada para:

- Reducir el riesgo de enfermedad coronaria mortal y infarto de miocardio no mortal,

- Reducir el riesgo de ACV,

- Reducir el riesgo de procedimientos de revascularización y angina de pecho.

En pacientes con enfermedad coronaria clínicamente evidente, la atorvastatina está indicada para:

- Reducir el riesgo de infarto de miocardio no mortal,

- Reducir el riesgo de ACV mortal y no mortal,

- Reducir el riesgo de los procedimientos de revascularización,

- Reducir el riesgo de hospitalización por ICC,

- Reducir el riesgo de angina.

Niños (10-17 años de edad): La atorvastatina está indicada como adjunto de la dieta para reducir los niveles de C-total, C-LDL y apo B en niños varones y en niñas después de la menarquia, de 10 a 17 años de edad, con hipercolesterolemia familiar heterocigota si después de un intento adecuado de terapia con dieta están presentes los siguientes hallazgos:

a. El C-LDL permanece = 190 mg/dL o

b. El C-LDL permanece = 160 mg/dL y:

• Existen antecedentes familiares positivos de enfermedad cardiovascular prematura o

• Dos o más factores de riesgo de ECV están presentes en el niño

Incompatibilidades

Ninguna conocida

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción

Los datos de un estudio de interacción medicamento-medicamento con 10 mg de amlodipino y 80 mg de atorvastatina en sujetos sanos indican que la farmacocinética del amlodipino no se altera cuando los medicamentos se administran conjuntamente.

El efecto de amlodipino sobre la farmacocinética de la atorvastatina no mostró efecto sobre la Cmáx.:

91% (intervalo de confianza 90%: 80 a 103%), pero el ABC de la atorvastatina aumentó 18% (intervalo de confianza 90%: 109 a 127%) en presencia de amlodipino.4

No se han realizado estudios de interacción medicamentosa con amlodipino/atorvastatina y otros medicamentos, pero sí se han hecho estudios usando los componentes individuales de amlodipino y atorvastatina, como se describe a continuación:

Estudios con amlodipino: El amlodipino se ha administrado sin problema con diuréticos tiazídicos, alfabloqueadores, betabloqueadores, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, nitratos de acción prolongada, nitroglicerina sublingual, antiinflamatorios no esteroides, antibióticos e hipoglucemiantes orales. Los datos in vitro data de estudios con plasma humano indican que el amlodipino no tiene efecto sobre la unión a las proteínas de los medicamentos examinados (digoxina, fenitoína, warfarina o indometacina).

En los estudios que se mencionan a continuación no hubo cambios significativos en la farmacocinética ya sea del amlodipino o de otro medicamento del estudio, cuando se administraron conjuntamente.

Estudios especiales: Efecto de otros agentes sobre el amlodipino

Cimetidina: La administración conjunta de amlodipino con cimetidina no alteró la farmacocinética del amlodipino.

Zumo de toronja: La administración conjunta de 240 mL de zumo de toronja con una dosis única oral de amlodipino 10 mg en 20 voluntarios sanos no tuvo efecto significativo sobre la farmacocinética del amlodipino.

Aluminio/magnesio (antiácido): La administración conjunta de un antiácido de aluminio/magnesio con una dosis única de amlodipino no tuvo efecto significativo sobre la farmacocinética del amlodipino.

Sildenafil: Una dosis única de 100 mg de sildenafil en sujetos con hipertensión esencial no tuvo efecto sobre los parámetros farmacocinéticos del amlodipino. Cuando se usaron amlodipino y sildenafil en combinación, cada agente por su parte ejerció su propio efecto hipotensor.

Estudios especiales: Efecto del amlodipino sobre otros agentes.

Digoxina: La administración conjunta de amlodipino con digoxina no produjo cambios en los niveles séricos de digoxina o la depuración renal de la digoxina en voluntarios normales.

Etanol (alcohol): Las dosis únicas y múltiples de 10 mg de amlodipino no tuvieron efecto significativo sobre la farmacocinética del etanol.

Warfarina: La administración conjunta de amlodipino con warfarina no produjo cambios en el tiempo de respuesta de protrombina a la warfarina.

Ciclosporina: Los estudios de farmacocinética con la ciclosporina han demostrado que el amlodipino no altera en grado significativo la farmacocinética de la ciclosporina.

Interacciones medicamento/exámenes de laboratorio: Ninguna conocida.

En estudios con atorvastatina: El riesgo de miopatía durante el tratamiento con inhibidores de la reductasa de HMG-CoA aumenta con la administración concurrente de ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, dosis de niacina modificadoras de los lípidos o inhibidores del citocromo P450 3A4 (p.ej. eritromicina y antimicóticos azólicos). (Ver más adelante y también la Sección 4.2 Posología y método de administración: Uso en combinación con otros compuestos medicinales y la Sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales para el uso: Efectos en el músculo esquelético).

Inhibidores del citocromo P450 3A4: La atorvastatina es metabolizada por el citocromo P450 3A4. La administración concomitante de atorvastatina con inhibidores de citocromo P450 3A4 puede conducir a aumentos de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina.

El grado de interacción y la potenciación de los efectos dependen de la variabilidad del efecto sobre el citocromo P450 3A4.

Inhibidores del transportador: La atorvastatina y los metabolitos de la atorvastatina son sustratos del transportador OATP1B1. Los inhibidores del OATP1B1 (p.ej., ciclosporina) pueden aumentar la biodisponibilidad de la atorvastatina. La administración concomitante de atorvastatina 10 mg y ciclosporina 5,2 mg/kg/día dio lugar a un aumento de 7,7 veces en la exposición a la atorvastatina. (Consulte también la Sección 4.2 Posología y método de administración – Uso en combinación con otros compuestos medicinales).

Eritromicina/Claritromicina: La administración conjunta de atorvastatina y eritromicina (500 mg cuatro veces al día) o claritromicina (500 mg dos veces al día), inhibidores conocidos del citocromo P450 3A4, se asoció con concentraciones plasmáticas más altas de atorvastatina (consulte la Sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales para el uso: Efectos sobre el músculo esquelético).

Inhibidores de la proteasa: La administración conjunta de atorvastatina e inhibidores de la proteasa, que son inhibidores conocidos del citocromo P450 3A4, se asoció con un aumento de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina.

Clorhidrato de diltiazem: La administración conjunta de atorvastatina (40 mg) con diltiazem (240 mg) se asoció con concentraciones plasmáticas más altas de atorvastatina.

Cimetidina: Se llevó a cabo un estudio de interacción de atorvastatina con cimetidina y no se observaron interacciones clínicamente significativas.

Itraconazol: La administración concomitante de atorvastatina (20 a 40 mg) e itraconazol (200 mg) se asoció con un aumento del ABC de la atorvastatina.

Zumo de toronja: Contiene uno o más componentes que inhiben el CYP 3A4 y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina, sobre todo con el consumo excesivo de zumo de toronja (>1,2 litros al día).

Inductores de citocromo P450 3A: La administración concomitante de atorvastatina con inductores del citocromo P450 3A4 (p.ej., efavirenz, rifampicina) puede conducir a reducciones variables de las concentraciones plasmáticas de la atorvastatina. Debido al mecanismo de interacción dual de la rifampicina, (inducción del citocromo P450 3A4 e inhibición de la captación del transportador OATP1B1 por el hepatocito), se recomienda la administración conjunta simultánea de atorvastatina con rifampicina, ya que la demora de la administración de atorvastatina después de la administración de rifampicina se ha asociado con una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina.

Antiácidos: La administración conjunta de atorvastatina con una suspensión oral de antiácido que contenía hidróxidos de magnesio y aluminio redujo las concentraciones plasmáticas de atorvastatina aproximadamente 35%; sin embargo, la reducción del C-LDL no se alteró.

Antipirina: Dado que la atorvastatina no afecta la farmacocinética de la antipirina, no es de esperar que surjan interacciones con otros medicamentos que se metabolizan a través de las mismas isoenzimas de citocromo.

Colestipol: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina fueron más bajas (aproximadamente 25%) cuando se administró colestipol con atorvastatina. No obstante, los efectos sobre los lípidos fueron más pronunciados cuando la atorvastatina y el colestipol se administraron conjuntamente que cuando cualquiera de los medicamentos se dio solo.

Digoxina: Cuando se administraron conjuntamente dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastatina, las concentraciones plasmáticas de digoxina en estado de equilibrio no se afectaron. Con todo, las concentraciones de digoxina aumentaron aproximadamente 20% luego de la administración de digoxina con 80 mg de atorvastatina al día. Los pacientes que toman digoxina deben ser vigilados adecuadamente.

Azitromicina: La administración conjunta de atorvastatina (10 mg una vez al día) y azitromicina (500 mg una vez al día) no alteró las concentraciones plasmáticas de la atorvastatina.

Anticonceptivos orales: La administración conjunta con un anticonceptivo oral que contenía noretindrona y etinilestradiol aumentó los valores del ABC de la noretindrona y el etinilestradiol en aproximadamente 30% y 20%. Estos aumentos se deben tener en mente cuando se selecciona un anticonceptivo oral para una mujer que toma atorvastatina.

Warfarina: Se llevó a cabo un estudio de interacción de atorvastatina con warfarina y no se observaron interacciones clínicamente significativas.

Ácido fusídico 12: Si bien no se han realizado estudios de interacción con atorvastatina y ácido fusídico, se ha informado de problemas musculares graves como la rabdomiolisis en la experiencia posterior al mercadeo con esta combinación. Los pacientes se deben vigilar estrechamente y puede ser adecuado suspender temporalmente el tratamiento con atorvastatina.

Otras terapias concomitantes: En los estudios clínicos la atorvastatina se usó al mismo tiempo con agentes antihipertensivos y terapia de suplencia estrogénica sin evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas. No se han hecho estudios de interacción con agentes específicos.

Interacciones medicamentosas

En estudios con atorvastatina: A continuación se resume el efecto de los medicamentos administrados conjuntamente sobre la farmacocinética de la atorvastatina, así como el efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de los medicamentos administrados conjuntamente (consulte la Sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales para el uso y la Sección 4.5 Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción).

Advertencias y precauciones especiales para el uso

Uso en pacientes con Insuficiencia cardiaca: En un estudio a largo plazo controlado con placebo (PRAISE-2) con pacientes tratados con amlodipino con insuficiencia cardiaca NYHA III y IV de etiología no isquémica, el uso del amlodipino se asoció con un aumento de los informes de edema pulmonar a pesar de que no hubo diferencia significativa en la tasa de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca en comparación con placebo (consulte la Sección 5.1 Propiedades farmacodinámicas).

Uso en pacientes con deterioro de la función hepática (Consulte también la Sección 4.3 Contraindicaciones)

Efectos hepáticos: Igual que sucede con otros agentes hipolipemiantes de la clase de los inhibidores de la reductasa de HMG-CoA, se ha informado de elevaciones moderadas (>3 × límite superior normal [LSN]) de las transaminasas séricas luego de la terapia con atorvastatina. La función hepática se monitoreó durante la fase previa al mercadeo así como en estudios clínicos posteriores al mercadeo con atorvastatina en dosis de 10, 20, 40 y 80 mg.

Los aumentos persistentes de las transaminasas séricas (>3 × LSN en dos o más ocasiones) se presentaron en 0,7% de los pacientes que recibieron atorvastatina en estos estudios clínicos. La incidencia de estas anormalidades fue de 0,2%, 0,2%, 0,6% y 2,3% para 10, 20, 40 y 80 mg respectivamente. Los incrementos en general no se asociaron con ictericia u otros signos o síntomas clínicos. Cuando la dosificación de atorvastatina se redujo o el tratamiento medicamentoso se interrumpió o terminó, los niveles de transaminasas regresaron a los niveles previos al tratamiento. La mayoría de los pacientes continuó el tratamiento con una dosis reducida de atorvastatina sin secuelas.

Las pruebas de función hepática se deben llevar a cabo antes de la iniciación del tratamiento y periódicamente en lo sucesivo. A los pacientes que presentan signos o síntomas sugestivos de lesión hepática se les deben hacer pruebas de función hepática. Los pacientes que presentan un aumento de los niveles de las transaminasas deben ser vigilados hasta cuando las anomalías se resuelvan. En caso de que persista el aumento de ALT o AST por encima de tres veces el límite superior normal, se recomienda la reducción de la dosis o la interrupción de amlodipino/atorvastatina. La atorvastatina puede causar una elevación de las transaminasas (consulte la Sección 4.8 Efectos indeseables).

Amlodipino/atorvastatina se deberá usar con precaución en pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática. La enfermedad hepática activa o las elevaciones persistentes inexplicadas de las transaminasas son contraindicaciones para el uso de amlodipino/atorvastatina (consulte la Sección 4.3 Contraindicaciones).

Efectos en el músculo esquelético: Se ha informado de mialgia en pacientes tratados con atorvastatina (consulte la Sección 4.8 Efectos indeseables). La miopatía, que se define por dolores musculares o debilidad muscular en conjunto con aumentos de los valores de la fosfoquinasa de creatina (CPK) >10 × LSN, deberá ser considerada en cualquier paciente que presenta mialgias difusas, dolor o debilidad muscular, y/o elevación marcada de la CPK. Se deberá avisar a los pacientes que informen con prontitud si presentan dolor, sensibilidad o debilidad muscular inexplicada, sobre todo si se acompañan de malestar general o fiebre.

La terapia con amlodipino/atorvastatina deberá ser suspendida si se diagnostican o sospechan elevaciones marcadas de los niveles de CPK o miopatía.

El riesgo de miopatía durante el tratamiento con inhibidores de la reductasa de HMG-CoA aumenta con la administración concurrente de ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, eritromicina, niacina o antimicóticos azólicos.Muchos de estos medicamentos inhiben el metabolismo del citocromo P450 3A4 y/o el transporte de los medicamentos. El sistema CYP 3A4 está compuesto por las isoenzimas hepáticas primarias de las que se sabe que están involucradas en la biotransformación de la atorvastatina. Los médicos que consideran dar terapia combinada con atorvastatina y derivados del ácido fíbrico, eritromicina, medicamentos inmunosupresores, antimicóticos azólicos o dosis de niacina modificadoras de los lípidos deben ponderar con cuidado los posibles riesgos y beneficios y deben monitorear estrechamente los signos y síntomas de dolor , sensibilidad o debilidad musculares, sobre todo durante los primeros meses de la terapia y durante los periodos de graduación ascendente de la dosificación de cualquiera de los medicamentos. En consecuencia, también se deberán considerar las dosis más bajas de comienzo y de mantenimiento del componente de atorvastatina cuando se toma al mismo tiempo con los medicamentos antes mencionado. La suspensión transitoria de la atorvastatina puede resultar adecuada durante la terapia con ácido fusídico (consulte la Sección 4.5 Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción).

Se pueden considerar las determinaciones periódicas de la fosfoquinasa de creatina (CPK) en esas situaciones, pero nada asegura que dicha vigilancia prevenga la aparición de la miopatía grave. La combinación atorvastatina/amlodipino puede causar una elevación de la fosfoquinasa de creatina a causa del componente de atorvastatina (consulte la Sección 4.8 Efectos indeseables).

Igual que sucede con otros medicamentos en la clase de los inhibidores de la reductasa de HMG-CoA, se ha informado de unos pocos casos de rabdomiolisis con insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria. Los antecedentes de deterioro de la función renal pueden constituir un factor de riesgo para el desarrollo de la rabdomiolisis. Esos pacientes ameritan una vigilancia más estrecha de los efectos sobre el músculo esquelético.19 La terapia con amlodipino/atorvastatina se debe suspender o interrumpir transitoriamente en cualquier paciente que presente una afección aguda seria sugestiva de miopatía o que tenga un factor de riesgo que lo predisponga a la aparición de insuficiencia renal secundaria a rabdomiolisis, (p.ej., infección aguda grave, hipotensión, cirugía mayor, traumatismo, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos graves y cuadro convulsivo no controlado). El control de la hipertensión se puede continuar con la dosis adecuada de amlodipino.

ACV hemorrágico – Un análisis post-hoc de un estudio clínico realizado con 4.731 pacientes sin EC que sufrieron ACV o AIT dentro de los 6 meses anteriores y a quienes se les inició tratamiento con atorvastatina 80 mg, reveló una incidencia más alta de ACV hemorrágico en el grupo de atorvastatina 80 mg en comparación con el de placebo (55 con atorvastatina frente a 33 con placebo). Los pacientes que tenían ACV hemorrágico al ingreso parecieron estar en más alto riesgo de ACV hemorrágico recurrente (7 con atorvastatina frente a 2 con placebo). Sin embargo, en pacientes tratados con atorvastatina 80 mg se presentaron menos ACV de cualquier tipo (265 frente a 311) y menos eventos de EC (123 frente a 204). (Consulte la Sección 5.1 Propiedades farmacodinámicas – ACV recurrente)

Precauciones especiales para el almacenamiento

Almacénese a temperatura no mayor a 30°C

Precauciones especiales para la disposición final de un producto medicinal usado o de materiales de desecho derivados de dicho producto medicinal y otra manipulación del producto

Ninguna

PFIZER, Cía Ltda.

Casilla 1711-6686

Quito, Ecuador

Farmacocinética y metabolismo

Absorción: En estudios con amlodipino/atorvastatina: Luego de la administración oral de amlodipino/atorvastatina se observaron dos picos diferentes de concentración plasmática.

El primero, dentro de las 1 a 2 horas siguientes a la administración, es atribuible a la atorvastatina; el segundo, entre 6 y 12 horas después de la dosis, es atribuible al amlodipino. La velocidad y el grado de absorción (biodisponibilidad) de amlodipino y atorvastatina de amlodipino/atorvastatina no difieren significativamente de la biodisponibilidad de amlodipino y atorvastatina de la administración conjunta de amlodipino y atorvastatina en tabletas valorada según Cmáx.: 101% (IC 90%: 98, 104) y ABC: 100% (IC 90%: 97, 103) para el componente de amlodipino y Cmáx.: 94% (IC 90%: 85, 104) y ABC: 105% (IC 90%: 99, 111) para el componente de atorvastatina, respectivamente.

La biodisponibilidad del componente de amlodipino de amlodipino/atorvastatina no se vio afectada en el estado de no ayuno valorado por la Cmáx.: 105% (IC 90%: 99, 111) y ABC: 101% (IC 90%: 97, 105) con respecto al estado de ayuno.11 Si bien la comida disminuye la velocidad y el grado de absorción de la atorvastatina de amlodipino/atorvastatina en aproximadamente 32% y 11%, respectivamente, valorado por la Cmáx.: 68% (IC 90% 60, 79) y el ABC: 89% (IC 90% 83, 95) con respecto al estado de ayuno11, se han visto reducciones similares en las concentraciones plasmáticas en el estado de no ayuno con atorvastatina en monoterapia sin reducción del efecto sobre el C-LDL (ver más adelante).

En estudios con amlodipino: Después de la administración oral de dosis terapéuticas, el amlodipino se absorbe bien alcanzando niveles pico en sangre entre 6-12 horas después de la dosis. La biodisponibilidad absoluta se ha calculado entre 64 y 80%. El volumen de distribución es de aproximadamente 21 l/kg. Los estudios in vitro han demostrado que aproximadamente 97.5% del amlodipino circulante está ligado a las proteínas plasmáticas. La absorción del amlodipino no se ve afectada por el consumo de alimentos.

En estudios con atorvastatina: La atorvastatina se absorbe rápidamente después de la administración oral; las concentraciones plasmáticas máximas se presentan dentro de las siguientes una a dos horas. El grado de absorción y las concentraciones plasmáticas de atorvastatina aumentan en proporción con la dosis de atorvastatina. Las tabletas de atorvastatina tienen una biodisponibilidad de 95% a 99% comparadas con las soluciones.

La biodisponibilidad absoluta de la atorvastatina es de aproximadamente 14% y la disponibilidad sistémica y la actividad inhibitoria de la reductasa de HMG-CoA es de aproximadamente 30%. La baja disponibilidad sistémica se atribuye a la depuración presistémica en la mucosa gastrointestinal y/o un metabolismo de primer paso hepático. Si bien la comida disminuye la velocidad y el grado de absorción del medicamento en cerca de 25% y 9%, respectivamente, valorado por Cmáx. y ABC, la reducción del C-LDL es similar ya sea que la atorvastatina se dé con o sin comida. Las concentraciones plasmáticas de la atorvastatina son más bajas (aproximadamente 30% para Cmáx. y ABC) luego de la administración del medicamento por la noche comparada con la mañana. Sin embargo, la reducción del C-LDL es igual sin importar la hora del día de la administración del medicamento (consulte la Sección 4.2 Posología y método de administración).

Distribución: En estudios con atorvastatina: La media del volumen de distribución de la atorvastatina es de aproximadamente 381 litros. La atorvastatina está ligada a las proteínas plasmáticas en >98%. Una proporción eritrocito/plasma de aproximadamente 0,25 indica una mala penetración del medicamento dentro de los glóbulos rojos.

Metabolismo y excreción: En estudios con amlodipino: La vida media terminal de eliminación del plasma es de cerca de 35-50 horas y concuerda con la dosificación una vez al día. El estado de equilibrio de los niveles plasmáticos se alcanza después de 7-8 días de dosificación consecutiva. El amlodipino es extensamente metabolizado por el hígado a metabolitos inactivos y 10% del compuesto primario y 60% de los metabolitos se excretan por la orina.

En estudios con atorvastatina: La atorvastatina se metaboliza extensamente a derivados orto- y para-hidroxilados y varios productos de la beta-oxidación. La inhibición in vitro de la reductasa de la HMG-CoA por los metabolitos orto- y para-hidroxilados es equivalente a la de la atorvastatina. Aproximadamente 70% de la actividad inhibitoria circulante de la reductasa de la HMG-CoA se atribuye a los metabolitos activos. Los estudios in vitro sugieren la importancia del metabolismo de la atorvastatina por el citocromo hepático P450 3A4, concordante con el aumento de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina en seres humanos luego de la administración conjunta con eritromicina, un inhibidor conocido de esta isoenzima. Los estudios in vitro también indican que la atorvastatina es un inhibidor débil del citocromo P450 3A4. La administración conjunta de atorvastatina no produjo un efecto clínicamente significativo en las concentraciones plasmáticas de la terfenadina, un compuesto predominantemente metabolizado por el citocromo P450 3A4; en consecuencia, es poco probable que la atorvastatina altere en grado significativo la farmacocinética de otros sustratos del citocromo P450 3A4 (consulte la Sección 4.5 Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción). En animales el metabolito ortohidroxi sufre glucuronidación adicional.

La atorvastatina y sus metabolitos se eliminan principalmente por la bilis luego de sufrir metabolismo hepático y/o extrahepático; no obstante, el medicamento no parece sufrir recirculación enterohepática. La vida media plasmática promedio de eliminación de la atorvastatina en seres humanos es de aproximadamente 14 horas, pero la vida media de actividad inhibitoria de la reductasa de la HMG-CoA es de 20 a 30 horas debido a la contribución de los metabolitos activos. Menos de 2% de a dosis de atorvastatina se recupera en la orina luego de la administración oral.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

En estudios con atorvastatina: Las concentraciones plasmáticas de la atorvastatina aumentan marcadamente (cerca de 16 veces en Cmáx. y 11 veces en ABC) en pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica (Childs-Pugh B) (consulte la Sección 4.3 Contraindicaciones).

Insuficiencia renal (consulte la Sección 4.2 Posología y método de administración)

En estudios con amlodipino: Los cambios en las concentraciones plasmáticas de amlodipino no se correlacionan con el grado de deterioro de la función renal. El amlodipino no es dializable.

En estudios con atorvastatina: La enfermedad renal no tiene influencia sobre las concentraciones plasmáticas o los efectos sobre los lípidos de la atorvastatina. Así pues, no se necesita ajustar las dosis en pacientes que tienen disfunción renal.

Sexo

En estudios con atorvastatina: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina en mujeres difieren (aproximadamente 20% más altas para Cmáx. y 10% más bajas para ABC) de las de los hombres. Sin embargo, no hubo diferencias clínicamente significativas en los efectos sobre los lípidos entre hombres y mujeres.

Ancianos

En estudios con amlodipino: El tiempo hasta el alcance de las concentraciones plasmáticas pico de amlodipino es similar en ancianos y en sujetos más jóvenes. La depuración del amlodipino tiende a disminuir con los aumentos resultantes del ABC y la vida media de eliminación en pacientes ancianos. Los aumentos del ABC y la vida media de eliminación en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva fueron los esperados para el grupo de edad estudiado. El amlodipino, usado en dosis similares en ancianos o pacientes más jóvenes, es igualmente bien tolerado.

En estudios con atorvastatina: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son más altas (aproximadamente 40% para Cmáx. y 30% para ABC) en ancianos saludables (edades =65 años) que en adultos jóvenes. El estudio ACCESS evaluó específicamente pacientes ancianos con respecto al alcance de sus metas de tratamiento del NCEP. El estudio incluyó 1087 pacientes menores de 65 años de edad, 815 pacientes mayores de 65 años de edad y 185 pacientes mayores de 75 años de edad. No se observaron diferencias en seguridad, eficacia o alcance de la meta del tratamiento de los lípidos entre pacientes ancianos y la población general.

Pediatría

En estudios con amlodipino: En un estudio clínico de exposición crónica, 73 niños hipertensos con edades de 12 meses a menor o igual a 17 años, se dio amlodipino en dosis diarias promedio de 0,17 mg/kg. La depuración en sujetos con una mediana de peso de 45 kg fue de 23,7 L/hr y 17,6 L/hr en hombres y mujeres, respectivamente. Esto se encuentra en un intervalo similar a los estimativos publicados de 24,8 L/hr en un adulto de 70 kg. El estimativo promedio del volumen de distribución para un paciente de 45 kg fue de 1130 L (25.11 l/kg). Se observó el mantenimiento del efecto sobre la presión arterial en todas las 24 horas del intervalo de dosificación con poca diferencia en el efecto de variación de picos y valles. Comparados con los de la farmacocinética histórica del adulto, los parámetros observados en este estudio indican que la dosificación una vez al día es apropiada.

DETALLES FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes

Almidón Pregelatinizado, Carbonato de Calcio, Celulosa Microcristalina ,Croscarmelosa Sódica, Hidroxipropilcelulosa, Polisorbato 80, Dióxido de Silicio Coloidal, Estearato de Magnesio. Recubrimiento: Opadry II Blanco 85F28751.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinamia de amlodipino/atorvastatina: El componente besilato de amlodipino de amlodipino/atorvastatina se describe químicamente como bencenosulfonato de (R.S.) 3-etil-5-metil-2-(2-aminoetoximetil)- 4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5-piridinadicarboxilato. Su fórmula empírica es C20H25CIN2O5•C6H6O3S. El componente de atorvastatina cálcica de amlodipino/atorvastatina se describe químicamente como ácido [R-(R*, R*)]- 2-(4-fluorofenil)-ß, d-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol- 1-heptanoico, sal cálcica (2:1) trihidratada. La fórmula empírica de la atorvastatina cálcica es (C33H34 FN2O5)2Ca•3H2O. Las fórmulas estructurales se muestran a continuación:

Mecanismo de acción de amlodipino/atorvastatina: Amlodipino/atorvastatina combina dos mecanismos de acción: la acción de antagonista dihidropiridínico del calcio (antagonista de los iones de calcio o bloqueador lento de los canales) del amlodipino y la inhibición de la reductasa de la HMG-CoA de la atorvastatina.

El componente amlodipino de amlodipino/atorvastatina inhibe el influjo transmembranoso de los iones de calcio dentro del músculo liso vascular y músculo cardiaco. El componente atorvastatina de amlodipino/atorvastatina es un inhibidor selectivo, competitivo de la reductasa de la HMG-CoA, la enzima limitante de la velocidad que convierte la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A en mevalonato, un precursor de los esteroles, incluido el colesterol.

Estudios clínicos de la combinación de amlodipino y atorvastatina en pacientes con hipertensión y dislipidemia: En un estudio doble-ciego, controlado con placebo en 1660 pacientes con hipertensión y dislipidemia comórbidas, el tratamiento una vez al día con ocho combinaciones de dosis de amlodipino y atorvastatina (5/10, 10/10, 5/20, 10/20, 5/40, 10/40, 5/80 o 10/80 mg) se comparó con amlodipino solo (5 mg o 10 mg), atorvastatina sola (10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg) y placebo. Además de la hipertensión y dislipidemia concomitantes, 15% de los pacientes tenía diabetes mellitus, 22% era fumador y 14% tenía antecedentes familiares positivos de enfermedad cardiovascular. A las ocho semanas, todos los ocho grupos de tratamiento combinado demostraron reducciones estadísticamente significativas relacionadas con la dosis de la presión arterial sistólica (PAS), presión arterial diastólica (PAD) y el C-LDL en comparación con placebo, sin modificación general del efecto de ninguno de los componentes sobre PAS, PAD y C-LDL (consulte la siguiente Tabla).

Eficacia en la reducción de la presión arterial y el C-LDL

En un estudio abierto, 1220 pacientes con hipertensión y dislipidemia comórbidas recibieron la graduación electiva de la dosis con amlodipino/atorvastatina durante un periodo de 14 semanas. Se exigió que tuvieran presión arterial incontrolada para ingresar al estudio (estuvieran o no usando medicamentos antihipertensivos en el momento del reclutamiento; se permitió que continuaran con sus antihipertensivos previos, diferentes de los bloqueadores de los canales del calcio, durante el periodo de 14 semanas de graduación de la dosis) pero podían ingresar con C-LDL controlado o incontrolado. Como resultado, ningún paciente ingresó al estudio con presión arterial y C-LDL controladas y ninguno de estos parámetros estaba controlado en 62% de los pacientes. El tratamiento con amlodipino/atorvastatina redujo presión arterial media –17,1 mmHg la sistólica y - 9,6 mmHg la diastólica y redujo el valor medio de C-LDL en –32,7%, dando lugar al control tanto de la presión arterial como del C-LDL en 58% de estos pacientes (por presión arterial y C-LDL controlados se entendía, respectivamente, <140/90 mmHg y <160 mg/dL para pacientes con hipertensión y dislipidemia comórbidas únicamente; <140/90 mmHg y <130 mg/dL para pacientes con hipertensión y dislipidemia comórbidas más 1 factor de riesgo cardiovascular adicional, excluida la enfermedad coronaria conocida o la diabetes mellitus; y <130/85 mm Hg y <100 mg/dL para pacientes con hipertensión y dislipidemia comórbidas más enfermedad coronaria conocida, diabetes mellitus u otra enfermedad aterosclerótica). Solamente 13% de los pacientes de este estudio usó amlodipino/atorvastatina como terapia inicial para hipertensión y dislipidemia comórbidas, en tanto que el componente de amlodipino de amlodipino/atorvastatina comprendió terapia de adición para la hipertensión en 56% de los pacientes, incluidos los aquellos en los cuales el componente de atorvastatina de amlodipino/atorvastatina comprendió terapia inicial para dislipidemia (20%), una sustitución por atorvastatina tomada previamente (18%) o un cambio de otra estatina (18%). Al hacer la evaluación de acuerdo con el uso de medicamentos antihipertensivos y hipolipemiantes en el reclutamiento, los resultados mostraron que tanto la presión arterial como el C-LDL se lograron controlar en 65% de los pacientes que usaron amlodipino/atorvastatina como terapia inicial para hipertensión y dislipidemia comórbidas y en 55% a 64% de los pacientes en los cuales el componente de amlodipino de amlodipino/atorvastatina constituyó terapia de adición para la hipertensión (55% en aquellos que habían usado previamente hipolipemiantes diferentes de la atorvastatina, 58% para los que habían usado previamente atorvastatina y 64% para los que no habían usado hipolipemiantes antes).

Estudio anglo-escandinavo de desenlaces cardiacos (ASCOT)

El estudio anglo-escandinavo de desenlaces cardiacos (ASCOT) es a un estudio aleatorizado de diseño factorial 2×2 en que se comparan dos regímenes antihipertensivos en un total de 19.342 pacientes (grupo de disminución de la presión arterial – ASCOT-BPLA), así como el efecto de la adición de 10 mg de atorvastatina en comparación con placebo en 10.305 pacientes (grupo de agentes hipolipemiantes – ASCOT-LLA) sobre eventos coronarios mortales y no mortales. Hay 19.257 y 10.240 pacientes evaluable para eficacia en el ASCOT-BPLA y el ASCOT_LLA, respectivamente.

En el ASCOT-BPLA: El efecto de los regímenes de tratamiento basados en amlodipino (5-10 mg) (n=9.681) o atenolol (50-100 mg) (n=9.661) se comparó en un estudio de diseño prospectivo, aleatorizado, abierto, de objetivo ciego (PROBE) en 19.342 pacientes hipertensos, =40-<80 años de edad sin antecedente de infarto de miocardio o tratamiento para angina, por lo menos 3 de los siguientes factores de riesgo cardiovascular predefinidos: Sexo masculino, edad >55 años, tabaquismo, diabetes tipo 2, antecedentes de evento de enfermedad coronaria en un pariente consanguíneo de primer grado antes de la edad de 55 años (varones) o 60 años (mujeres), TC: HDL >6, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, antecedente de evento cerebrovascular, anormalidad específica del EKG, proteinuria/albuminuria.

A fin de alcanzar las metas de presión arterial (PA) (<140/90 mm Hg en pacientes no diabéticos, <130/80 mm Hg en pacientes diabéticos), se podía añadir perindopril (4-8 mg) al grupo de amlodipino y bendroflumetiazida potásica (1,25-2,5 mg) al grupo de atenolol.

La terapia de tercera línea fue doxazosin GITS (4-8mg) en ambos grupos.

El estudio ASCOT-BPLA se detuvo antes de tiempo luego de 903 eventos primarios (IM no mortal y EC mortal) con una mediana del seguimiento de 5,5 años a causa de un beneficio significativo del régimen basado en amlodipino sobre los siguientes objetivos secundarios: mortalidad por todas las causas, mortalidad CV y ACV. El estudio se había planificado para necesitar por lo menos 1.150 objetivo primarios.

El objetivo primario de IM no mortal + EC mortal no alcanzó la significancia estadística al comparar el grupo basado en amlodipino con el grupo basado en atenolol. Los objetivos secundarios de eventos coronarios totales, mortalidad por todas las causas, ACV mortal y no mortal se redujeron en grado estadísticamente significativo al comparar el grupo basado en amlodipino con el grupo basado en atenolol.

La incidencia de los objetivos primarios y secundarios en los 19.257 pacientes evaluables para eficacia:

La presión arterial (PAS/PAD) se redujo significativamente con los dos regímenes de tratamiento comparados con el valor inicial (valores de p <0,001). Las disminuciones de PAS/PAD desde el valor inicial fueron significativamente mayores con el régimen basado en amlodipino que con el régimen basado en atenolol (-27,5/-17,7 mmHg frente a -25,7/- 15,6 mmHg, respectivamente) y los valores de p sobre las diferencias entre los dos grupos fueron ambos <0,001 para PAS y PAD.

En el ASCOT-LLA: En la rama de hipolipemiante del estudio anglo-escandinavo de desenlaces cardiacos (ASCOT-LLA), el efecto de la atorvastatina sobre la enfermedad coronaria mortal y no mortal se valoró en 10.305 pacientes hipertensos de 40-80 años de edad (media de 63 años), sin antecedentes de infarto de miocardio y con niveles de CT <6,5 mmol/L (251 mg/dL).

Además, todos los pacientes tenían por lo menos 3 de los siguientes factores de riesgo cardiovascular: Sexo masculino, edad >55 años, tabaquismo, diabetes, antecedentes de EC en un pariente consanguíneo de primer grado, TC: HDL >6, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, antecedente de evento cerebrovascular, anormalidad específica del EKG, proteinuria/albuminuria.

En este estudio doble-ciego, controlado con placebo, los pacientes fueron tratados con terapia antihipertensiva (meta de PA <140/90 mm Hg para pacientes no diabéticos, <130/80 mm Hg para pacientes diabéticos) y se asignaron bien sea a atorvastatina 10 mg al día (n=5168) o a placebo (n=5137).

Como el efecto del tratamiento con atorvastatina en comparación con placebo superó el umbral de significancia durante un análisis interino, el ASCOT-LLA se terminó anticipadamente a los 3,3 años en vez de a los 5 años. Además, la presión arterial se controló bien y en grado similar en los pacientes asignados a atorvastatina y a placebo.

Estos cambios persistieron a todo lo largo del periodo de tratamiento.

La mortalidad total y la mortalidad cardiovascular no se redujeron significativamente, aunque sí se observó una tendencia favorable.

En el ASCOT 2×2: El análisis factorial previamente especificado ASCOT 2×2 investigó el potencial efecto diferencial (interacción) de la adición de atorvastatina al amlodipino frente al grupo de atenolol en el ASCOT- LLA.

De los 10.305 pacientes reclutados en el ASCOT-LLA, 5.168 se asignaron al grupo de atorvastatina (2.584 pacientes recibieron amlodipino y 2.584 pacientes recibieron atenolol) y 5.137 al grupo de placebo (2.554 pacientes recibieron amlodipino y 2.583 pacientes recibieron atenolol).

Las reducciones del riesgo en el objetivo compuesto de IM no mortal y EC mortal se basaron en los 10.240 pacientes evaluables para eficacia.

La combinación de amlodipino con atorvastatina dio lugar a una significativa reducción del riesgo en el objetivo primario compuesto de EC mortal e IM no mortal en:

• 53% (intervalo de confianza del 95%, 31% a 68%, p<0,0001) comparado con amlodipino + placebo,

• 39% (intervalo de confianza del 95%, 8% a 59%, p<0,016) comparado con atenolol +atorvastatina.

El valor de p para la interacción fue de 0,027, no estadísticamente significativo en el nivel previamente especificado de 0,01.

La presión arterial (PAS/PAD) se redujo significativamente en los cuatro regímenes de tratamiento comparados con el valor inicial (valores de p <0,001). Las disminuciones de PAS/PAD desde el valor inicial fueron significativamente mayores con los regímenes basados en amlodipino que con los regímenes basados en atenolol (-26,5/-15,6 mmHg frente a -24,7/-13,6 mmHg para amlodipino más atorvastatina frente a atenolol más atorvastatina y -27,1/-15,8 mmHg frente a -24,1/-13,6 mmHg para amlodipino más placebo frente a atenolol más placebo, respectivamente). Los valores de p sobre las diferencias entre los dos grupos fueron todos <0,01 para PAS y PAD.

Farmacodinamia del amlodipino: El amlodipino es un inhibidor del influjo de iones de calcio (bloqueador lento de los canales o antagonista de los iones de calcio) e inhibe el influjo transmembranoso de los iones de calcio dentro del músculo liso vascular y cardiaco.

El mecanismo de acción antihipertensiva del amlodipino se debe a un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular. No se ha determinado el mecanismo exacto por el cual el amlodipino alivia la angina, pero el amlodipino reduce la carga isquémica total por medio de las dos siguientes acciones.

1. El amlodipino dilata las arteriolas periféricas y, con ello, reduce la resistencia periférica total (postcarga) contra la cual trabaja el corazón. Dado que la frecuencia cardiaca permanece estable, esta reducción de la carga del corazón reduce el consumo de energía y los requerimientos de oxígeno del miocardio.

2. El mecanismo de acción del amlodipino tal vez también involucre la dilatación de las arterias coronarias principales y las arteriolas coronarias, tanto en las regiones normales como en las isquémicas. Esta dilatación aumenta el aporte de oxígeno al miocardio en pacientes con espasmo de las arterias coronarias (angina de Prinzmetal o variante) y contrarresta la vasoconstricción coronaria inducida por el tabaco.

En pacientes con hipertensión la dosificación una vez al día permite reducciones clínicamente significativas de la presión arterial tanto en la posición erecta como en la supina durante el intervalo completo de las 24 horas del día. Debido al comienzo lento de la acción, la hipotensión aguda no es una característica de la administración del amlodipino. En pacientes con angina, la administración una vez al día de amlodipino aumenta el tiempo total de ejercicio, el tiempo hasta la aparición de la angina y el tiempo hasta la depresión de 1 mm del segmento ST y reduce tanto la frecuencia de los ataques de angina como el consumo de tabletas de nitroglicerina.

El amlodipino no ha sido asociado con efectos metabólicos adversos o cambios en los lípidos del plasma y su uso es adecuado en pacientes con asma, diabetes y gota.

Uso en pacientes con enfermedad coronaria (EC): Los efectos del amlodipino sobre la morbilidad y mortalidad cardiovasculares, el avance de la aterosclerosis coronaria y la aterosclerosis carotídea se estudiaron en la Evaluación aleatorizada prospectiva de los efectos vasculares de NORVASC (PREVENT). En este estudio multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo se hizo seguimiento a 825 pacientes con enfermedad coronaria definida por angiografía durante tres años. La población incluyó pacientes con antecedentes de infarto de miocardio (IM) (45%), angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) en condiciones iniciales (42%) o antecedentes de angina (69%). La gravedad de la EC fluctuó desde enfermedad de un vaso (45% de los pacientes) hasta enfermedad de +3 vasos (21%). Los pacientes que tenían hipertensión incontrolada (PAD > 95 mm Hg) se excluyeron del estudio. Los eventos cardiovasculares mayores fueron adjudicados por un comité de objetivo ciego. Si bien no hubo efectos demostrables sobre la incidencia del avance de las lesiones de las arterias coronarias, el amlodipino detuvo el avance del engrosamiento de la íntima-media de la carótida. Se observó una reducción significativa (-31%) en los pacientes tratados con amlodipino en el objetivo combinado de muerte cardiovascular, IM, ACV, ACTP, derivación de las arterias coronarias con injerto (CABG), hospitalización por angina inestable y empeoramiento de la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC). También se observó una reducción significativa (-42%) de los procedimientos de revascularización (ACTP y CABG) en los pacientes tratados con amlodipino. Hubo menos hospitalizaciones (-33%) de pacientes con angina inestable del grupo de amlodipino que del grupo de placebo.

La eficacia de amlodipino en la prevención de eventos clínicos en pacientes con enfermedad coronaria (EC) se ha evaluado en un estudio independiente, multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo en 1997 pacientes denominado comparación de amlodipino con enalapril en la limitación de episodios de trombosis (CAMELOT). De estos, 663 pacientes fueron tratados con amlodipino 5-10 mg y 655 fueron tratados con placebo, además de los cuidados estándar de estatinas, betabloqueadores, diuréticos y aspirina, durante 2 años. Los resultados clave de eficacia se presentan en la Tabla 1. Los resultados indican que el tratamiento con amlodipino se asoció con menos hospitalizaciones por angina y menos procedimientos de revascularización en pacientes con EC.

Estudio de tratamiento para prevenir ataques cardiacos (ALLHAT)

Se llevó a cabo un estudio aleatorizado doble-ciego, de morbilidad-mortalidad denominado “Tratamiento con antihipertensivos e hipolipemiantes para prevenir ataques cardiacos” (ALLHAT en inglés) para comparar las nuevas terapias farmacológicas: Amlodipino 2,5-10 mg/d (bloqueador de los canales del calcio) o lisinopril 10-40 mg/d (inhibidor de la ACE) como terapias de primera línea con diurético tiazídico, clortalidona 12,5-25 mg/d en hipertensión leve a moderada.

En total 33.357 pacientes hipertensos con edades de 55 años en adelante se asignaron aleatoriamente y se siguieron durante una media de 4,9 años. Los pacientes tenían por lo menos un factor de riesgo EC adicional, incluidos infarto de miocardio o ACV > 6 meses o documentación de otras ECV ateroscleróticas (general 51,5%), diabetes tipo 2 (36,1%), CHDL < 35 mg/dL (11,6%), hipertrofia ventricular izquierda diagnosticada por electrocardiograma o ecocardiografía (20.9%), fumadores actuales de cigarrillo (21.9%).

El objetivo primario fue un compuesto de EC mortal o infarto de miocardio no mortal. No hubo diferencia significativa en el objetivo primario entre la terapia basada en amlodipino y la terapia basada en clortalidona: RR 0,98 IC 95% [0,90-1,07] p=0,65. Además, no hubo diferencia significativa en la mortalidad por todas las causas entre la terapia basada en amlodipino y la terapia basada en clortalidona: RR 0,96 IC 95% [0,89-1,02] p=0,20.

Uso en pacientes con insuficiencia cardiaca: Los estudios de hemodinamia y los estudios clínicos controlados basados en ejercicio en pacientes con insuficiencia cardiaca NYHA Clases II-IV han demostrado que el amlodipino no condujo a un deterioro clínico medido con base en la tolerancia al ejercicio, fracción de eyección del ventrículo izquierdo y sintomatología clínica.

Un estudio controlado con placebo (PRAISE) diseñado para valuar pacientes con insuficiencia cardiaca NYHA Clases III-IV que recibían digoxina, diuréticos y inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE) ha demostrado que el amlodipino no condujo a un aumento del riesgo de mortalidad o de la combinación de mortalidad y morbilidad en pacientes con insuficiencia cardiaca.

En un seguimiento a largo plazo de un estudio con amlodipino controlado con placebo (PRAISE-2) en pacientes con insuficiencia cardiaca NYHA III y IV sin síntomas clínicos o hallazgos objetivos sugestivos de enfermedad isquémica subyacente, que tomaban dosis estables de inhibidores de la ACE, digitálicos y diuréticos, el amlodipino no tuvo efecto sobre la mortalidad total o cardiovascular. En esta misma población el amlodipino se asoció con un aumento de los informes de edema pulmonar a pesar de que no hubo diferencia significativa en la incidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca en comparación con placebo.

Uso en niños (edades 6 a 17 años): La eficacia de amlodipino en niños hipertensos de 6 a 17 años de edad se demostró en un estudio aleatorizado doble-ciego, controlado con placebo de 8 semanas de interrupción en 268 pacientes con hipertensión. Todos los pacientes se asignaron aleatoriamente a los grupos de tratamiento de 2,5 mg o 5 mg y se les hizo seguimiento durante 4 semanas después de las cuales se asignaron aleatoriamente para continuar con 2,5 mg o 5 mg de amlodipino o placebo durante otras 4 semanas. Comparado con la situación inicial, el tratamiento una vez al día con amlodipino 5 mg se tradujo en reducciones estadísticamente significativas de las presiones arteriales sistólica y diastólica. La reducción promedio ajustada por placebo de la presión arterial sistólica con el paciente sentado se calculó en 5,0 mmHg con la dosis de amlodipino de 5 mg y 3,3 mmHg con la dosis de 2,5 mg de amlodipino. Los análisis por subgrupo indicaron que los niños más jóvenes, de 6 a 13 años, tuvieron resultados de eficacia comparables a los de los niños de más edad, de 14 a 17 años.

Farmacodinamia de la atorvastatina: La atorvastatina es un inhibidor selectivo, competitivo de la reductasa de la HMG-CoA, la enzima limitante de la velocidad que convierte la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A en mevalonato, un precursor de los esteroles, incluido el colesterol. En pacientes que tienen hipercolesterolemia familiar homocigota y heterocigota (FH), formas no familiares de hipercolesterolemia y dislipidemia mixta, la atorvastatina reduce el C-total (colesterol total), el C-LDL (colesterol de las lipoproteínas de baja densidad) y la apo B (apolipoproteína B). La atorvastatina también reduce el C-VLDL (colesterol de las lipoproteínas de muy baja densidad) y los TG (triglicéridos) y produce aumentos variables del C-HDL (colesterol de las lipoproteínas de alta densidad).

La atorvastatina baja los niveles plasmáticos del colesterol y las lipoproteínas en virtud de la inhibición de la reductasa de la HMG-CoA y la síntesis del colesterol en el hígado y del aumento del número de receptores hepáticos de LDL sobre la superficie celular lo cual redunda en una mejora de la captación y el metabolismo de LDL.

La atorvastatina reduce la producción de LDL y el número de partículas de LDL. La atorvastatina produce un aumento profundo y sostenido de la actividad del receptor de LDL acoplada a un cambio beneficioso en la calidad de las partículas circulantes de LDL. La atorvastatina reduce eficazmente las LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, una población que normalmente no ha respondido a los medicamentos hipolipemiantes.

La atorvastatina y algunos de sus metabolitos son farmacológicamente activos en los seres humanos. El sitio primario de acción de la atorvastatina es el hígado, que es el lugar principal de la síntesis del colesterol y la depuración de las LDL. La reducción del C-LDL se correlaciona mejor con la dosis que con la concentración sistémica del medicamento. La individualización de la dosificación del medicamento deberá basarse en la respuesta terapéutica (consulte la Sección 4.2 Posología y método de administración).

En un estudio de dosis-respuesta, la atorvastatina (10-80 mg) redujo C-total (30%-46%), CLDL (41%-61%), apo B (34%-50%) y TG (14%-33%). Estos resultados son constantes en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, formas no familiares de hipercolesterolemia e hiperlipidemia mixta, incluidos los pacientes que tienen diabetes mellitus no insulinodependiente.

En pacientes con hipertrigliceridemia aislada la atorvastatina reduce los niveles de C-total, C-LDL, VC-LDL, apo B, TG y C-no-HDL y aumenta el C-HDL. En pacientes que tienen disbetalipoproteinemia, la atorvastatina reduce el C-IDL (colesterol de las lipoproteínas de densidad intermedia).

En pacientes con hiperlipoproteinemia Tipos IIa y IIb de Fredrickson agrupados de 24 estudios controlados, la mediana del porcentaje de aumento desde el valor inicial del CHDL con atorvastatina (10-80 mg) fue de 5,1-8,7% de forma no relacionada con la dosis.

Además, el análisis de estos datos agrupados demostró disminuciones significativas relacionadas con la dosis en las proporciones de C-total/C-HDL y C-LDL/C-HDL, fluctuando desde -29 hasta -44% y de -37 hasta -55%, respectivamente.

Los efectos de la atorvastatina sobre los eventos isquémicos y la mortalidad total se investigaron en el estudio de reducción de la isquemia miocárdica con reducción radical del colesterol (MIRACL por sus siglas en inglés). Este estudio multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo hizo seguimiento a 3086 pacientes con síndromes coronarios agudos; angina inestable o infarto de miocardio sin elevación de la onda Q. Los pacientes fueron tratados con cuidados estándar, incluida la dieta, y bien sea atorvastatina 80 mg al día o placebo con una duración mediana de 16 semanas. Los niveles finales de CLDL, C-total, C-HDL y TG fueron de 72, 147, 48, 139 mg/dL en el grupo de atorvastatina, respectivamente y de 135, 217, 46 y 187 mg/dL, respectivamente, en el grupo de placebo.

La atorvastatina redujo significativamente el riesgo de eventos isquémicos y muerte en 16%. El riesgo de experimentar re-hospitalización por angina de pecho con evidencia demostrada de isquemia miocárdica fue redujo significativamente en 26%. La atorvastatina redujo el riesgo de eventos isquémicos y muerte en un grado similar en todo el intervalo de C-LDL inicial. Además, la atorvastatina redujo el riesgo de eventos isquémicos y muerte en grados similares en pacientes con IM sin elevación de la onda Q y con angina inestable, así como en hombres y mujeres y en pacientes <65 años de edad y >65 años de edad.

Prevención de las complicaciones cardiovasculares: El efecto de la atorvastatina sobre la enfermedad coronaria mortal y no mortal se examina en esta sección bajo el aparte Estudios clínicos de la combinación de amlodipino y atorvastatina en pacientes con hipertensión y dislipidemia, Estudio anglo-escandinavo de desenlaces cardiacos (ASCOT), En el estudio cooperativo de atorvastatina en diabetes (CARDS), el efecto de la atorvastatina sobre la enfermedad cardiovascular mortal y no mortal se valoró en 2838 pacientes con diabetes tipo 2 de 40-75 años de edad, sin antecedentes de enfermedad cardiovascular y con LDL = 4,14 mmol/L (160 mg/dL) y TG = 6,78mmol/L (600 mg/dL).

Además, todos los pacientes tenían por lo menos 1 de los siguientes factores de riesgo: Hipertensión, tabaquismo actual, retinopatía, microalbuminuria o macroalbuminuria.

En este estudio aleatorizado, doble-ciego, multicéntrico, controlado con placebo, los pacientes fueron tratados bien sea con atorvastatina 10 mg al día (n=1428) o placebo (n=1410) durante una mediana del seguimiento de 3,9 años. Como el efecto del tratamiento con atorvastatina sobre el objetivo primario alcanzó las reglas de detención predefinidas para eficacia, el CARDS se terminó 2 años antes de lo previsto.

No hubo evidencias de una diferencia en el efecto del tratamiento de acuerdo con la edad, el sexo o el nivel inicial de C-LDL del paciente.

Se ha observado una reducción del riesgo relativo de muerte de 27% (82 muertes en el grupo de placebo en comparación con 61 muertes en el grupo de tratamiento) con una significancia estadística limítrofe (p=0,0592).

La incidencia global de eventos adversos o eventos adversos serios fue similar entre los grupos de tratamiento.

Aterosclerosis: En el estudio de reversión de la aterosclerosis con reducción radical de los lípidos (REVERSAL), el efecto de la atorvastatina 80 mg y la pravastatina 40 mg sobre la aterosclerosis coronaria se valoró mediante ecografía intravascular (EIV), realizada durante la angiografía, en pacientes con enfermedad coronaria. En este estudio clínico controlado, aleatorizado, doble-ciego, multicéntrico, la EIV se llevó a cabo en condiciones iniciales y a los 18 meses en 502 pacientes.

En el grupo de atorvastatina (n=253), la mediana del cambio de porcentaje desde el valor inicial en el volumen total de ateroma (el criterio primario del estudio) fue de -0,4% (p=0,98) en el grupo de atorvastatina y +2,7% (p=0,001) en el grupo de pravastatina (n=249). Cuando se hizo la comparación con pravastatina, los efectos de la atorvastatina fueron estadísticamente significativos (p=0,02).

En el grupo de atorvastatina, el C-LDL se redujo hasta una media de 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) desde el valor inicial de 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28) y en el grupo de pravastatina, el C-LDL se redujo hasta una media de 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) desde el valor inicial de 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p<0,0001). La atorvastatina también redujo significativamente el nivel medio de CT en 34,1% (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), los niveles medios de TG en 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009) y los niveles medios de apolipoproteína B en 39,1% (pravastatina: -22,0%, p<0,0001). La atorvastatina aumentó el nivel medio de C-HDL en 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). Se presentó una reducción media de 36,4% en CRP en el grupo de atorvastatina en comparación con una reducción de 5,2% en el grupo de pravastatina (p<0,0001).

Los perfiles de seguridad y tolerabilidad de los dos grupos de tratamiento fueron comparables.

ACV recurrente: En el estudio de prevención del ACV mediante reducción radical de los niveles de colesterol (SPARCL) se evaluó el efecto de la atorvastatina 80 mg al día o placebo sobre el ACV en 4731 pacientes que habían sufrido un ACV o ataque isquémico transitorio (AIT) dentro de los 6 meses anteriores y no tenían antecedentes de enfermedad coronaria (EC).

Los pacientes fueron 60% de sexo masculino, 21-92 años de edad (edad promedio 63 años) y tenían un nivel inicial promedio de LDL de 133 mg/dL (3,4 mmol/L). La media del nivel de C-LDL fue de 73 mg/dL (1,9 mmol/L) durante el tratamiento con atorvastatina y de 129 mg/dL (3,3 mmol/L) durante el tratamiento con placebo. La mediana del seguimiento fue de 4,9 años.

La atorvastatina 80 mg redujo el riesgo del objetivo primario de ACV mortal o no mortal en 15% (HR 0,85; IC 95%, 0,72-1,00; p=0,05 o 0,84; IC 95%, 0,71-0,99; p=0,03 después de hecho el ajuste de los factores iniciales) en comparación con placebo. La atorvastatina 80 mg redujo significativamente el riesgo de eventos coronarios mayores (HR 0,67; IC 95%, 0,51-0,89; p=0,006), cualquier evento de EC (HR 0,60; IC 95%, 0,48-0,74; p<0,001) y procedimientos de revascularización (HR 0,57; IC 95%, 0,44-0,74; p<0,001).

En un análisis post-hoc, la atorvastatina 80 mg redujo la incidencia de ACV isquémico (218/2365, 9,2% frente a 274/2366, 11,6%, p=0,01) y aumentó la incidencia de ACV hemorrágico (55/2365, 2,3% frente a 33/2366, 1,4%, p=0,02) en comparación con placebo.

La incidencia de ACV hemorrágico mortal fue similar entre los grupos (17 con atorvastatina frente a 18 con placebo). La reducción del riesgo de eventos cardiovasculares con atorvastatina 80 mg se demostró en todos los grupos de pacientes excepto en aquellos que ingresaron al estudio con un ACV hemorrágico y tuvieron un ACV hemorrágico recurrente (7 con atorvastatina frente a 2 con placebo), en donde el número de eventos fue demasiado reducido para permitir discernir riesgo o beneficio.

En pacientes tratados con atorvastatina 80 mg se presentaron menos ACV de cualquier tipo (265 con atorvastatina frente a 311 con placebo) y menos eventos de EC (123 con atorvastatina frente a 204 con placebo). La mortalidad general fue similar entre los grupos de tratamiento (216 con atorvastatina frente a 211 con placebo). La incidencia global de eventos adversos y eventos adversos serios fue similar entre los grupos de tratamiento.

Prevención secundaria de los eventos cardiovasculares: En el estudio Tratamiento para alcanzar nuevas metas (TNT) se valoró el efecto de la atorvastatina 80 mg/día frente a atorvastatina 10 mg/día sobre la reducción de los eventos cardiovasculares en 10.001 sujetos (94% blancos, 81% varones, 38% =65 años) con enfermedad coronaria clínicamente evidente que habían alcanzado un nivel objetivo de CLDL <130 mg/dL después de terminar un periodo de 8 semanas, a rótulo abierto, de inducción con atorvastatina 10 mg/día. Los sujetos se asignaron aleatoriamente bien sea a 10 mg/día u 80 mg/día de atorvastatina y se les hizo seguimiento durante una mediana de 4,9 años. Las medias de los niveles de C-LDL, TC, TG, colesterol no HDL y HDL a las 12 semanas fueron de 73, 145, 128, 98 y 47 mg/dL durante el tratamiento con 80 mg de atorvastatina y 99, 177, 152, 129 y 48 mg/dL durante el tratamiento con 10 mg de atorvastatina.

El tratamiento con atorvastatina 80 mg/día redujo significativamente la incidencia de eventos cardiovasculares mayores (MCVE) (434 eventos en el grupo de 80 mg/día frente a 548 eventos en el grupo de 10 mg/día) con una reducción del riesgo relativo de 22%.

No hubo diferencia significativa entre los grupos de tratamiento en cuanto a la mortalidad por todas las causas: 282 (5,6%) en el grupo de atorvastatina 10 mg/día frente a 284 (5,7%) en el grupo de atorvastatina 10 mg/día. Las proporciones de sujetos que experimentaron muerte cardiovascular, incluidos los componentes de muerte por EC y ACV mortal, fueron numéricamente más reducidas en el grupo de atorvastatina 80 mg que en el grupo de tratamiento con atorvastatina 10 mg. Las proporciones de sujetos que experimentaron muerte no cardiovascular fueron numéricamente mayores en el grupo de atorvastatina 80 mg que en el grupo de tratamiento con atorvastatina 10 mg.

En el estudio de reducción en incrementos de los objetivos mediante reducción radical de los lípidos (IDEAL), el tratamiento con atorvastatina 80 mg/día se comparó con el tratamiento con simvastatina 20-40 mg/día en 8.888 sujetos de hasta 80 años de edad con antecedentes de EC para valorar si era posible alcanzar la reducción del riesgo CV. Los pacientes fueron en su mayoría de sexo masculino (81%), blancos (99%) con una edad promedio de 61,7 años y un nivel promedio de C-LDL de 121,5 mg/dL en la distribución aleatoria; 76% estaba tomando terapia con estatinas. En este estudio prospectivo, aleatorizado, a rótulo abierto, de objetivo ciego (PROBE) sin periodo de inducción, a los sujetos se les hizo seguimiento durante una mediana de 4,8 años. Las medias de los niveles de C-LDL, TC, TG, colesterol HDL y no HDL a la semana 12 fueron de 78, 145, 115, 45 y 100 mg/dL durante el tratamiento con 80 mg de atorvastatina y de 105, 179, 142, 47 y 132 mg/dL durante el tratamiento con 20-40 mg de simvastatina.

No hubo diferencia significativa entre los grupos de tratamiento para el objetivo primario, la incidencia del primer evento coronario mayor (EC mortal, IM no mortal y paro cardiaco con reanimación): 411 (9,3%) en el grupo de atorvastatina 10 mg/día frente a 463 (10,4%) en el grupo de simvastatina 20-40 mg/día, HR 0,89, IC 95% (0,78, 1,01), p=0,07.

No hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en cuanto a la mortalidad por todas las causas: 366 (8,2%) en el grupo de atorvastatina 10 mg/día frente a 374 (8,4%) en el grupo de simvastatina 20-40 mg/día. Las proporciones de sujetos que experimentaron muerte CV o no CV fueron similares en el grupo de atorvastatina 80 mg y el grupo de simvastatina 20-40 mg.

Hipercolesterolemia familiar heterocigota en niños: En un estudio doble-ciego, controlado con placebo, seguido de una fase a rótulo abierto, 187 niños varones y niñas después de la menarquia 10-17 años de edad (media de la edad 14,1 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigota (FH) o hipercolesterolemia grave se asignaron aleatoriamente a atorvastatina (n=140) o placebo (n=47) durante 26 semanas y luego todos recibieron atorvastatina durante 26 semanas. La inclusión en el estudio exigía 1) un nivel inicial de C-LDL = 190 mg/dL o 2) un nivel inicial de C-LDL = 160 mg/dL y antecedentes familiares positivos de FH o enfermedad cardiovascular prematura documentada en un pariente consanguíneo de primero o segundo grado.

La media del valor inicial de C-LDL fue de 218,6 mg/dL (intervalo: 138,5-385,0 mg/dL) en el grupo de atorvastatina en comparación con 230,0 mg/dL (intervalo: 160,0-324,5 mg/dL) en el grupo de placebo. La dosificación de atorvastatina (una vez al día) fue de 10 mg durante las primeras 4 semanas y se elevó gradualmente hasta 20 mg si el nivel de C-LDL era > 130 mg/dL.

El número de pacientes tratados con atorvastatina que requirieron graduación hacia arriba de la dosis hasta 20 mg después de la semana 4 durante la fase doble-ciega fue de 80 (57,1%).

La atorvastatina redujo en grado significativo los niveles plasmáticos de C-total, C-LDL, triglicéridos y apolipoproteína B durante la fase doble-ciega de 26 semanas (consulte la Tabla 5).

La media del valor de C-LDL alcanzado fue de 130,7 mg/dL (intervalo: 70,0-242,0 mg/dL) en el grupo de atorvastatina en comparación con 228,5 mg/dL (intervalo: 152,0-385,0 mg/dL) en el grupo de placebo durante la fase doble-ciega de 26 semanas.

En este estudio controlado limitado no hubo efecto detectable sobre el crecimiento o la maduración sexual en los niños varones o la duración del ciclo menstrual en las niñas. La atorvastatina no ha sido estudiada en estudios clínicos controlados en pacientes prepúberes o menores de 10 años de edad. No se han investigado la seguridad y la eficacia de las dosis por encima de 20 mg en estudios controlados en niños. No se ha establecido la eficacia a largo plazo de la terapia con atorvastatina en la infancia para reducir la morbilidad y la mortalidad en la edad adulta.

Sobredosis

No existe información sobre la sobredosificación con amlodipino/atorvastatina en seres humanos.

Debido a la extensa unión del amlodipino y la atorvastatina a las proteínas plasmáticas, no es de esperar que la hemodiálisis intensifique en grado significativo la depuración de amlodipino/atorvastatina (consulte también la Sección 5.2 Propiedades farmacocinéticas – Insuficiencia renal).

Algunos datos adicionales sobre la ingestión de amlodipino, sugieren que la sobredosificación enorme podría dar lugar a un exceso de la vasodilatación periférica y posiblemente taquicardia refleja. Se ha informado de hipotensión sistémica marcada y prolongada que quizás llegue hasta el choque con desenlace mortal. Se ha demostrado que la administración de carbón activado a voluntarios sanos de inmediato o hasta dos horas después de la ingestión de amlodipino 10 mg reduce significativamente la absorción del amlodipino. El lavado gástrico puede ser de utilidad en algunos casos. La hipotensión clínicamente significativa debida a la sobredosificación de amlodipino exige soporte cardiovascular activo incluido el monitoreo frecuente de la función cardiaca y respiratoria, elevación de extremidades y atención al volumen circulante y la diuresis.

Un vasoconstrictor puede ayudar a restablecer el tono vascular y la presión arterial, siempre y cuando no haya contraindicación para su uso. El gluconato de calcio intravenoso puede revertir los efectos del bloqueo de los canales del calcio.

Algunos datos adicionales sobre la ingestión de atorvastatina, sugieren que no existe tratamiento específico para la sobredosificación de la atorvastatina. En caso de que se presente una sobredosis, el paciente el paciente deberá recibir tratamiento sintomático y medidas de soporte, según sea el caso.