PEGASYS

Viales

(PEGINTERFERÓN ALFA 2A)

Interferons, alpha (L3B1)

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Dosis habitual

Hepatitis crónica B: La dosis recomendada de Pegasys en la hepatitis crónica B tanto HBeAg-positiva como HBeAg-negativa es de 180 mcg una vez por semana, en administración subcutánea en el abdomen o un muslo.

La duración recomendada del tratamiento es de 48 semanas.

Hepatitis crónica C: La dosis recomendada de Pegasys, solo o en combinación con COPEGUS (ribavirina), es de 180 mcg una vez por semana, administrado por vía subcutánea en el abdomen o en el muslo. COPEGUS debe tomarse con alimentos.

Combinación de Pegasys y ribavirina, a los pacientes con Hepatitis C que no han respondido previamente al tratamiento con interferón alfa (pegilado o no pegilado) solo o en combinación con ribavirina.

La duración recomendada de la monoterapia con Pegasys es de 48 semanas.

El uso de Pegasys en los pacientes infectados por los genotipos 1 y 4, que tengan una respuesta virológica rápida (ARN de VHC indetectable) en la semana 4, se considera la reducción del tratamiento de 48 a 24 semanas. Igualmente para los pacientes infectados por los genotipos 2 y 3 donde se tenga una rápida respuesta virológica o una carga vírica baja a la semana 4, se recomienda reducir la dosis de 24 a 16 semanas, según lo respalda los últimos estudios.

La dosis diaria de COPEGUS en combinación con Pegasys y la duración de esta biterapia se ajustarán de acuerdo con el genotipo vírico del paciente (v. tabla 1).

Coinfección por el VIH y el VHC

La dosis recomendada de Pegasys, solo o en combinación con 800 mg de COPEGUS (ribavirina), es de 180 mcg una vez por semana, administrada por vía subcutánea durante 48 semanas, con independencia del genotipo. No se ha estudiado la seguridad y eficacia del tratamiento combinado con COPEGUS en dosis superiores a 800 mg diarios o durante un periodo inferior a 48 semanas.

Predecibilidad de la respuesta o ausencia de respuesta

Se ha observado que una respuesta virológica precoz en la semana 12, definida como una reducción de la carga vírica de 2 log o una concentración indetectable de ARN del virus de la hepatitis C (VHC), anticipa una respuesta sostenida (v. tabla 2).

El valor pronóstico negativo de una respuesta sostenida en los pacientes tratados con Pegasys en monoterapia era del 98%. En los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC tratados con Pegasys en monoterapia o en combinación con COPEGUS se han observado valores pronóstico negativos similares (100% o 98%, respectivamente). En los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC que recibieron la biterapia se han registrado valores pronóstico positivos del 45% en el caso del genotipo 1 y del 70% con los genotipos 2 y 3.

Pautas posológicas especiales

Modificación de la dosis de Pegasys

Reacciones adversas generales: En presencia de reacciones adversas (clínicas o analíticas) de intensidad moderada o grave, en la mayor parte de los casos basta con reducir la dosis inicial a 135 mcg . En ocasiones, no obstante, puede ser necesario reducir la dosis a 90 mcg ó 45 mcg. Una vez haya cedido el efecto secundario, puede considerarse la posibilidad de volver a aumentar la dosis.

Efectos hematológicos: Se recomienda reducir la dosis si la cifra absoluta de neutrófilos no alcanza los 750 neutrófilos/mm3. En los pacientes con cifras inferiores a 500/mm3, el tratamiento con Pegasys debe suspenderse hasta que las cifras de neutrófilos se recuperen por encima de los 1.000/mm3 , momento éste en el que puede reiniciarse con 90 mcg de Pegasys. Deben realizarse recuentos periódicos de los neutrófilos.

Si el recuento plaquetario es inferior a 50.000 /mm3, es recomendable reducir la dosis a 90 mcg. Cuando la cifra de plaquetas cae por debajo de las 25.000/mm3, se recomienda suspender el tratamiento.

Función hepática: En los pacientes con hepatitis crónica C son comunes las fluctuaciones de las pruebas funcionales hepáticas. Como con otros interferones alfa, también en los pacientes tratados con Pegasys se han descrito elevaciones de la ALT con respecto a los valores basales, incluso en los pacientes con respuesta virológica al tratamiento. En los pacientes con VHC, la dosis debe reducirse inicialmente a 135 mcg si se observan aumentos progresivos de la ALT con respecto a los valores iniciales. Si la concentración de ALT siguiera aumentando a pesar de haber reducido la dosis de Pegasys, o si se acompañara de un aumento de la bilirrubina o signos de descompensación hepática, debe suspenderse por completo el tratamiento. En los pacientes infectados por el virus de la hepatitis B (VHB), no son inusuales exacerbaciones transitorias de la ALT, en ocasiones más de 10 veces por encima del límite superior de la normalidad, las cuales pueden reflejar el aclaramiento vírico por el sistema inmunitario. Se considerará la conveniencia de proseguir el tratamiento controlando con más frecuencia la función hepática durante las exacerbaciones de la ALT. Si se reduce o suspende la administración de Pegasys, el tratamiento podrá restablecerse una vez que haya remitido la exacerbación.

Modificación de la dosis de COPEGUS cuando se administre en biterapia

Para controlar la anemia asociada al tratamiento, se debe reducir la dosis de COPEGUS a 600 mg/día (200 mg por la mañana y 400 mg por la noche) si

- Un paciente sin afectación cardiovascular importante experimenta una caída de la hemoglobina a valores situados entre <10 g/dl y >8,5 g/dl, o si

- Un paciente con cardiovasculopatía estable experimenta una caída de la hemoglobina de >2 g/dl en cualquier momento de las 4 semanas de tratamiento.

La administración de COPEGUS debe suspenderse en las circunstancias siguientes:

- Si se confirma un descenso de los valores de hemoglobina por debajo de 8,5 g/dl en un paciente sin afectación cardiovascular importante.

- Si un paciente con cardiovasculopatía estable mantiene unos valores de hemoglobina inferiores a 12 g/dl a pesar de haber recibido una dosis reducida durante 4 semanas.

Tras la suspensión de COPEGUS a un paciente debido a una alteración analítica o una manifestación clínica, se debe intentar reiniciar el tratamiento con 600 mg/día de COPEGUS y, posteriormente, aumentar la dosis a 800 mg/día si el médico así lo estima. Sin embargo, no es aconsejable aumentar la dosis de COPEGUS hasta la dosis original (1.000 mg ó 1.200 mg).

En caso de intolerancia a COPEGUS, se debe continuar la administración de Pegasys en monoterapia.

Uso en Poblaciones especiales

Insuficiencia renal: En pacientes con renopatía terminal se debe administrar una dosis inicial de Pegasys de 135 mcg una vez por semana. Independientemente de la dosis inicial o el grado de insuficiencia renal, se vigilará a los pacientes y, si se producen reacciones adversas, se reducirá la dosis de Pegasys en la medida adecuada durante el tratamiento.

Por lo que respecta al uso de la ribavirina en pacientes con insuficiencia renal, consúltese la información para el prescriptor aprobada sobre COPEGUS (ribavirina).

Niños: No se han determinado aún ni la eficacia ni la toxicidad de Pegasys en los menores de 18 años. Por otra parte, las soluciones inyectables de Pegasys contienen alcohol bencílico. Se han descrito casos aislados de muerte en recién nacidos y lactantes en relación con la exposición excesiva al alcohol bencílico. Se desconoce la cantidad exacta de alcohol bencílico que provoca toxicidad o reacciones adversas en los recién nacidos y lactantes. Por consiguiente, no se recomienda administrar Pegasys a los recién nacidos ni a los lactantes.

Ancianos: De acuerdo con los datos de farmacocinética, farmacodinámica, tolerabilidad y toxicidad obtenidos en los estudios clínicos, no se requiere ninguna modificación especial de la dosis de Pegasys en los ancianos.

Insuficiencia hepática: Se ha demostrado la eficacia e inocuidad de Pegasys en los pacientes con cirrosis compensada (p. ej.: estadio A de Child-Pugh). No se ha estudiado Pegasys en pacientes con cirrosis descompensada (p. ej.: estadio B/C de Child-Pugh o varices esofágicas sangrantes).

COMPOSICIÓN

Cada jeringa prellena contiene 0.5 mL de disolución con 135 mcg ó 180 mcg de peginterferon a-2a (40 KD).

CONTRAINDICACIONES: Pegasys está contraindicado en pacientes con antecedentes de alergia a los interferones alfa, a los productos derivados de E. coli, al polietilenglicol (macrogol) o a cualquier otro componente del producto.

Pegaasys está contraindicado en pacientes con un historial previo de neumonía intersticial.

Pegasys está contraindicado en pacientes con hepatitis autoinmune.

Pegasys está contraindicado en pacientes con cirrosis descompensada.

Pegasys está contraindicado en pacientes coinfectados por el VIH y el VHC con cirrosis y con una puntuación = 6 en la clasificación de Child-Pugh.

Pegasys está contraindicado en lactantes y niños hasta 3 años de edad.

La combinación de Pegasys/ribavirina no debe utilizarse durante el embarazo.

Consúltese también la información aprobada sobre COPEGUS (ribavirina) para el prescriptor cuando Pegasys se utilice en combinación con ribavirina.

EFECTOS SECUNDARIOS: Con Pegasys y Pegasys/ribavirina cabe esperar las reacciones adversas observadas con otros interferones, utilizados solos en combinación con ribavirina.

Experiencia adquirida en los estudios clínicos

Hepatitis crónica B: En los estudios clínicos de 48 semanas de tratamiento y 24 de seguimiento, el perfil toxicológico de Pegasys en la hepatitis crónica B fue similar al observado en la hepatitis crónica C, si bien la frecuencia de acontecimientos adversos notificados fue notablemente menor en la infección por el VHB (v. tabla 3). El 88% de los pacientes tratados con Pegasys experimentaron acontecimientos adversos, frente al 53% en el grupo de comparación de la lamivudina; de ellos el 6% de los que recibieron Pegasys y el 4% de los tratados con lamivudina sufrieron acontecimientos adversos graves durante el estudio. El 5% de los pacientes abandonaron el tratamiento con Pegasys a causa de acontecimientos adversos o alteraciones analíticas, mientras que menos del 1% abandonaron el tratamiento con lamivudina por razones de seguridad toxicológica. La tasa de retirada del estudio fue semejante para los pacientes cirróticos que para el conjunto de los pacientes estudiados en cada grupo de tratamiento. La adición de lamivudina no afectó al perfil toxicológico de Pegasys.

Hepatitis crónica C: La frecuencia y la intensidad de las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Pegasys o Pegasys/ribavirina son semejantes a las de los tratados con interferones alfa o interferones alfa con ribavirina, respectivamente.

Las reacciones adversas más frecuentes con Pegasys y Pegasys/ribavirina fueron en su mayoría de intensidad leve o moderada, y controlables sin necesidad de modificar la dosis o suspender el tratamiento.

En los estudios clínicos, la tasa de retiradas del estudio por reacciones adversas clínicas o analíticas fue del 9% para Pegasys en monoterapia y del 13% para la combinación de Pegasys con COPEGUS (ribavirina), administrado en dosis de 1.000/1.200 mg durante 48 semanas. Sólo en el 1% y el 3% de pacientes, respectivamente, hubo que suspender el tratamiento de Pegasys o Pegasys/ribavirina por alteraciones analíticas. La tasa de retirada del estudio entre los pacientes cirróticos fue similar a la del conjunto de los pacientes estudiados. Comparado con un tratamiento de 1.000/1.200 mg de Pegasys y COPEGUS (ribavirina) durante 48 semanas, al reducir a 24 semanas la exposición al tratamiento y la dosis diaria de COPEGUS (ribavirina) a 800 mg, se consiguió reducir la tasa de reacciones adversas graves (11% y 3%, respectivamente), de retiradas del estudio prematuras por motivos de seguridad toxicológica (13% y 5%, respectivamente) y de modificaciones en las dosis de COPEGUS (ribavirina) (39% y 19%, respectivamente).

Coinfección por el VIH y el VHC: En los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC, los acontecimientos clínicos adversos notificados con Pegasys, solo o en combinación con COPEGUS, fueron similares a los observados en pacientes monoinfectados por el VHC. Existen pocos datos sobre seguridad (n = 31) en pacientes coinfectados con cifras de linfocitos CD4+ <200/µl. En el estudio NR15961, la incidencia de abandono del tratamiento por acontecimientos adversos, valores analíticos anómalos o acontecimientos definidores de sida fue del 16% en el grupo tratado con Pegasys en monoterapia y del 15% en el tratado con Pegasys y COPEGUS (800 mg) en biterapia, durante 48 semanas. El 4% de los pacientes tratados con Pegasys y el 3% de los tratados con Pegasys y COPEGUS tuvieron que suspender el tratamiento por alteraciones analíticas. En el grupo con biterapia, se modificó la dosis de Pegasys en un 39% y la de COPEGUS en un 37% de los pacientes coinfectados. Se notificaron acontecimientos adversos graves en un 21% de los pacientes con Pegasys en monoterapia y en un 17% de los que recibieron Pegasys y COPEGUS en biterapia. La administración de Pegasys se asoció con un descenso del recuento absoluto de células CD4+ durante el tratamiento, pero sin una disminución del porcentaje de estos linfocitos. Las cifras de linfocitos CD4+ volvieron a los valores basales durante el periodo de seguimiento del estudio. Pegasys no parece tener un efecto negativo sobre el control de las cifras de VIH durante el tratamiento o el periodo de seguimiento. En los estudios clínicos, recibieron Pegasys en combinación con lamivudina 450 pacientes. La adición de lamivudina no afectó al perfil toxicológico de Pegasys.

La reacciones adversas notificadas en >1% - <10% de los pacientes infectados por el VHB, el VHC o coinfectados por el VIH y el VHC que recibieron Pegasys y COPEGUS en biterapia o Pegasys en monoterapia fueron las siguientes:

Infecciones e infestaciones: herpes simple, infección urinaria, bronquitis, candidiasis oral.

Sistemas hemático y linfático: linfadenopatía, anemia, trombocitopenia.

Efectos endocrinos: hipotiroidismo, hipertiroidismo.

Efectos neuropsiquiátricos: alteraciones de la memoria, alteraciones del gusto, parestesia, hipoestesia, temblor, astenia, trastornos emocionales, alteración del estado de ánimo, nerviosismo, agresividad, disminución de la libido, migraña, somnolencia, hiperestesia, pesadillas, síncope.

Trastornos oculares: visión borrosa, xeroftalmía, inflamación ocular, dolor ocular.

Trastornos auditivos y laberínticos: vértigo, otalgia.

Trastornos cardiovasculares: palpitaciones, edema periférico, taquicardia.

Trastornos vasculares: rubefacción

Trastornos respiratorios: garganta áspera, rinitis, nasofaringitis, congestión sinusal, disnea de esfuerzo, epistaxis.

Trastornos digestivos: vómitos, dispepsia, flatulencia, xerostomía, úlceras bucales, hemorragia gingival, estomatitis, disfagia, glositis.

Trastornos cutáneos y subcutáneos: trastornos cutáneos, exantema, eccema, psoriasis, urticaria, reacción de fotosensibilidad, aumento de la sudoración, sudores nocturnos.

Trastornos del aparato locomotor: dolor óseo, dolor de espalda, dolor cervical, calambres musculares, debilidad muscular, dolor musculoesquelético, artritis.

Trastornos del sistema reproductor y de la mama: impotencia.

Trastornos generales y reacciones a la administración: síndrome pseudogripal, malestar general, letargo, sofocos, dolor torácico, sed.

Alteraciones analíticas: Por lo que respecta al tratamiento en biterapia de los pacientes con VHC, véanse los efectos de la ribavirina sobre los valores analíticos en la información para el prescriptor aprobada sobre la ribavirina.

Hematología: Igual que sucede con otros interferones, el tratamiento con Pegasys o con ribavirina, se ha asociado a un descenso de los valores hematológicos, que suelen mejorar tras reducir la dosis y regresan a los valores previos al tratamiento en un plazo de 4 a 8 semanas tras suspender el tratamiento. A pesar de que entre los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC las reacciones adversas hematológicas (neutrocitopenia, trombocitopenia y anemia) fueron más frecuentes, la mayoría de éstas pudieron corregirse mediante la modificación de la dosis y el uso de factores de crecimiento; en pocas ocasiones fue necesaria la suspensión del tratamiento.

Hemoglobina y hematocrito: Aunque el tratamiento con Pegasys en monoterapia se ha asociado a un ligero descenso gradual de la hemoglobina y el hematocrito, en menos del 1% de todos los pacientes, incluidos los cirróticos, fue necesario reducir la dosis debido a anemia. De los pacientes tratados con dosis de 1.000/1.200 mg de Pegasys/ribavirina en biterapia durante 48 semanas, fue necesario reducir la dosis debido a anemia en un 10%, aproximadamente. De los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC, se notificó anemia (hemoglobina < 10g/dl) en el 7% de los tratados con Pegasys en monoterapia y en el 14% de los que recibieron la asociación de Pegasys y COPEGUS.

Leucocitos: El tratamiento con Pegasys se ha asociado a un descenso de los valores tanto del recuento leucocitario total como del recuento absoluto de neutrófilos. En aproximadamente el 4% de los pacientes con VHB o VHC que recibieron Pegasys y el 5% de los infectados por VHC y tratados con Pegasys/ribavirina se registraron descensos transitorios del recuento absoluto de neutrófilos por debajo de 500/mm3 en algún momento del tratamiento. Entre los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC, el 13% de los que recibieron Pegasys en monoterapia y el 11% de los que recibieron la biterapia presentaron descensos del recuento absoluto de neutrófilos por debajo de 500/mm3.

Trombocitos: El tratamiento con Pegasys se ha asociado a disminución de las cifras de trombocitos (plaquetas). En los estudios clínicos, aproximadamente el 5% de los pacientes presentaron reducciones de la cifra de trombocitos por debajo de 50.000/mm3; en su mayor parte se trataba de pacientes con cirrosis que entraron en el estudio con cifras basales de tan sólo 75.000 trombocitos/mm3 . En los estudios clínicos de la hepatitis B, el 13% de los pacientes experimentaron descensos de la cifra de plaquetas por debajo de 50.000/mm3, los cuales casi siempre fueron pacientes con un recuento plaquetario basal bajo al entrar en el estudio. Entre los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC, el 10% de los que recibieron Pegasys en monoterapia y el 8% de los que recibieron la biterapia presentaron descensos de la cifra de plaquetas por debajo de 50.000/mm3.

Función tiroidea: El tratamiento con Pegasys se ha asociado a alteraciones clínicamente significativas de las pruebas funcionales tiroideas que exigen intervención médica. La frecuencia de alteraciones tiroideas observadas con Pegasys es semejante a la descrita con otros interferones.

Triglicéridos: Las cifras de triglicéridos se elevan en los pacientes tratados con interferón alfa, Pegasys incluido.

Anticuerpos antinterferónicos: De los pacientes con VHC tratados en régimen monoterápico con Pegasys, con o sin COPEGUS (ribavirina), un 3% (25/835) presentó un título bajo de anticuerpos neutralizantes frente al interferón. Se desconoce la relevancia clínica y patológica de la aparición de anticuerpos neutralizantes en el suero. No se observó ninguna relación directa aparente entre la generación de anticuerpos y la respuesta clínica o las reacciones adversas.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo: Pegasys no debe administrarse a mujeres embarazadas. No se han estudiado los efectos de Pegasys sobre la fecundidad femenina. No se han estudiado los efectos de Pegasys sobre la fecundidad masculina.

Utilización con ribavirina: En todas las especies animales expuestas a la ribavirina se han demostrado efectos teratógenos y/o embriocidas importantes. La administración de ribavirina está contraindicada en las embarazadas y en las parejas masculinas de mujeres embarazadas. Es necesario adoptar un cuidado extremo para evitar el embarazo en las pacientes de sexo femenino y en las parejas de los pacientes masculinos tratados con ribavirina. Cualquier método anticonceptivo puede fallar. Por ello, es absolutamente crucial que las mujeres con capacidad para procrear y sus parejas apliquen 2 métodos anticonceptivos eficaces simultáneamente durante todo el tratamiento y los 6 meses siguientes a su terminación.

Consúltese también la información sobre COPEGUS (ribavirina) aprobada para el prescriptor cuando se utilice Pegasys en combinación con ribavirina.

Lactancia: Se ignora si alguno de los ingredientes de Pegasys y/o ribavirina pasa a la leche materna. Dado que muchos fármacos se excretan con la leche humana, para evitar toda posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes por el efecto de Pegasys o ribavirina, debe decidirse entre la suspensión de la lactancia materna y la del tratamiento considerando la importancia del medicamento para la madre.

Carcinogénesis y mutagénesis: No se ha estudiado el potencial teratógeno de Pegasys. Pegasys no era mutágeno ni clastógeno en la prueba de mutagenicidad de Ames y en la prueba in vitro de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos, ni con activación metabólica ni en ausencia de ésta. Consúltese también la información para el prescriptor aprobada sobre COPEGUS (ribavirina).

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Si el paciente presenta mareo, confusión, somnolencia o fatiga, debe advertírsele de la conveniencia de no conducir vehículos o utilizar máquinas.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Hepatitis crónica B: Pegasys está indicado para el tratamiento de la hepatitis crónica B tanto HBeAg-positiva como HBeAg-negativa, en pacientes sin cirrosis y pacientes cirróticos con hepatopatía compensada e indicios de replicación vírica e inflamación hepática.

Hepatitis crónica C: Pegasys, solo o en combinación con COPEGUS (ribavirina), está indicado para el tratamiento de la hepatitis crónica C en pacientes sin cirrosis y pacientes cirróticos con hepatopatía compensada.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: No se han observado interacciones farmacocinéticas entre Pegasys y COPEGUS (ribavirina) en los estudios clínicos en marcha de la infección por el VHC en los que Pegasys se asocia a la ribavirina. De igual modo, la lamivudina no ejerció ningún efecto sobre la farmacocinética de Pegasys en los estudios clínicos de la infección por el VHB en los que se utilizó Pegasys en combinación con lamivudina.

En sujetos sanos de sexo masculino, el tratamiento con Pegasys en una dosis de 180 mcg una vez por semana durante 4 semanas no afectaba a la farmacocinética de la tolbutamida (CYP 2C9), la mefenitoína (CYP 2C19), la debrisoquina (CYP 2D6) y la dapsona (CYP 3A4). Pegasys inhibe ligeramente el citocromo P450-1A2, puesto que se observó un aumento del 25% en el ABC (área bajo la curva de concentraciones plasmáticas) de la teofilina en el mismo estudio. Efectos comparables en la farmacocinética de la teofilina se han descrito tras el tratamiento con interferones alfa normales. Se ha puesto de manifiesto que los interferones alfa influyen en el metabolismo oxidativo disminuyendo la actividad enzimática del sistema citocromo P450 en los microsomas hepáticos. En los pacientes tratados simultáneamente con teofilina y Pegasys o Pegasys/ribavirina, deben determinarse periódicamente las concentraciones séricas de teofilina para poder efectuar los ajustes necesarios de la dosis de teofilina.

En un estudio farmacocinético con 24 pacientes infectados por el VHC que recibieron simultáneamente tratamiento de mantenimiento con metadona (mediana: 95 mg; intervalo: 30 mg - 150 mg), el tratamiento con Pegasys (180 mcg por vía subcutánea, una vez a la semana durante 4 semanas) se asoció con un aumento de la concentración basal media de metadona del 10-15%. Se desconoce la importancia clínica de este hecho; sin embargo, se debería vigilar la aparición de signos o síntomas de toxicidad por metadona en los pacientes.

No se observaron indicios de interacción farmacológica en 47 pacientes coinfectados por el VIH y el VHC que participaron en un subestudio farmacocinético de 12 semanas para examinar el efecto de la ribavirina sobre la fosforilación intracelular de algunos inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (lamivudina, zidovudina y estavudina). La exposición plasmática a la ribavirina no pareció afectada por la administración concomitante de inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI).

No se recomienda coadministrar ribavirina y didanosina. La exposición a la didanosina o a su metabolito activo (didesoxiadenosina 5’-trifosfato) aumenta cuando la didanosina se administra junto con ribavirina. Con el uso de ribavirina se han notificado casos de insuficiencia hepática mortal, así como de neuropatía periférica, pancreatitis y lactoacidosis/hiperlactatemia sintomática.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

El tratamiento con Pegasys, solo o en combinación con ribavirina, debe realizarse bajo la supervisión de un médico especialista, ya que puede provocar reacciones adversas de intensidad moderada o grave que obliguen a reducir la dosis, retirar de forma pasajera el tratamiento o suspenderlo de forma definitiva.

Pruebas de laboratorio

Antes de iniciar el tratamiento con Pegasys, solo o en combinación con ribavirina, se recomienda solicitar un análisis hematológico y bioquímico de sangre para todos los pacientes. Después de comenzado el tratamiento, los análisis hematológicos deben repetirse en las semanas 2 y 4, y las pruebas bioquímicas, en la semana 4. Los análisis especiales se efectuarán de forma periódica mientras dure el tratamiento.

Los criterios de inclusión aplicados en los estudios clínicos con Pegasys, solo o en combinación con ribavirina, pueden considerarse en líneas generales como valores aceptables para iniciar el tratamiento con Pegasys:

- Recuento plaquetario >90.000/mm3.

- Recuento absoluto de neutrófilos >1.500/mm3.

- TSH y T4 dentro de los límites normales o función tiroidea bien controlada.

- Coinfección por el VIH y el VHC: CD4+ = 200/µl o CD4+ = 100/µl - < 200/µl y ARN del VIH-1 < 5.000 copias/ml, utilizando la prueba Amplicor HIV-1 Monitor (versión 1.5).

Por lo que respecta a otros criterios de inclusión de laboratorio, consúltese la información para el prescriptor aprobada sobre la ribavirina.

El tratamiento con Pegasys, solo o en combinación con ribavirina, se ha relacionado con un descenso de la cifra total tanto de leucocitos como de neutrófilos, que suele comenzar ya en las dos primeras semanas de tratamiento. En los estudios clínicos fueron infrecuentes los descensos progresivos después de 4 a 8 semanas de tratamiento. Se recomienda reducir la dosis de Pegasys si la cifra de neutrófilos desciende por debajo de 750/mm3. Si la cifra desciende por debajo de 500 neutrófilos/mm3, el tratamiento debe suspenderse hasta que la cifra absoluta de neutrófilos vuelva a superar los 1.000/mm3. En los estudios clínicos con Pegasys, solo o en combinación con ribavirina, el descenso de la cifra de neutrófilos fue reversible tras reducir la dosis o retirar el tratamiento.

El tratamiento con Pegasys, solo o en combinación con ribavirina, se ha relacionado con descensos de la cifra de trombocitos que regresaron a los valores iniciales (previos al tratamiento) durante el periodo de seguimiento posterior al tratamiento. Se recomienda reducir la dosis si la cifra de trombocitos desciende por debajo de 50.000/mm3, y suspender el tratamiento si la cifra de trombocitos desciende por debajo de 25.000/mm3.

En los estudios clínicos, se ha observado anemia (hemoglobina <10 g/dl) en el 13% de los pacientes tratados durante 48 semanas con 1.000 mg ó 1.200 mg de Pegasys/ribavirina, y en el 3% de los tratados durante 24 semanas con 800 mg de Pegasys/ribavirina (v. Efectos secundarios, Alteraciones analíticas: Hemoglobina y hematócrito). El descenso máximo del valor de hemoglobina se produjo dentro de las 4 semanas siguientes al comienzo del tratamiento con ribavirina. Deben realizarse hemogramas completos antes de empezar el tratamiento, al cabo de 2 y 4 semanas de empezado y, después, periódicamente. Si el estado cardiovascular experimenta un deterioro, se suspenderá o interrumpirá la administración de ribavirina. Consúltese también la información aprobada sobre COPEGUS (ribavirina) para el prescriptor.

Se recomienda realizar hemogramas completos antes del tratamiento y controlar sistemáticamente la fórmula sanguínea a lo largo del mismo. El tratamiento con Pegasys, en monoterapia o asociado con ribavirina, debe utilizarse con precaución en pacientes con cifras basales de neutrófilos <1.500/mm3, de plaquetas <90,000/mm3 o de hemoglobina <12 g/dl. Al igual que con otros interferones, deben extremarse las precauciones cuando Pegasys deba asociarse a otros medicamentos potencialmente mielodepresores.

Infecciones: Aunque la fiebre puede asociarse al síndrome de tipo gripal frecuentemente notificado durante el tratamiento con interferón, es preciso descartar también otras causas de fiebre persistente, sobre todo en los pacientes con neutrocitopenia. Se han notificado infecciones graves (bacterianas, víricas, fúngicas) durante el tratamiento con interferones alfa, Pegasys incluido. Se instaurará inmediatamente un tratamiento antiinfeccioso adecuado y se considerará la conveniencia de suspender la administración.

Efectos autoinmunitarios: Se han descrito agravamientos de enfermedades autoinmunitarias en pacientes tratados con interferones alfa; Pegasys y Pegasys/ribavirina deben utilizarse con precaución en los pacientes con enfermedades autoinmunitarias.

La administración de interferones alfa se ha asociado a la reagudización o la aparición de psoriasis. Pegasys, solo o en combinación con ribavirina, debe administrarse con precaución en pacientes con psoriasis; en caso de aparición o empeoramiento de lesiones psoriásicas, debe plantearse la posibilidad de suspender el tratamiento.

Efectos endocrinos: Como otros interferones, Pegasys y Pegasys/ribavirina pueden causar hipotiroidismo e hipertiroidismo, o agravarlos. Debe plantearse la posibilidad de suspender el tratamiento con Pegasys en los pacientes con anomalías tiroideas que no puedan tratarse de forma suficiente. Se ha descrito hiperglucemia, hipoglucemia y diabetes mellitus en pacientes tratados con interferones alfa. En pacientes con un trastorno tal no controlable médicamente de manera eficaz, no se debe iniciar la administración de Pegasys ni solo ni en combinación con ribavirina. Si estos procesos aparecen durante el tratamiento y no pueden controlarse con medicamentos, se retirará Pegasys o Pegasys/ribavirina.

Efectos neuropsiquiátricos: En los pacientes tratados con interferones, Pegasys y Pegasys/ribavirina inclusive, pueden presentarse reacciones adversas graves de tipo psiquiátrico. Se pueden presentar casos de depresión, ideas suicidas y tentativa de suicidio en pacientes con antecedentes psiquiátricos o sin ellos. Pegasys, en monoterapia o en combinación con ribavirina, debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de depresión; los médicos deben vigilar en todos los pacientes la aparición de síntomas de depresión. Antes de iniciar tratamientos con Pegasys o Pegasys/ribavirina, los médicos deben informar a los pacientes sobre el riesgo de depresión y la necesidad de que éstos notifiquen inmediatamente cualquier signo o síntoma de depresión. En los casos graves se debe suspender el tratamiento y solicitar atención psiquiátrica.

Efectos oftalmológicos: Como con otros interferones, tras la administración de Pegasys se han descrito hemorragia retiniana, manchas algodonosas, edema de la papila, neuropatía óptica y obstrucción de las arterias o las venas de la retina. A todos los pacientes se les debe realizar una exploración oftalmológica basal. Los que presenten antecedentes de trastornos oculares (por ejemplo retinopatía diabética o hipertensiva) deben someterse a exámenes oftalmológicos periódicos durante el tratamiento con interferón alfa. Debe solicitarse una exploración oftalmológica rápida y completa para todo paciente que refiera disminución o pérdida de la visión. Si se presenta un nuevo trastorno oftalmológico o empeora uno ya existente, se suspenderá la administración de Pegasys o Pegasys/ribavirina.

Aparato cardiovascular: Dado que la anemia inducida por la ribavirina puede empeorar una cardiopatía preexistente, los pacientes infectados por el VHC con antecedentes de enfermedad cardiaca importante o inestable en los seis meses previos no deben recibir COPEGUS (ribavirina). Al igual que sucede con otros interferones alfa, también con Pegasys y Pegasys/ribavirina se han descrito efectos secundarios de tipo cardiovascular, como hipertensión arterial, arritmias supraventriculares, insuficiencia cardiaca congestiva, dolor torácico e infarto de miocardio. Se recomienda realizar un electrocardiograma de los pacientes cardiópatas antes de empezar el tratamiento. Si el estado cardiovascular experimenta un deterioro, el tratamiento debe suspenderse o interrumpirse (v. Posología y modo de administración y consúltese también la información para el prescriptor aprobada sobre la ribavirina).

Reacciones de hipersensibilidad: Durante el tratamiento con interferón alfa rara vez se han observado reacciones de hipersensibilidad graves (p. ej.: urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxis). Si se presenta una reacción tal durante el tratamiento con Pegasys o Pegasys/ribavirina, se suspenderá su administración y se instaurarán inmediatamente las medidas terapéuticas adecuadas. Exantemas transitorios no requieren la interrupción del tratamiento.

Efectos pulmonares: Como sucede con otros interferones alfa, durante el tratamiento con Pegasys, en monoterapia o asociado a ribavirina, también se han descrito síntomas respiratorios, como disnea, infiltrados pulmonares, neumonía y neumonitis (en ocasiones mortal). En presencia de infiltrados pulmonares o insuficiencia respiratoria persistentes o inexplicados, debe suspenderse el tratamiento con Pegasys.

Efectos hepáticos: Debe suspenderse el tratamiento con Pegasys, solo o en combinación con ribavirina, en los pacientes que presenten signos de descompensación hepática.

VHC: Igual que sucede con otros interferones alfa, en los pacientes tratados con Pegasys o Pegasys/ribavirina se han descrito elevaciones de los valores basales de ALT, incluso en aquellos con respuesta virológica al tratamiento. Si la concentración de ALT siguiera aumentando a pesar de haber reducido la dosis de Pegasys, o si se acompañara de un aumento de la bilirrubina, debe suspenderse por completo el tratamiento.

VHB: A diferencia de la infección por el VHC, las agudizaciones de la enfermedad durante el tratamiento no son inusuales, y se caracterizan por aumentos transitorios y potencialmente significativos de la ALT sérica. Durante los estudios clínicos con Pegasys en la infección por el VHB, las exacerbaciones de las transaminasas se acompañaron de cambios leves en otros valores de la función hepática sin indicios de descompensación hepática. En aproximadamente la mitad de los casos de exacerbación más de 10 veces por encima del límite superior de la normalidad, se redujo o suspendió la administración de Pegasys hasta que los aumentos de las transaminasas remitieron, mientras que en el resto de los casos se mantuvo sin cambios el tratamiento. En todos los casos se recomendaron controles más frecuentes de la función hepática.

Coinfección por el VIH y el VHC: Los pacientes coinfectados con cirrosis en un estadio avanzado que reciban a la vez TARGA pueden estar expuestos a un mayor riesgo de descompensación hepática y de muerte si se los trata con ribavirina en combinación con interferones alfa, como Pegasys. Durante el tratamiento, se ha de extremar el seguimiento de los pacientes coinfectados, evaluando periódicamente el estado clínico y la función hepática, y se retirará la medicación inmediatamente en caso de descompensación (7 o más puntos en la clasificación de Child-Pugh).

PRESENTACIÓN: Caja por 1 jeringa prellena de 135 mcg /0.5mL (Reg. San. No. 24.523-06-02). Caja por 1 jeringa prellena de 180 mcg /0.5mL (Reg. San. No. 24.525-06-02).

BIBLIOGRAFÍA: Data on File of F. Hoffmann-La Roche

Mayor información:

ROCHE ECUADOR S.A.

Casilla 1711- 06185 CCI

Quito - Ecuador

PROPIEDADES

La conjugación de reactivo PEG (bis-monometoxipolietilenglicol) con interferón alfa-2a produce interferón alfa-2a pegilado.

El interferón alfa-2a, obtenido por biosíntesis mediante técnicas de ADN recombinante, es el producto de insertar un gen clonado de interferón de leucocitos humanos en E. coli y la consiguiente expresión.

La estructura de la fracción PEG afecta directamente a las propiedades farmacológicas clínicas de Pegasys. Concretamente, el tamaño y la ramificación de la fracción PEG de 40 kDa determinan las características de absorción, distribución y eliminación de Pegasys.

La farmacocinética de Pegasys se ha estudiado en voluntarios sanos y en pacientes infectados por el virus de la hepatitis C.

SOBREDOSIS: Se han descrito sobredosis de Pegasys desde dos inyecciones en días consecutivos (en lugar del intervalo semanal recomendado) hasta la administración de inyecciones diarias durante una semana (esto es, 1.260 mcg/semana). Ninguno de estos pacientes presentó efectos secundarios imprevistos de carácter grave o limitante de la dosis. Se han administrado dosis semanales de hasta 540 mcg en los estudios clínicos con adenocarcinoma renal y de hasta 630 mcg en los estudios clínicos con leucemia mielógena crónica. Los efectos limitantes de la dosis fueron la fatiga, la elevación de las enzimas hepáticas y la neurocitopenia, como cabía esperar de un tratamiento interferónico. No se han notificado casos de sobredosis de COPEGUS (ribavirina) en los estudios clínicos.

Consúltese la información para el prescriptor aprobada sobre la ribavirina.

Incompatibilidades: Pegasys no debe mezclarse con otros productos.

Precauciones especiales de conservación: Conservar entre 2-8°C (en nevera). No congelar ni agitar. Conservar el medicamento en el envase original para protegerlo de la luz.

Instrucciones de uso, manipulación y eliminación: Los fármacos para uso parenteral deben someterse a inspección visual previa a su administración para confirmar la ausencia de partículas o cambios de color, siempre que el tipo de recipiente y el tipo de disolución lo permitan.

En caso de uso doméstico, debe entregarse a los pacientes un recipiente imperforable para eliminar las jeringas y agujas usadas. Debe concienciarse a los pacientes sobre la importancia de eliminar correctamente las jeringas y agujas usadas, así como la importancia de evitar su reutilización. El recipiente debe desecharse de manera conforme a la legislación local vigente.

Consúltese también la información sobre COPEGUS (ribavirina) aprobada para el prescriptor cuando se utilice Pegasys en combinación con ribavirina.