PRADAXA

Cápsulas

(DABIGATRÁN)

Direct Thrombin Inhibitors (B1E)

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

PRADAXA® cápsulas duras debe tomarse con agua, con o sin los alimentos. No abra la cápsula.

Adultos:

Prevención del Tromboembolismo Venoso (TEV) en pacientes que se someten a de cirugía ortopédica mayor: La dosis recomendada de PRADAXA® es 220 mg una vez por día administrado como 2 cápsulas de 110 mg. Los pacientes con insuficiencia renal moderada presentan aumento del riesgo de sangrado. Para estos pacientes la dosis recomendada de dabigatrán etexilato es de 150 mg una vez por día, tomado como 2 cápsulas de 75 mg.

Prevención de TEV luego de cirugía de remplazo de rodilla:El tratamiento con PRADAXA® debe iniciarse por vía oral dentro de 1 – 4 horas de completada la cirugía con una cápsula única (110 mg) y posteriormente continuarse con 2 cápsulas una vez por día durante un total de 10 días. Si la hemostasia no es adecuada, el inicio del tratamiento debe postergarse. Si el tratamiento no se comienza en el día de la cirugía, el mismo debe iniciarse con 2 cápsulas una vez por día.

Prevención de TEV luego de la cirugía de remplazo de cadera:El tratamiento con PRADAXA® debe iniciarse por vía oral dentro de las 1 - 4 horas de completada la cirugía con una cápsula única (110 mg) y posteriormente continuarse con 2 cápsulas una vez por día durante un total de 28 – 35 días. En caso de que la hemostasia no sea adecuada, el inicio del tratamiento debe postergarse. Si el tratamiento no se comienza en el día de la cirugía, el mismo debe iniciarse con 2 cápsulas una vez por día.

Prevención de la apoplejía, embolismo sistémico y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: La dosis diaria recomendada de PRADAXA® es 300 mg tomada por vía oral como cápsulas duras de 150 mg dos veces al día. La terapia deberá continuarse de por vida.

Niños:

PRADAXA® no se ha investigado en pacientes <18 años de edad. No se recomienda el tratamiento con PRADAXA® en niños.

Deterioro renal:

Se evaluará la función renal calculando la depuración de la creatinina (CrCL) previo al inicio del tratamiento con PRADAXA® a fin de excluir a los pacientes del tratamiento con deterioro renal severo (p.e., CrCL<30 mL/min). No existen datos que apoyen el uso en pacientes con deterioro renal severo (depuración de creatinina <30 mL/min); no se recomienda el tratamiento con PRADAXA® en esta población (vea “Contraindicaciones”).

Mientras se encuentra en tratamiento, se deberá evaluar la función renal en ciertas situaciones clínicas cuando se sospecha que una función renal puede declinar o deteriorarse (tales como hipovolemia, deshidratación y con ciertas co-medicaciones, etc).

Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor: Se deberá reducir la dosis a 150 mg de PRADAXA tomado una vez al día como 2 cápsulas de 75 mg en pacientes con deterioro renal moderado (depuración de creatinina 30-50 mL/min).

Prevención de la apoplejía, embolismo sistémico y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: En pacientes con deterioro renal moderado (CrCL 30—50 mL/min) se deberá evaluar la función renal al menos una vez al año.

No es necesario un ajuste de la dosis, los pacientes deben ser tratados con una dosis diaria de 300 mg tomados por vía oral como cápsulas duras dos veces al día.

Dabigatrán puede ser dializable; existe experiencia clínica limitada para demostrar la utilidad de este abordaje en estudios clínicos.

Pacientes de edad avanzada:

Los estudios farmacocinéticos en sujetos añosos demuestran un incremento en la exposición a la droga en aquellos pacientes con la disminución de la función renal relacionada con la edad. Vea también dosis y administración en deterioro renal.

Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor: Debido a que el deterioro renal puede ser frecuente en pacientes de edad avanzada (>75 años), se deberá evaluar la función renal calculando la depuración de la creatinina (CrCL) previo al inicio del tratamiento con PRADAXA® a fin de excluir a los pacientes de este tratamiento que tengan deterioro renal severo (p.e., <30 mL/min).

Se deberá evaluar la función renal en ciertas situaciones clínicas cuando se sospecha que una función renal puede declinar o deteriorarse (tales como hipovolemia, deshidratación y con ciertas co-medicaciones, etc).

No es necesario el ajuste de la dosis, los pacientes deberán ser tratados con 220 mg de PRADAXA® tomado una vez al día en 2 cápsulas de 110 mg.

Prevención de la apoplejía, embolismo sistémico y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: Debido a que el deterioro renal puede ser frecuente en pacientes de edad avanzada (>75 años), se deberá evaluar la función renal calculando la depuración de la creatinina (CrCL) previo al inicio del tratamiento con PRADAXA® a fin de excluir a los pacientes de este tratamiento que tengan deterioro renal severo (p.e., <30 mL/min). La función renal deberá ser evaluada al menos una vez al año en pacientes tratados con PRADAXA® o más frecuentemente como sea necesario en ciertas situaciones clínicas cuando se sospecha que una función renal puede declinar o deteriorarse (tales como hipovolemia, deshidratación y con ciertas co-medicaciones, etc).

Los pacientes de 80 años o más deben ser tratados con una dosis diaria de 220 mg tomado por vía oral en cápsulas duras de 110 mg dos veces al día.

Peso.

No es necesario ningún ajuste de la dosis.

Uso concomitante de PRADAXA® con inhibidores fuertes de la P-glucoproteína, p.e., amiodarona, quinidina o verapamilo:

Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor: La dosis debe ser reducida a PRADAXA® 150 mg una vez al día mediante 2 cápsulas de 75 mg en pacientes quienes recibieron concomitantemente PRADAXA® y amiodarona, quinidina o verapamilo. (vea “Intercacciones”).

Se deberá evitar el inicio del tratamiento con verapamilo en pacientes quienes se someterán a cirugía ortopédica mayor quienes ya están tratados con PRADAXA®. También se deberá evitar el inicio simultáneo del tratamiento con PRADAXA® y verapamilo.

Prevención de la apoplejía, embolismo sistémico y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: No es necesario el ajuste de la dosis, los pacientes deberán tratarse con una dosis diaria de 300 mg tomados por vía oral y en cápsulas duras de 150 mg dos veces al día.

Pacientes en riesgo de sangrado

Prevención de la apoplejía, embolismo sistémico y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: La presencia de los siguientes factores puede incrementar el riesgo de sangrado; p.e., edad = 75 años, deterioro renal moderado (CrCL 30 a 50 mL/min), tratamiento concomitante con inhibidores fuertes de la P-gp (vea poblaciones especiales), antiplaquetarios o sangrado gastro-intestinal previo (vea “Advertencias especiales y precauciones”). Para aquellos pacientes con uno o más de estos factores de riesgo, una dosis diaria reducida de 220 mg administrada como 110 mg dos veces al día puede ser considerada a discreción del médico.

Cambio desde el tratamiento con PRADAXA® hacia el anticoagulante parenteral

Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor: Espere 24 horas luego de la última dosis antes de cambiar desde PRADAXA® a la anticoagulación parenteral.

Prevención de la apoplejía, embolismo sistémico y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: Espere 24 horas luego de la última dosis antes de cambiar desde PRADAXA® a la anticoagulación parenteral.

Cambio desde el tratamiento anticoagulante parenteral hacia PRADAXA®

Se debe administrar PRADAXA® 0 – 2 horas previo al momento en que la próxima dosis de la terapia alternativa debería darse, o al momento de la descontinuación en el caso de tratamiento continuo (p.e., UFH intravenoso).

Cambios desde los antagonistas de la vitamina K hacia PRADAXA®

Prevención de la apoplejía, embolismo sistémico y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: Los antagonistas de la vitamina K deben ser suspendidos. PRADAXA® puede ser administrado tan pronto como el INT sea <2.0.

Cambio desde PRADAXA® hacia los antagonistas de la vitamina K

El momento de inicio de los antagonistas de la vitamina K (AVK) debe ser reajustado de acuerdo a la CrCL del paciente de la siguiente manera:

• CrCL = 50 mL/min, inicie AVK inicie 3 días antes de descontinuar dabigatrán etexilato.

• CrCL =30 -<50 mL/min, inicie AVK 2 días antes de descontinuar dabigatrán etexilato.

Cardioversión

Prevención de la apoplejía, embolismo sistémico y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: Los pacientes pueden estar con PRADAXA® mientras son sometidos a cardioversión.

Dosis fallida

Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor: Continúe con su dosis diaria faltante de PRADAXA® en el mismo momento del próximo día.No tome doble dosis para compensar las dosis individuales fallidas.

Prevención de la apoplejía, embolismo sistémico y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular:Una dosis olvidada de PRADAXA® puede todavía ser tomada hasta 6 horas previo a la siguiente dosis programada. De 6 horas previas a la siguiente dosis programada, la dosis fallida debe omitirse. No tome doble dosis para compensar las dosis individuales fallidas.

CONDICIONES DE CONSERVACIÓN Y ALMACENAMIENTO

Blister

Conservar en su envase original para protegerlo de la humedad.

Frasco:

Una vez abierto, el producto debe ser utilizado dentro de 4 meses.

Mantenga el frasco fuertemente cerrado. Conservar en su envase original para protegerlo de la humedad

COMPOSICIÓN

Concentración 75 mg:

Cada CÁPSULA contiene:

Dabigatrán etexilatomesilato 86,48 mg (correspondiente a dabigatrán etexilato 75 mg)

Excipientes (ácido tartárico, hipromelosa, dimeticona 350, talco, hidroxipropilcelulosa,) c.s.p.

Concentración 110 mg:

Cada CÁPSULA contiene:

Dabigatrán etexilatomesilato 126,83 mg (correspondiente a dabigatrán etexilato 110 mg)

Excipientes (ácido tartárico, hipromelosa, dimeticona 350, talco, hidroxipropilcelulosa,) c.s.p.

CONTRAINDICACIONES

• Hipersensibilidad conocida a dabigatrán o dabigatrán etexilato o a uno de los excipientes del producto.

• Pacientes con insuficiencia renal severa (CrCL< 30ml/min).

• Manifestaciones hemorrágicas, pacientes con diátesis hemorrágica o pacientes con alteración espontánea o farmacológica de la hemostasia.

• Lesiones en órganos con riesgo de sangrado/hemorragia clínicamente significativo/a, incluyendo accidente cerebro-vascular hemorrágico, dentro de los últimos 6 meses.

• Tratamiento concomitante con ketoconazol sistémico (vea “interacciones”).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y UTILIZAR MAQUINARIAS

No se ha estudiado el efecto sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinarias.

EVENTOS ADVERSOS

Se ha evaluado la seguridad de PRADAXA® globalmente en 22,687 pacientes.

En los ensayos de prevención primaria del TEV posterior a cirugía ortopédica mayor, se trató un total de 10,596 pacientes en 5 estudios controlados con al menos una dosis de la medicación de estudio. De éstos, 5,674 fueron tratados con 150 o 220 mg una vez al día de dabigatrán etexilato, mientras 522 recibieron dosis menores a 150 mg una vez al día y 1,168 recibieron dosis en exceso de 220 mg una vez al día.

En el estudio RE-LY en que se investigó la prevención de la apoplejía y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular, se distribuyeron al azar un total de 12,091 pacientes hacia dabigatrán etexilato. De éstos, 6,076 se trataron con dabigatrán etexilato 150 mg dos veces al día, mientras que 6,015 recibieron dosis de 110 mg dos veces al día.

En total, alrededor del 9% de los pacientes tratados para la cirugía electiva de cadera o rodilla (tratamiento a corto-plazo de hasta 42 días) y 22% de los pacientes con fibrilación auricular tratados para la prevención de apoplejía y embolismo sistémico (tratamiento a largo-plazo por hasta 3 años) experimentaron eventos adversos.

Sangrado

El sangrado es el evento adverso más relevante de PRADAXA®; dependiendo de la indicación, ocurrió sangrado de cualquier tipo o severidad en aproximadamente 14% de los pacientes tratados en el corto-plazo para cirugía electiva de remplazo de rodilla o cadera y en el tratamiento anual a largo-plazo, 16.5% de los pacientes con fibrilación auricular tratados para la prevención de la apoplejía y embolismos sistémico.

Aún cuando raro en frecuencia en estudios clínicos, puede ocurrir sangrado mayor o severo e independientemente de la localización, puede conllevar a resultados discapacitantes, con riesgo de perder la vida y aún fatal.

Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor: La frecuencia general de sangrado fueron similares entre los grupos de tratamiento y sin diferencia significante.

Prevención de la apoplejía, embolismo sistémico y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular:

Sangrado mayor que cumplían con uno o más de los siguientes criterios:

• Sangrado asociado a una reducción de la hemoglobina de al menos 20 gramos por litro o que conlleven a una transfusión de al menos 2 unidades de sangre o paquetes celulares;

• Sangrado sintomático en un área crítica u órgano: intraocular, intracraneal, intramedular o intramuscular con síndrome de compartimento, sangrado retroperitoneal, sangrado intra-articular o sangrado pericárdico.

Los sangrados principales fueron clasificados como en riesgo de perder la vida si ellos cumplían con uno o más de los siguientes criterios:

• Sangrado fatal: sangrado intracraneal sintomático; reducción de la hemoglobina en al menos 50 gramos por litro; transfusión de al menos 4 unidades de sangre o paquetes celulares; un sangrado asociado con hipotensión que requiera el uso de agentes inotrópico intravenoso; un sangrado que necesitó intervención quirúrgica.

Los sujetos distribuidos al azar hacia dabigatrán etexilato 110 mg dos veces al día y 150 mg dos veces al día tuvieron un riesgo significantemente menor de sangrado que pongan en riesgo la vida, apoplejía hemorrágica y sangrado intracraneal en comparación con warfarina [p<0.05]. Ambas dosificaciones de dabigatrán etexilato tuvieron también una frecuencia de sangrado total significantemente menor desde el punto de vista estadístico. Los sujetos que se distribuyeron al azar hacia dabigatrán etexolato 110 mg dos veces al día tuvieron un riesgo menor de sangrado en comparación con la warfarina (razón de riesgo 0.80, p=0.0026).

Eventos adversos

En el listado de abajo se anotan las reacciones adversas clasificadas por SOC y por términos preferidos de MedDRA reportados de cualquier grupo de tratamiento por población de todos los estudios controlados. La Tabla 2 enlista los efectos adversos identificados aplicables a ambas indicaciones. La Tabla 3 enlista los eventos adversos identificados específicos por indicación.

Los eventos adversos están generalmente asociados al modo de acción farmacológico de dabigatrán etexilato y representan eventos asociados a sangrado que pueden ocurrir en diferentes regiones anatómicas u órganos.

Las incidencias observadas de eventos adversos de dabigatrán etexilato en pacientes tratados para la prevención de apoplejía en pacientes con fibrilación auricular estuvieron en el rango de la warfarina, excepto los trastornos gastrointestinales los cuales aparecen en frecuencias más altas en los brazos con dabigatrán etexilato.

POBLACIONES ESPECIALES

Deterioro renal:

La exposición (AUC) de dabigatrán luego de la administración oral de dabigatrán etexilato en un estudio en fase I es de aproximadamente 3-veces mayor en voluntarios con insuficiencia renal moderada (CLCr entre 30 – 50 mL/min) que en aquellos sin insuficiencia renal.

En un pequeño número de voluntarios con insuficiencia renal severa (CLCr 10 - 30 mL/min), la exposición (AUC) a dabigatrán fue aproximadamente 6 veces mayor y la vida media aproximadamente 2 veces más larga que la observada en una población sin insuficiencia renal (ver secciones de Posología y Administración y Contraindicaciones).

La depuración de dabigatrán por hemodiálisis fue investigada en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (ESRD, por sus siglas en inglés) sin fibrilación auricular. Se realizó diálisis con una velocidad de flujo dializable de 700 mL/min, cuatro horas de duración, una velocidad de flujo sanguíneo tanto de 200 mL/min o 350-390 mL/min. Esto provocó una remoción del 50% o 60% de las concentraciones de dabigatrán libre o total, respectivamente. La cantidad de droga depurada por la diálisis es proporcional a la velocidad del flujo sanguíneo. La actividad anticoagulante de dabigatrán disminuyó con la disminución de las concentraciones sanguíneas y la relación PK/PD no fue afectada por el procedimiento.

La CrCL promedio en RE-LY fue 68.4 mL/min. Casi la mitad (45.8%) de los pacientes en RE-LY tuvieron un CrCL>50-<80 mL/min. Los pacientes con deterioro renal moderado (CrCL entre 30-50 mL/min) tuvieron en promedio 2.29-veces y 1.81-veces concentraciones de dabigatrán plasmática pre- y pos-dosis, respectivamente, cuando se comparó con pacientes sin deterioro renal (CrCL= 80 mL/min).

Pacientes de edad avanzada:

Los estudios específicos de la farmacocinética en fase I en sujetos de edad avanzada mostraron un incremento de 1.4 a 1.6-veces (+40 al 60% en la AUC y de más de 1.25 veces (+25 %) en la Cmaxcomparados con sujetos jóvenes.

La ABCt,ss y Cmax,ss en los sujetos hombres y mujeres de edad avanzada (>65 años) fueron de aproximadamente 1.9-veces y 1.6-veces más altas para las mujeres de edad avanzada comparado con mujeres jóvenes y 2.2 y 2.0 veces más altas para los hombres de edad avanzada que en sujetos varones entre 18 – 40 años de edad.

El incremento observado de la exposición a dabigatrán se correlacionó con la reducción relacionada con la edad en la depuración de la creatinina.

El efecto de la edad sobre la exposición a dabigatrán fue confirmado en el estudio RE-LY con una concentración valle más elevada de aproximadamente 1.3-veces (+31 %) para los sujetos =75 años de edad y de alrededor del 22% el nivel valle más elevado para los sujetos <65 años comparado con los sujetos de edad entre 65 y 75 años.

Insuficiencia hepática:

No se observó cambio en la exposición a dabigatrán en 12 sujetos en fase I con insuficiencia hepática moderada (ChildPugh B) comparado con 12 controles.

Prevención de los Eventos Tromboembólicos Venosos en pacientes quienes se han sometido a cirugía ortopédica mayor.

Los pacientes con deterioro hepático moderado a severo (clasificación Child-Pugh B y C) o enfermedad del hígado quienes tenían algún impacto en la sobrevida o con enzimas hepáticas elevadas = 2 el límite superior normal (LSN) se excluyeron de los estudios clínicos.

Prevención de la apoplejía, embolismo sistémico y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular.

Los pacientes con enfermedad hepática activa, incluyendo pero no limitada a la elevación persistente de las enzimas hepáticas = 2 veces el LSN, o hepatitis A, B o C se excluyeron de los estudios clínicos.

Peso corporal:

Las concentraciones valle de dabigatrán fueron alrededor del 20% más bajas en pacientes con un peso corporal >100 kg comparado con 50 – 100 kg. La mayoría (80.8%) de los sujetos estuvieron en la categoría =50 y <100 kg donde no se detectó una clara diferencia. Es limitada la disponibilidad de los datos de pacientes =50 kg.

Género:

La exposición al fármaco en estudios de prevención primaria de ETV fue 1.4 a 1.5-veces (+40% a 50%) más alto en pacientes mujeres. En la fibrilación auricular, las pacientes mujeres tuvieron las concentraciones pos-dosis y un valle más elevado de 1.3-veces (+30%) en promedio. Este hallazgo no tuvo relevancia clínica.

Origen étnico:

La farmacocinética de dabigatrán se estudió en voluntarios caucásicos y japoneses luego de dosis únicas y múltiples. El origen étnico no afectó la farmacocinética de dabigatrán en forma clínicamente relevante. Se dispone datos muy limitados sobre la farmacocinética en pacientes de raza negra la cual no sugiere alguna diferencia relevante.

Interacciones farmacocinéticas:

Los estudios de interacción in vitro no mostraron ninguna inhibición o inducción del citocromo P450. Esto se ha confirmado en estudios in vivo con voluntarios sanos, que no mostraron ninguna interacción entre el tratamiento con dabigatrán etexilatoy los siguientes fármacos: atorvastatina (CYP3A4) y diclofenaco (CYP2C9).

Atorvastatina: cuando se co-administró dabigatrán etexilato con atorvastatina, no se modificaron un substrato CYP3A, la exposición de atorvastatina, los metabolitos de atorvastatina y dabigatrán lo que indica una carencia de interacción.

Diclofenaco: Cuando dabigatrán etexilato se co-administró con diclofenaco, un substrato CYP2C9, farmacocinética de ambas drogas permaneció inalterado, indicando una falta de interacción entre dabigatrán etexilato y diclofenaco.

coadministración con inhibidores plaquetarios:

Ácido acetilsalicílico (ASA): El efecto de la administración concomitante de dabigatrán etexilato y el ácido acetilsalicílico (ASA) sobre el riesgo de sangrado se estudió en pacientes con fibrilación auricular en un estudio en fase II en el cual se aplicó una coadministración de ASA al azar. En base a un análisis de regresión logística, la coadministración de ASA y 150 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día puede incrementar el riesgo de cualquier sangrado desde un 12% a 18% y 24% con 81 mg y 325 mg de ASA, respectivamente. De los datos reunidos en el estudio en fase III RE-LY se observó que la coadministración de ASA o clopidogrel con dabigatrán etexilato a dosis de 110 o 150 mg bid puede incrementar el riesgo de sangrado mayor. La frecuencia más alta de eventos de sangrado con la coadministración de ASA o clopidogrel fue sin embargo, también observada con warfarina.

Los AINEs administrados como analgesia pos-operatoria por corto tiempo han mostrado que no están asociados con un incremento en el riesgo de sangrado cuando se administran conjuntamente con dabigatrán etexilato. Existe evidencia limitada en relación con el uso de medicación con AINEs con vidas-medias menores de 12 horas durante el tratamiento con dabigatrán etexilato y esto no ha sugerido un riesgo de sangrado adicional.

Los AINEs incrementaron el riesgo de sangrado en el estudio RE-LY en todos los grupos de tratamiento.

Clopidogrel: En un estudio en fase I en hombres jóvenes voluntarios saludables, la administración concomitante de dabigatrán etexilato y clopidogrel no provocó prolongación adicional de los tiempos de sangrado capilar en comparación con la monoterapia con clopidogrel. Adicionalmente, la ABCtss y Cmax de dabigatrán y las mediciones de la coagulación para el efecto de dabigatrán, TPTa, TCE o TT (anti-FIIa), o la inhibición de la agregación plaquetaria (IPA, por sus siglas en inglés) medida para los efectos de clopidogrel permanecieron esencialmente inalterados en comparación con el tratamiento combinado y los respectivos tratamientos en monoterapia. Con una dosis de carga de 300 a 600 mg de clopidogrel, las ABCtss y Cmax de dabigatrán se incrementaron en alrededor de 1.3 a 1.4-veces (+30 a 40%).

Antiplaquetarios y otros anticoagulantes: El uso concomitante de dabigatrán etexilato y los antiplaquetarios u otros anticoagulantes pueden incrementar el riesgo de sangrado.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA

Grupo farmacoterapéutico: inhibidor oral directo de la trombina.

Código ATC: B01AE07

Dabigatrán etexilato es una molécula pequeña de pro-fármaco que no tiene actividad farmacológica. Luego de la administración oral, dabigatrán etexilato se absorbe rápidamente y se convierte a dabigatrán por medio de la hidrólisis catalizada por esterasas en el plasma y el hígado. Dabigatrán es un potente inhibidor directo de la trombina, competitivo, reversible y es el principal principio activo en plasma.

Dado que la trombina (proteasa sérica) permite la conversión de fibrinógeno en fibrina durante la cascada de la coagulación, su inhibición previene el desarrollo de trombos. Dabigatrán también inhibe a la trombina libre, a la trombina unida a la fibrina y a la agregación plaquetaria inducida por trombina.

Los estudios en animales in-vivo y ex-vivo demostraron la eficacia antitrombótica y la actividad anticoagulante de dabigatrán luego de la administración intravenosa y de dabigatrán etexilato luego de la administración oral en varios modelos animales de trombosis.

Existe una estrecha correlación entre la concentración plasmática de dabigatrán y el grado de efecto anticoagulante. Dabigatrán prolonga el TTPa, TCE y TT.

Estudios clínicos en la prevención primaria del tromboembolismo venoso (VTE, por sus siglas en inglés) posterior a cirugía de remplazo de grandes articulaciones: En 2 extensos estudios aleatorios, doble-ciego, en grupo paralelo de confirmación de dosis, los pacientes que se sometieron a cirugía mayor ortopédica electiva (uno para cirugía de remplazo de rodilla y uno para cirugía de remplazo de cadera) recibieron dabigatranetexilato 75 mg o 110 mg dentro de 1 - 4 horas de la cirugía, seguido de 150 o 220 mg diarios posteriormente, habiendo asegurado la hemostasia, o enoxaparina 40 mg en el día previo a la cirugía y luego diariamente.

En el ensayo RE-MODEL (remplazo de rodilla) el tratamiento fue de 6 – 10 días y en el ensayo RE-NOVATE (remplazo de cadera) de 28 – 35 días. Se trataron en total 2076 pacientes (rodilla) y 3494 (cadera) respectivamente.

Los resultados del estudio de rodilla (RE-MODEL) con respecto al parámetro de evaluación primario, tromboem-bolismo venoso (TEV) total incluyendo el asintomático, más la mortalidad por cualquier causa, mostraron que el efecto antitrombótico de ambas dosis de dabigatrán etexilato fue estadísticamente no inferior al de enoxaparina. Asimismo, el TEV total incluyendo el asintomático, y la mortalidad por cualquier causa constituyeron el parámetro de evaluación primario para el estudio de cadera (RE-NOVATE). Nuevamente dabigatrán etexilato con ambas dosis diarias fue estadísticamente no inferior a enoxaparina 40 mg diarios.

Además, un tercio del grupo paralelo, doble ciego, de asignación aleatoria, del estudio (RE-MOBILIZE), de pacientes sometidos a cirugía electiva total de rodilla que recibieron dabigatrán etexilato 75 mg o 110 mg dentro de 6 - 12 horas de la cirugía seguido de 150 mg y 220 mg diarios de allí en adelante. La duración del tratamiento fue de 12-15 días. En total, 2.615 pacientes fueron asignados al azar y 2596 fueron tratados. La comparación de dosis de enoxaparina fue de 30 mg dos veces al día de acuerdo con la etiqueta de los EE.UU. No se estableció la no-inferioridad en el estudio RE-MOBILIZE. No hubo diferencias estadísticamente significativas en el sangrado entre los comparadores.

Además dabigatrán se evaluó en un estudio con asignación aleatoria, de grupos paralelos, doble ciego en Fase II, controlado con placebo, realizado en pacientes japoneses en donde dabigatrán etexilato 110 mg, 150 mg y 220 mg se administró al día siguiente luego de cirugía electiva de remplazo total de rodilla . El estudio japonés demostró una clara relación dosis-respuesta para la eficacia del dabigatrán y un perfil de sangrado semejante al placebo.

En los estudios RE-MODEL y RENOVATE, la asignación aleatoria de la medicación fue realizada antes de la cirugía, y en el estudio RE-MOBILIZE y el estudio Japonés controlado contra placebo, la asignación aleatoria de la medicación de estudio se realizó después de la cirugía. Esto es de relevancia especialmente en la evaluación de seguridad de estos estudios. Por esta razón, los estudios se agrupan en asignación aleatoria pre y post cirugía (Ver Efectos colaterales – Tabla 2).

Los datos del parámetro de TEV mayor y la mortalidad relacionada a TEV y los parámetros de sangrado mayor adjudicados se muestran en la tabla a continuación. Se definió VTE como una incidencia compuesta de trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar.

Estudios clínicos en la prevención de la apoplejía y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular: La evidencia clínica de la eficacia de dabigatrán etexilato se deriva del estudio RE-LY (Evaluación al azar a largo plazo de la terapia anticoagulante) un estudio multicéntrico, multi-nacional, con distribución al azar y en grupo paralelo de dos dosis no develadas de dabigatrán etexilato (110 mg BID y 150 mg BID) comparado con warfarina en modalidad abierta en pacientes con fibrilación auricular en riesgo moderado a alto de apoplejía o embolismo sistémico. El objetivo primario en este estudio fue determinar si dabigatrán era no-inferior a la warfarina en reducir la ocurrencia del parámetro de evaluación complejo, apoplejía y eventos embólicos sistémicos (EES).

En el estudio RE-LY, se distribuyó al azar un total de 18,113 pacientes, con un promedio de edad de 71.5 años y una puntuación CHADS promedio de 2.1. La población tuvo aproximadamente iguales proporciones de pacientes con puntuación CHADS 1.2 y =3. La población de pacientes fue 64% hombres, 70% caucásico y 16% asiática.

RE-LY tuvo un promedio de tratamiento de 20 meses con dabigatrán etexilato administrado como dosis fija sin monitoreo de la coagulación. Además de la fibrilación auricular (FA) no valvular documentada, por ejemplo fibrilación auricular persistente o paroxística, los pacientes tienen uno de los siguientes factores de riesgo adicionales para la apoplejía:

• Apoplejía previa, ataque isquémico transitorio o embolismo sistémico

• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo <40%

• Insuficiencia cardiaca sintomática, NYHA clase =2

• Edad =75 años

• Edad =65 años asociado con uno de lo siguiente: diabetes mellitus, enfermedad arterial coronaria (EAC) o hipertensión

Las enfermedades concomitantes de estos pacientes en este estudio incluía hipertensión 79%, diabetes 23% y EAC 28%. El 50% de la población de paciente estuvo sin exposición a AVK, definido como exposición menor a 2 meses de su vida total. El 32% de la población no se había expuesto nunca a los AVK. Para aquellos pacientes que se distribuyeron al azar hacia la warfarina, el tiempo en el rango terapéutico (INR 2 a 3) para el estudio fue una media de 67%. La medicación concomitante incluía aspirina (25% de los sujetos utilizaron al menos 50% del tiempo del estudio), clopidogrel (3.6%). ASA + clopidogrel (2%), AINEs (6.3%), beta-bloqueadores (63.4%), diuréticos (53.9%), estatinas (46.4%), inhibidores ECA (44.6%), bloqueadores de los receptores de angiotensina (26.1%), hipoglicemienates orales (17.5%), insulina (5.2%), digoxina (29.4%), amiodarona (11.3%), diltiazem (8.9%), verapamilo (5.4%) e inhibidores de la bomba de protones (17.8%).

Para la variable de evaluación principal, apoplejía y embolismo sistémico, no se identificó ningún subgrupo (p.ej., edad, peso, género, función renal, etnicidad, etc) con una razón de riesgo diferente comparado con la warfarina.

Este estudio demostró que dabigatrán etexilato, a una dosis de 110 mg dos veces al día no es inferior a la warfarina en la prevención de apoplejía y embolismo sistémico en sujetos con fibrilación auricular, con un riesgo reducido de hemorragia intracraneana y sangrado total. La dosis más alta de 150 mg dos veces al día, reduce de manera significante el riesgo de apoplejía isquémica y hemorrágica, muerte vascular, hemorragia intracraneana y sangrado total comparado con la warfarina.

ACCIÓN TERAPÉUTICA

Anticoagulante.

INDICACIONES

Prevención de eventos tromboembólicos venosos en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor.

Prevención de la apoplejía, embolismo sistémico y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular.

INTERACCIONES

El uso concomitante de dabigatrán etexilato con tratamientos que actúan sobre la hemostasia o la coagulación, incluyendo antagonistas de la vitamina K, puede incrementar significativamente el riesgo de sangrado. (Ver Precauciones y advertencias especiales).

Dabigatrán etexilato y dabigatrán no se metabolizan por el sistema de la citocromo P450 y no tuvieron efectos in vitro sobre dicho sistema en humanos. Por lo tanto, no se esperan interacciones farmacológicas con dabigatrán etexilato o dabigatrán (vea “Poblaciones especiales”).

Inhibidores de la glicoproteína-P

Dabigatrán es un sustrato para el transportador por eflujo P-gp. La administración concomitante de inhibidores P-gp (tal como amiodarona, verapamilo, quinidina, ketoconazol sistémico, dronedarona y claritromicina) se espera que provoquen un incremento en las concentraciones plasmática de dabigatrán.

Para los otros inhibidores que se listan abajo no se requiere ajuste de la dosis de PRADAXA® en la indicación “Prevención de la apoplejía, embolismo sistémico y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular”. Para la utilización concomitante de los inhibidores-P-gp y la dosificación de PRADAXA® en la indicación “Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor” por favor véase “Dosis y administración” y “Poblaciones especiales”.

Amiodarona: En presencia de amiodarona, la exposición de dabigatrán en sujetos saludables se incrementó en 1.6-veces (+60%).

En los pacientes en el estudio RE-LY, las concentraciones se incrementaron en no más de 14% y no se observó riesgo de sangrado.

Verapamilo: Cuando se coadministró PRADAXA® (150 mg) con verapamilo oral, la Cmáx y el área bajo la curva (ABC) de dabigatrán aumentó pero la magnitud de este cambio difiere, dependiendo del momento de administración y la formulación de verapamilo (vea “Poblaciones especiales”).

En los pacientes en el estudio RE-LY, las concentraciones se incrementaron en no más de 21% y no se observó riesgo de sangrado.

Quinidina: En presencia de quinidina, la exposición de dabigatrán en sujetos saludables se incrementó en 1.5-veces (+53%).

Claritromicina: La exposición de dabigatrán en sujetos saludables se incrementó en alrededor del 19% en presencia de claritromicina sin ninguna consideración de seguridad (vea “Poblaciones especiales”).

Ketoconazol: La exposición de dabigatrán se incrementó en 2.5-veces (+150%) luego de dosis únicas o múltiples de ketoconazol sistémico (vea “Contraindicaciones” y “Poblaciones especiales”).

Dronedarona: La exposición de dabigatrán se incrementó en 2.1-veces (114%) luego una dosis o 2.4-veces (+136%) después de dosis múltiples de dronedarona, respectivamente (vea “Poblaciones especiales”).

Sustrato de glucoproteína-P:

Digoxina: En un estudio realizado con 24 sujetos saludables, cuando se co-administró PRADAXA® con digoxina, no se observaron cambios sobre la digoxina y ningún cambio clínico relevante sobre la exposición a dabigatrán (vea “Poblaciones especiales).

Inductores de la glucoproteína-P:

Luego de 7 días de tratamiento con 600 mg de rifampicina qd, se redujo la ABC0-8 y Cmax total de dabigatrán en un 67% y 66% comparado con el tratamiento de referencia, respectivamente. El uso concomitante de inductores P-gp (p.e., rifampicina) reduce la exposición a dabigatrán y debe ser evitada (vea “Advertencias especiales y precauciones”).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES

Riesgo hemorrágico:

Al igual que con todos los anticoagulantes, PRADAXA® debe ser utilizado con precaución en condiciones de un riesgo incrementado de sangrado. El sangrado puede ocurrir en cualquier sitio durante la terapia con PRADAXA®. Una caída en la hemoglobina y/o hematocrito o en la presión sanguínea debe conllevar a la búsqueda de un sitio de sangrado.

El tratamiento con PRADAXA® no requiere de un monitoreo anticoagulante. La prueba INR es poco confiable en pacientes con PRADAXA® y se han reportado falsos positivos con elevaciones del INR. Por consiguiente, el test de INR no debe ser realizado.

Las pruebas de actividad anticoagulante tales como tiempo de trombina (TT), tiempo de coagulación con ecarina (TCE) y tiempo parcial de tromboplastina activado (TPTa) están disponibles para detectar una actividad excesiva de dabigatrán. La anticoagulación relacionada a dabigatrán puede ser evaluada por TCE o TT. Si el TCE o TT no están disponibles, la prueba de TPTa provee una aproximación de la actividad anticoagulante de PRADAXA®. En pacientes con fibrilación auricular en el estudio RE-LY una prueba de TPTa mayor a 2.0 – 3.0-veces del rango normal en la parte baja de la curva (valle) estuvo asociada con un riesgo incrementado de sangrado.

Los estudios farmacocinéticos han demostrado un incremento en la exposición a la droga en pacientes con función renal reducida incluyendo la disminución de la función renal relacionado con la edad. PRADAXA® está contraindicado en casos de deterioro renal severo (CrCL<30 mL/min).

Los pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda deben descontinuar PRADAXA®.

Los factores tales como disminución de la función renal (CrCL 30 – 50 mL/min), edad =75 años, o comedicación con inhibidores potentes de la P-gp están asociados con un incremento en los niveles de dabigatrán. La presencia de uno o más de uno de estos factores puede incrementar el riesgo de sangrado (vea Dosis y administración).

El uso concomitante de PRADAXA® con los siguientes tratamientos no han sido estudiados y pueden incrementar el riesgo de sangrado: heparina no fraccionada (excepto a las dosis necesarias para mantener permeable catéteres de presión venosa o arterial central) y derivados de la heparina, heparinas de bajo peso molecular (LMWH, por sus siglas en inglés), fondaparinux, desirudina, agentes trombolíticos, antagonistas del receptor GPIIb/IIIa, ticlopidina, dextrano, sulfinpirazona, rivaroxaban, prasugrel, ticagrelol, antagonistas de la vitamina K e inhibidores P-gp itraconazol, tacrolismus, ciclosporina, ritonavir, tipranavir, nelfinavir y saquinavir.

El uso concomitante de droneradona incrementa la exposición de dabigatrán y no está recomendada (vea “poblaciones especiales”).

El riesgo de sangrado puede ser incrementado en pacientes tratados concomitantemente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI, por sus siglas en inglés) o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina norepinefrina (SNRIs, por sus siglas en inglés).

Uso de agentes fibrinolíticos para el tratamiento de la apoplejía isquémica aguda: La utilización de agentes fibrinolíticos para el tratamiento de la apoplejía isquémica aguda se puede considerar si el paciente se presenta con un tiempo de trombina (TT), o tiempo de coagulación con Eucarina (ECT), o tiempo parcial de tromboplastina activado (TPTa) que no exceda el límite superior normal (LSN) de acuerdo a los rangos de referencia locales.

En situaciones donde exista un riesgo incrementado de hemorragia (p.e., biopsia reciente o trauma mayor, endocarditis bacteriana) generalmente se requiere observación cuidadosa (búsqueda de signos y síntomas de sangrado o anemia).

Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor: Los AINEs administrados como analgesia pos-operatoria por corto tiempo han demostrado que no están asociados con incremento en el riesgo de hemorragia cuando se co-administran con PRADAXA®. Existe evidencia limitada en relación con el uso regular de la medicación con AINE con vidas-medias menores de 12 horas durante el tratamiento con PRADAXA® y estos no ha sugerido un riesgo de sangrado adicional.

Prevención de la apoplejía, embolismo sistémico y reducción de la mortalidad vascular en pacientes con fibrilación auricular: La coadministración de terapias antiplaquetaria (incluyendo aspirina y clopidogrel) y AINE incrementa el riesgo de sangrado. Específicamente, con la ingesta concomitante de antiplaquetarios o inhibidores potentes de la P-gp en pacientes con edad =75 años, el riesgo de sangrado mayor, incluyendo sangrado gastrointestinal se incrementa. Si se sospecha clínicamente de sangrado, se sugiere medidas apropiadas tales como evaluar sangre oculta en heces, o evaluar una caída de la hemoglobina.

Interacción con inductores P-gp:

La utilización concomitante de PRADAXA® con el inductor potente P-gp rifampicina reduce las concentraciones de dabigatrán en el plasma. Otros inductores P-gp tales como la hierba de San Juan o carbamazepinatambién se esperan que reduzcan las concentraciones de dabigatrán en el plasma, y deberán co-administrarse con precaución (vea “Interacciones” y “Poblaciones especiales”).

Cirugía e intervenciones:

Los pacientes en tratamiento con PRADAXA® quienes se someten a cirugía o procedimientos invasivos están en riesgo incrementado de sangrado. Por lo tanto, las intervenciones quirúrgicas pueden requerir la descontinuación temporal de PRADAXA® (vea “Farmacocinética”).

Fase preoperatoria

Debido a un riesgo incrementado de sangrado PRADAXA® puede ser suspendido temporalmente de antemano a los procedimientos invasivos o quirúrgicos. Si es posible, PRADAXA® debe ser descontinuado al menos 24 horas antes del procedimiento quirúrgico o invasivo. En pacientes con elevado riesgo de sangrado o en cirugía mayor donde puede ser requerida la hemostasia completa, considere la suspensión de PRADAXA® 2 a 4 días antes de la cirugía. La depuración de dabigatrán en pacientes con insuficiencia renal puede tomar más tiempo. Esto se debe considerar por anticipado a cualquier procedimiento.

PRADAXA® está contraindicado en pacientes con disfunción renal severa (CrCL<30 mL/min) pero si esto ocurre, se deberá suspender PRADAXA® al menos 5 días antes de la cirugía mayor.

Si se requiere una intervención aguda, se debe descontinuar temporalmente PRADAXA®. Se deberá retrasar la cirugía/intervención si es posible hasta al menos 12 horas después de la última dosis. Si no se puede retrasar la cirugía, puede existir un riesgo incrementado de sangrado. Este riesgo debe ser sopesado junto con la urgencia de la intervención (vea “Dosis y administración”).

Anestesia espinal/Anestesia Epidural/ Punción lumbar:

Procedimientos tal como anestesia espinal puede requerir una función hemostática completa. El riesgo de hematoma espinal o epidural se puede incrementar en casos de punción traumática o repetida y por el uso prolongado de catéteres epidurales. Luego del a remoción del catéter, un intervalo de al menos 1 hora debe pasar antes de la administración de la primera dosis de PRADAXA®. Estos pacientes requieren observación frecuente buscando signos y síntomas neurológicos de hematoma espinal o epidural.

Periodo pos-procedimiento

Resuma el tratamiento luego que se haya alcanzado la hemostasia completa.

Pacientes con prótesis valvular cardiaca

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de PRADAXA® en pacientes con válvulas cardiacas prostéticas. Por consiguiente, el uso de PRADAXA® no está recomendado en estos pacientes.

Excipientes

El producto contiene el excipiente amarillo ocaso (E110), el cual puede producir reacciones alérgicas.

PRESENTACIONES

Cápsulas de 75 mg: Caja con 10 y 30 cápsulas. Reg. San. No. 28864-05-09

Cápsulas de 110 mg: Cajas con 10 y 30 cápsulas. Reg. San.No. 28863-05-09

Almacenar en un lugar seguro fuera del alcance de los niños.

Mayor información disponible a

solicitud del cuerpo médico.

Boehringer-Ingelheim del
Ecuador Cía. Ltda.

Quito

Av. Shyris N-344 y Av. Eloy Alfaro.

Edificio Parque Central, Piso 15

Teléfono: 593 2 397 99 41

FARMACOCINÉTICA

Luego de la administración oral de dabigatrán etexilato en voluntarios sanos, el perfil farmacocinético de dabigatrán en plasma se caracteriza por un rápido incremento de las concentraciones plasmáticas con una Cmax alcanzada dentro de las 0,5 y 2,0 horas post-administración. La Cmax y el área bajo la curva tiempo-concentración plasmática (ABC) fueron proporcionales a las dosis. Luego de la Cmax, las concentraciones plasmáticas de dabigatrán mostraron una declinación bi-exponencial con una vida media terminal promedio de aproximadamente 11 horas en sujetos jóvenes sanos y de 14 - 17 horas en sujetos añosos saludables. Luego de múltiples dosis, se observó una vida media terminal de 12-14 horas. La vida media fue independiente de la dosis. Sin embargo, la vida media se prolonga si la función renal se deteriora.

La biodisponibilidad absoluta de dabigatrán luego de la administración oral de etexilato de dabigatrán como cápsulas HMPC fue de aproximadamente 6,5 %.

Los alimentos no afectan la biodisponibilidad de dabigatrán etexilato pero retrasan el tiempo hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas en 2 horas.

La biodisponibilidad oral puede ser incrementada en alrededor de 1.8 veces (+75%) comparado con la formulación de la cápsula de referencia cuando los gránulos son ingeridos sin la cubierta de la cápsula HPMC. Por lo tanto, la integridad de las cápsulas HPMC deberá preservarse siempre en el uso clínico a fin de evitar un incremento no intencional de la biodisponibilidad de dabigatrán etexilato. Por consiguiente, se deberá advertir a los pacientes que no abran las cápsulas y tomen solo los gránulos. (p.e., rociado sobre la comida o dentro de las bebidas). (vea Dosis y administración).

Un estudio que evaluó la absorción post-operatoria de dabigatrán etexilato, 1-3 horas luego de la cirugía, demostró una absorción relativamente lenta comparada con la de voluntarios sanos, mostrando un perfil plano de concentración plasmática-tiempo sin concentraciones plasmáticas máximas altas. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las 6 horas posteriores a la administración, o a las 7 a 9 horas luego de la cirugía (Estudio BISTRO Ib). Sin embargo, se nota que los factores contribuyentes como la anestesia, la paresia gastrointestinal y los efectos quirúrgicos significarán que una proporción de pacientes experimentará un retraso en la absorción independiente de la formulación oral del fármaco. Aunque este estudio no predice si el deterioro en la absorción persiste con las dosis subsiguientes, se demostró en un estudio posterior que la absorción lenta y retrasada está presente habitualmente sólo en el día de la cirugía. En los días subsiguientes la absorción de dabigatrán es rápida con concentraciones plasmáticas máximas alcanzadas a las 2 horas después de la administración del fármaco.

El metabolismo y la excreción de dabigatrán se estudiaron luego de una dosis intravenosa única de dabigatrán radiomarcado en sujetos varones sanos. Luego de una dosis intravenosa, la radioactividad derivada de dabigatrán se eliminó primariamente en la orina (85%). La excreción fecal representó el 6% de la dosis administrada. La recuperación de la radioactividad total varió entre 88 y 94 % de la dosis administrada a las 168 horas post-dosis.

Luego de la administración oral, dabigatrán etexilato se convierte rápida y completamente en dabigatrán, que es la forma activa en plasma. La división del pro-fármaco de dabigatrán etexilato por medio de la hidrólisis catalizada por esterasas al principio activo dabigatrán es la reacción metabólica predominante. Dabigatrán es conjugado formando acil-glucurónidos. Existen cuatro acil-glucorónicos isómeros posicionales, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O, cada uno de ellos representa menos del 10% del total de dabigatrán plasmático. Trazas de otros metabolitos fueron solamente detectadas con métodos analíticos altamente sensibles. Dabigatrán se elimina principalmente de una forma no modificada en la orina, a una velocidad aproximada de 100 mL/min correspondiente a la velocidad de filtración glomerular. Se observó una baja concentración independiente de la unión de dabigatrán a proteínas plasmáticas humanas (34 – 35%). El volumen de distribución de dabigatrán de 60 – 70 litros excedió el volumen del agua corporal total, indicando una distribución moderada de dabigatrán en los tejidos.

SOBREDOSIS

La sobredosis posterior a la administración de PRADAXA® puede llevar a complicaciones hemorrágicas debido a sus propiedades farmacodinámicas. No está disponible un antígeno específico que antagonice el efecto farmacodinámico de PRADAXA®. Las dosis de PRADAXA® más allá de lo recomendado exponen al paciente a un riesgo incrementado de sangrado. Una anticoagulación excesiva puede requerir la descontinuación de PRADAXA®. En la eventualidad de complicaciones hemorrágicas, se deberá descontinuar el tratamiento e investigar la fuente del sangrado. Debido a que dabigatrán se excreta predominantemente por vía renal, se deberá mantener una diuresis adecuada. Se deberá realizar un tratamiento estándar apropiado, p.e., hemostasia quirúrgica como esté indicado y remplazo del volumen sanguíneo. Además, se deberá tener consideración en el uso de sangre fresca completa o plasma congelado fresco. Dado que la unión a las proteínas es baja, dabigatrán es dializable, sin embargo, existe limitada experiencia clínica en el uso de la diálisis en estas circunstancias (vea “Poblaciones especiales”).

Se deberá considerar los concentrados complejos de protrombina activados (p.e., FEIBA) o Factor VII recombinante o concentrados de factores de la coagulación II, IX o X. Existe alguna evidencia experimental que apoya el papel de estos agentes en revertir el efecto anticoagulante de dabigatrán pero su utilidad en las circunstancias clínicas no ha sido sistemáticamente demostrada. También se deberá considerar la administración de concentrados de plaquetas en los casos donde esté presente la trombocitopenia o se hayan utilizado drogas antiplaquetarias de acción prolongada. Todo tratamiento sintomático debe ser administrado de acuerdo al juicio del médico.

TOXICOLOGÍA

Se llevaron a cabo estudios de toxicidad aguda oral en ratas y ratones. En ambas especies, la dosis letal aproximada luego de la administración de una dosis oral única fue mayor de 2000 mg/kg. En perros y monos Rhesus, la administración oral de 600 mg/kg de dabigatrán etexilato no indujo ningún cambio toxicológico significativo.

En estudios de toxicidad de dosis repetidas de hasta un máximo de 26 semanas en ratas y 52 semanas en monos Rhesus, se usaron dosis de hasta 300 mg/kg (equivalente de base libre). En general, estas dosis se toleraron marcadamente bien tanto en ratas como en monos Rhesus. Se observaron problemas de sangrado asociados con traumatismo (por ejemplo en la extracción de sangre) dentro de las primeras 4 – 6 horas después de la administración y directamente relacionados a la actividad farmacodinámica de dabigatrán.

Se realizaron estudios de teratología con hasta 200 mg/kg (equivalente de base libre) en ratas y conejos. Se observó un efecto ligero en la morfogénesis de fetos en ratas a 200 mg/kg (equivalente de base libre). No se notaron efectos teratogénicos en conejos.

En el estudio de fertilidad en ratas, no se encontraron hallazgos toxicológicos notables en los progenitores. Con respecto a los parámetros de la camada, una ligera disminución en el cuerpo lúteo y un aumento de la pérdida pre-implantación llevó a una disminución en la media del número de implantaciones en el grupo de dosis de 200 mg/kg (equivalente de base libre).

Estudios exhaustivos in vitro e in vivo revelaron ausencia de evidencia de potencial mutagénico.

En estudios toxicológicos en ratas y ratones, no hubo evidencia de potencial tumoragénico de dabigatrán hasta un máximo de dosis de 200 mg/kg (equivalente de base libre).