PREZISTA

Tabletas recubiertas

(DARUNAVIR)

Protease inhibitors (J5C2)

Método de administración: Administración oral.

Posología y método de administración: PREZISTA siempre debe administrarse con 100 mg de ritonavir como potenciador farmacocinético y en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. Por lo tanto, se debe consultar la información de prescripción de ritonavir antes de iniciar la terapia con PREZISTA/rtv.

Adultos: La dosificación recomendada de PREZISTA es 600 mg dos veces al día, administrado con 100 mg de ritonavir dos veces al día y con la comida. El tipo de alimentos no afecta la exposición a darunavir.

Ritonavir (100 mg dos veces al día) se utiliza como potenciador farmacocinético de darunavir (ver secciones 4.5 y 5.2).

Un aumento adicional en la dosis de PREZISTA o ritonavir no provoca probablemente ningún aumento clínicamente relevante en la actividad antiviral.

Niños (de menos de 12 años de edad) y adolescentes (entre 12 y 17 años de edad): La seguridad y eficacia de PREZISTA/rtv en estas poblaciones se encuentran en investigación. No existen suficientes datos hasta el momento como para recomendar una dosis.

Deterioro hepático: No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración hepática leve o moderada. No existe información acerca del uso de PREZISTA/rtv al co-administrarlo a pacientes con deterioro hepático severo; por lo tanto, no se pueden hacer recomendaciones específicas sobre la dosificación. PREZISTA/rtv se debe emplear con precaución en pacientes con deterioro hepático (ver secciones 4.4 y 5.2).

Deterioro renal: No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con deterioro renal (ver secciones 4.4 y 5.2).

COMPOSICIÓN: Cada tableta recubierta contiene 300 mg de darunavir (correspondiente a 325,23 mg de etanolato de darunavir).

FORMA FARMACÉUTICA: Comprimidos recubiertos.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a darunavir o a cualquiera de los excipientes.

Tanto darunavir como ritonavir son inhibidores de la isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4). PREZISTA/rtv no debe ser co-administrado con medicamentos que sean altamente dependientes de CYP3A4 para la depuración y para los que un aumento en las concentraciones plasmáticas se asocie con eventos serios y/o con riesgo de vida (índice terapéutico estrecho). Estos medicamentos incluyen astemizol, terfenadina, midazolam, triazolam, cisaprida, pimozida y los alcaloides ergot (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) (ver sección 4.5).

Reacciones adversas: Las reacciones adversas clínicas más frecuentes fueron:

Las reacciones adversas poco comunes de al menos intensidad moderada fueron:

- Infecciones e infestaciones: Foliculitis

- Trastornos nutricionales y metabólicos: Anorexia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, diabetes mellitus, disminución del apetito, obesidad, redistribución de grasa, hiponatremia, polidipsia

- Trastornos psiquiátricos: Estado de confusión, desorientación, irritabilidad, cambio de humor, pesadillas, ansiedad

- Trastornos del sistema nervioso: Neuropatía periférica, hipoestesia, deterioro de la memoria, parestesia, somnolencia, ataque isquémico transitorio

- Trastornos auditivos y de laberinto: Vértigo

- Trastornos cardiacos: Infarto de miocardio, taqui-cardia

- Trastornos vasculares: Hipertensión

- Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: Dipnea, tos, hipo

- Trastornos gastrointestinales: Flatulencia, distensión abdominal, boca seca, dispepsia

- Trastornos subcutáneos y de la piel: Lipoatrofia, sudoración nocturna, dermatitis alérgica, eczema, erupción cutánea tóxica, alopecia, dermatitis medicamentosa, hiperhidrosis, inflamación de la piel, rash maculopapular

- Trastorno óseo, del tejido conectivo y musculoesquelético: Artralgia, dolor en las extremidades, mialgia, osteopenia, osteoporosis

- Trastornos urinarios y renales: Trastorno renal agudo, insuficiencia renal, nefrolitiasis, poliuria

- Sistema reproductivo y trastornos mamarios: Ginecomastia

- Trastornos generales: Astenia, pirexia, fatiga, escalofríos, hipertermia, edema periférico

Anormalidades de laboratorio: Las anormalidades clínicas de laboratorio emergentes del tratamiento (Grado 3 ó 4) observadas en pacientes de novo e informadas en el 2% de los sujetos o más fueron: aumentos en triglicéridos (8,6%), amilasa pancreática (6,6%), colesterol total (4,9%), gama glutamil transferasa (GGT) (3,8%), tiempo parcial de la tromboplastina (PTT) (3,6%), lipasa pancreática (3,5%), alanina aminotransferasa (ALT) (2,4%), aspartato aminotransferasa (AST) (2,2%) y disminuciones en el recuento de glóbulos blancos (6,4%), neutrófilos (4,7%), recuento total de neutrófilos absolutos (4,2%), linfocitos (3,8%). Los demás parámetros anormales de laboratorio se observaron en menos del 2% de los sujetos.

Efectos de la terapia antirretroviral combinada La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con la predistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con VIH, incluyendo pérdida de la grasa subcutánea facial y periférica, aumento de la grasa visceral e intra-abdominal, hipertrofia mamaria y acumulación de grasa en el área dorsocervical (joroba de búfalo). La terapia antirretroviral combinada también se ha asociado con anormalidades metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia y también hiperlactatemia. En pacientes con infección por VIH con inmunodeficiencia grave en el momento de la ininciación de la terapia antirretroviral combinada, puede surgir una reacción inflamatoria a infecciones asintomática o residuales por gérmenes oportunistas. Se han producido informes de aumento de sangrado espontáneo en pacientes hemofílicos que reciben IP. Se ha informado aumento de CKP, mialgia, miositis y rara vez rabdomiolisis con el uso de inhibidores de la proteasa, en particular, en combinación con NRTIs.

POBLACIONES ESPECIALES

Pacientes co-infectados por el virus de hepatitis B y/o hepatitis C: En pacientes co-infectados con el virus de la hepatitis B o C que reciben PREZISTA/rtv la incidencia de eventos adversos y de anormalidades clínicas químicas no fue más alto que en los pacientes que recibieron PREZISTA/rtv que no estaban co-infectados, excepto por el incremento de las enzimas hepáticas. La exposición farmacocinética en pacientes co-infectados fue comparable con la de los pacientes sin co-infección. Se considera adecuado un control clínico estándar en pacientes co-infectados con hepatitis.

Sobredosis: La experiencia en humanos de una sobredosis aguda con PREZISTA/rtv es limitada. Se han administrado a voluntarios sanos dosis únicas de hasta 3200 mg de la solución oral de PREZISTA solo y hasta 1600 mg de la formulación de tabletas de PREZISTA en combinación con ritonavir, sin observarse efectos sintomáticos adversos.

No existe un antídoto específico para la sobredosis con PREZISTA. El tratamiento de la sobredosis con PREZISTA consiste en medidas generales de apoyo, incluyendo control de signos vitales y observación del estado clínico del paciente. Si está indicado, se debe lograr la eliminación de la sustancia activa no absorbida mediante emesis o lavaje gástrico. También se puede utilizar la administración de carbón activado, con el fin de ayudar a la remoción de la sustancia activa no absorbida. Debido a que darunavir se une altamente a las proteínas plasmáticas, es poco probable que la diálisis resulte beneficiosa en la remoción significativa de la sustancia activa.

Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas: No se han realizado ensayos sobre el efecto de PREZISTA en combinación con ritonavir en cuanto a la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, algunos pacientes informaron mareos durante el tratamiento con regímenes que contenían PREZISTA/rtv, y se debe tener en cuenta al considerar la capacidad de un paciente a la hora de conducir o de operar una máquina (ver Efectos indeseables).

Embarazo y lactancia

Embarazo: No existen estudios adecuados y bien controlados con darunavir en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no demostraron evidencia de toxicidad de desarrollo ni efecto sobre la función reproductiva y la fertilidad (ver Datos de seguridad preclínica).

PREZISTA/rtv se debe utilizar durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial.

Lactancia: Se desconoce si darunavir se excreta en la leche materna.

Los estudios en ratas han demostrado que darunavir es excretado a la leche. Debido tanto al potencial para la transmisión del VIH como al potencial para eventos adversos serios en los lactantes, se debe instruir a las madres para que no amamanten si se encuentran recibiendo PREZISTA.

Fertilidad: No existe efecto alguno sobre el apareamiento o fertilidad con el tratamiento con PREZISTA en las ratas.

Indicaciones terapéuticas: PREZISTA, en combinación con 100 mg de ritonavir (PREZISTA/rtv) y con otros agentes antirretrovirales, está indicado para el tratamiento de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en pacientes adultos con experiencia en el tratamiento antirretroviral.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Tanto darunavir como ritonavir son inhibidores de la isoforma del CYP3A4. La coadministración de PREZISTA y ritonavir y los medicamentos metabolizados principalmente por el CYP3A4 puede ocasionar un aumento en las concentraciones plasmáticas de dichos medicamentos, que pueden aumentar o prolongar su efecto terapéutico y eventos adversos. PREZISTA/rtv no debe ser co-administrado con medicamentos que sean altamente dependientes del CYP3A4 para la depuración y para los que un aumento en las concentraciones plasmáticas se asocia con eventos serios o con riesgo de vida (índice terapéutico estrecho). Estos medicamentos incluyen astemizol, terfenadina, midazolam, triazolam, cisaprida, pimozida y los alcaloides ergot (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina).

Rifampicina es un potente inductor del metabolismo del CYP450. PREZISTA/rtv no debe ser utilizado en combinación con rifampicina, ya que la coadministración puede producir significativas disminuciones en las concentraciones plasmáticas de darunavir. Esto puede provocar la pérdida del efecto terapéutico para PREZISTA.

PREZISTA/rtv no debe utilizarse concomitantemente con productos que contengan la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) ya que la coadministración puede causar disminuciones significativas en las concentraciones plasmáticas de darunavir. Esto puede provocar la pérdida del efecto terapéutico para PREZISTA.

Medicamentos antirretrovirales

Inhibidores nucleótidos/ nucleósidos de la transcriptasa reversa (N(t)RTIs)

Didanosina: PREZISTA/rtv (600/100 mg dos veces al día) no afectan significativamente la exposición a didanosina. Puede ser utilizado sin ajustes de dosis, la combinación de PREZISTA co-administrados con 100 mg de ritonavir y didanosina.

Como se recomienda administrar didanosina con el estómago vacío, didanosina se debe administrar 1 hora antes o 2 horas después de PREZISTA/rtv (que se administran con la comida).

Tenofovir: Los resultados de un ensayo de interacción con tenofovir (300 mg de tenofovir disoproxil fumarato (una vez al día) demostraron que la exposición sistémica de tenofovir aumentó un 22% al co-administrarlo con PREZISTA/rtv (300/100 mg dos veces al día). Este hallazgo no se considera clínicamente relevante. No hubo cambios en la excreción urinaria de tenofovir o darunavir durante la coadministración. Tenofovir no tuvo una influencia significativa sobre la exposición de darunavir. No se requieren ajustes de la dosis de PREZISTA, ritonavir, o tenofovir disoproxil fumarato cuando se co-administran estas drogas.

Otros NRTIs: En base a las diferentes vías de eliminación de los otros NRTIs (zidovudina, zalcitabina, emtricitabina, estavudina, lamivudina y abacavir) que son excretados principalmente por vía renal, no se esperan interacciones medicamentosas para estos compuestos medicinales y PREZISTA/rtv.

Inhibidores no-nucleósidos de la transcriptasa reversa (NNRTIs)

Efavirenz: Se ha realizado un ensayo de interacción entre PREZISTA/rtv (300/100 mg dos veces al día) y efavirenz (600 mg, una vez al día). En presencia de efavirenz, se observó una disminución del 13% para la exposición de darunavir. La exposición a efavirenz aumentó un 21% cuando se administró en combinación con PREZISTA/rtv. Debido a que esta diferencia no se considera clínicamente relevante, la combinación de PREZISTA/rtv y efavirenz se puede utilizar sin ajustes de la dosis.

Nevirapina: Los resultados de un ensayo de interacción con PREZISTA/rtv (400/100 mg dos veces al día) y nevirapina (200 mg dos veces al día) demostraron que la exposición de darunavir no estuvo afectada al administrarse concomitantemente con nevirapina. La exposición a nevirapina aumentó un 27% (en comparación con los controles históricos) al administrarse en combinación con PREZISTA/rtv. Debido a que esta diferencia no se considera clínicamente relevante, la combinación de PREZISTA/rtv y nevirapina se puede utilizar sin ajustes de la dosis.

Inhibidores de proteasa (PIs)

Ritonavir: El efecto potenciador farmacocinético general mediante ritonavir fue un aumento aproximado de 14 veces en la exposición sistémica de darunavir cuando se administró por vía oral una dosis única de 600 mg de PREZISTA en combinación con 100 mg de ritonavir dos veces al día. Por consiguiente, PREZISTA sólo debe utilizarse en combinación con 100 mg de ritonavir como un potenciador farmacocinético .

Lopinavir/ ritonavir: Los resultados de interacciones en fase clínica con PREZISTA con o sin ritonavir y lopinavir/ ritonavir (1.200 mg de darunavir dos veces al día con o sin 100 mg de ritonavir dos veces al día y lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día o 533/133.3 mg dos veces al día) demostraron que la exposición (ABC) a darunavir se redujo un 40%. La dosis apropiada de la combinación no ha sido establecida. Por lo tanto, no se recomienda co-administrar PREZISTA/rtv con lopinavir/ ritonavir

Saquinavir: En un estudio de interacción entre PREZISTA (400 mg dos veces al día), saquinavir (1000 mg dos veces al día) y ritonavir (100 mg dos veces al día), la exposición de darunavir se redujo un 26% en presencia de saquinavir/ rtv; la exposición de saquinavir no estuvo afectada por la presencia de PREZISTA/rtv. No se recomienda combinar saquinavir y PREZISTA, con o sin una baja dosis de ritonavir.

Atazanavir: Un ensayo de interacción entre PREZISTA/rtv (400/100 mg dos veces al día) y atazanavir (300 mg una vez al día) demostró que la exposición sistémica a darunavir y atazanavir no estuvo significativamente afectada con la coadministración. Atazanavir puede ser co-administrada con PREZISTA/rtv.

Indinavir: En un estudio de interacción entre PREZISTA/rtv (400/100 mg dos veces al día) e indinavir (800 mg dos veces al día) la exposición de darunavir aumentó un 24% en presencia de indinavir/rtv; la exposición de indinavir aumentó un 23% en presencia de PREZISTA/rtv.

Cuando se utilizó en combinación con PREZISTA/rtv, se puede justificar un ajuste de la dosis de indinavir de 800 mg dos veces al día a 600 mg dos veces al día, en caso de intolerancia.

Otros inhibidores de proteasas: La coadministración de PREZISTA/rtv y PIs que no sean lopinavir/ritonavir, saquinavir, atazanavir e indinavir no ha sido estudiada. Por consiguiente, no se recomienda dicha coadministración.

Otros medicamentos

Antiarrítmicos (bepridil, amiodarona, quinidina y lidocaína sistémica): La exposición a bepridil, amiodarona, quinidina y lidocaína puede aumentar al co-administrarse con PREZISTA/rtv. Se debe tener precaución y se recomienda realizar un control terapéutico de los antiarrítmicos cuando esté disponible.

Digoxin: Una interacción en fase clínica con PREZISTA/rtv (600/100 mg dos vecesa al día) y una dosis única de digoxina (0,4 mg) mostró un aumento del ABCultima de digoxina de 77% (razón de Promedios de Mínimos Cuadrados (PMC) de 1,77 con un 90% de IC 0,90 a 3,50). Se recomienda prescribir inicialmente la dosis más baja de digoxina y la dosis de digoxina deberá ser titulada para obtener el efecto clínico deseado cuando se administra conjuntamente con PREZISTA/rtv. Concentraciones plasmáticas de digoxina deben ser monitoreados para ayudar en la valoración.

Anticoagulantes: Las concentraciones de warfarina pueden estar afectadas al co-administrarse con PREZISTA/rtv. Se recomienda que se controle la proporción normalizada internacional (INR) cuando se combina warfarina con PREZISTA/rtv.

Anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína y carbamazepina) fenobarbital, fenitoína: Fenobarbital y fenitoína son inductores de las enzimas del CYP450. No se debe utilizar PREZISTA/rtv en combinación con estos medicamentos, ya que la coadministración puede ocasionar una disminución significativa en las concentraciones plasmáticas de darunavir. Esto puede provocar una pérdida del efecto terapéutico para PREZISTA.

Carbamazepina: Un estudio de interacción entre PREZISTA/rtv (600/100 mg b.i.d.) y carbamazepina (200 mg b.i.d.) mostró que la exposición al darunavir, administrado conjuntamente con ritonavir, no resultó afectada por la carbamazepina. La exposición al ritonavir (ABC12h) se redujo en 49%. En cuanto a la carbamazepina, el ABC12h se aumentó en 45%. No se recomienda hacer ajuste de la dosis de PREZISTA/rtv. Si existe la necesidad de combinar PREZISTA/rtv y carbamazepina, los pacientes deberán someterse a vigilancia de los posibles eventos adversos relacionados con la carbamazepina. Se deben vigilar las concentraciones de carbamazepina y su dosis deberá ser titulada en busca de la respuesta adecuada. Con base en los los hallazgos, es posible que haya que bajar la dosis de carbamazepina en 25% a 50% en presencia de PREZISTA/rtv.

Bloqueadores del canal de calcio: La exposición a los bloqueadores del canal de calcio (por ejemplo, felodipina, nifedipina, nicardipina) puede aumentar con PREZISTA/rtv cuando se utilizan concomitantemente. Se debe tener precaución y se recomienda un cuidadoso control clínico.

Claritromicina: Un ensayo de interacción entre PREZISTA/rtv (400/100 mg dos veces al día) y claritromicina (500 mg dos veces al día) demostró un aumento en la exposición a claritromicina de un 57%, mientras que la exposición a darunavir no estuvo afectada. Para los pacientes con deterioro renal, se debe considerar una reducción de la dosis de claritromicina.

Dexametasona: La dexametasona sistémica induce el CYP3A4 y por lo tanto, puede disminuir la exposición de darunavir.

Esto puede ocasionar pérdida del efecto terapéutico. Por lo tanto, esta combinación debe ser empleada con precaución.

Propionato de fluticasona: El uso concomitante de propionato de fluticasona inhalada y PREZISTA/rtv puede aumentar las concentraciones plasmáticas del propionato de fluticasona.

Se deben considerara alternativas, en particular para su uso a largo plazo.

Inhibidores de la reductasa HMG-CoA: Los inhibidores de la reductasa HMG-CoA, tales como lovastatina y simvastatina, son altamente dependientes del metabolismo del CYP3A4 y, por lo tanto, se espera que tengan aumentos notables de las concentraciones plasmáticas al ser co-administrados con PREZISTA/rtv. Un aumento de las concentraciones los inhibidores de la reductasa HMG-CoA puede ocasionar miopatía, incluyendo rabdomiólisis. Por consiguiente, el uso concomitante de PREZISTA/rtv con lovastatina y simvastatina no se recomienda.

Los resultados de un ensayo de interacción con atorvastatina demostran que la atorvastatina (10 mg dos veces al día) en combinación con PREZISTA/rtv (300/100 mg dos veces al día) proporciona una exposición a atorvastatina, que es sólo un 15% menor que la que se obtiene con atorvastatina sola (40 mg una vez al día). Cuando se desea la administración de atorvastatina y PREZISTA/rtv, se recomienda comenzar con una dosis de atorvastatina de 10 mg una vez al día. Un aumento gradual de la dosis de atorvastatina se puede adaptar a la respuesta clínica.

PREZISTA/rtv (600/100 mg dos veces al día) aumentó la exposición a una dosis única de pravastatina (40 mg) en aproximadamente un 80%, pero sólo en un sub-grupo de sujetos. Cuando se necesita la administración de pravastatina y PREZISTA/rtv, se recomienda comenzar con la más baja dosis posible de pravastatina y titular hasta obtener los efectos deseados al tiempo que se vigila la seguridad.

Inhibidores de la bomba de protones y antagonistas del receptor H2: La coadministración de omeprazol (20 mg una vez al día) o ranitidina (150 mg dos veces al día) y PREZISTA/rtv (400/100 mg dos veces al día) no afectó la exposición a darunavir. Sobre la base de estos resultados, PREZISTA/rtv puede co-administrarse con antagonistas del receptor H2 e inhibidores de la bomba de protones sin ajustes de la dosis.

Inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus): La exposición a ciclosporina, tacrolimus o sirolimus se puede aumentar cuando se co-administra con PREZISTA/rtv. Se recomienda un control medicinal terapéutico del agente inmunosupresor cuando se co-administra con PREZISTA/rtv.

Ketoconazol, itraconazol y voriconazol: Ketoconazol, itraconazol y voriconazol son potentes inhibidores así como también sustratos del CYP3A4. El uso sistémico concomitante de ketoconazol, itraconazol o voriconazol y PREZISTA/rtv puede aumentar las concentraciones plasmáticas de darunavir. Simultáneamente, las concentraciones plasmáticas de ketoconazol, itraconazol o voriconazol pueden ser aumentadas por PREZISTA/rtv. Esto se confirmó en un ensayo de interacción donde la administración concomitante de ketoconazol (200 mg dos veces al día) con PREZISTA/rtv (400/100 mg dos veces al día) aumentó la exposición de ketoconazol y darunavir en 212% y 42%, respectivamente. Cuando se requiere la coadministración, la dosis diaria de ketoconazol o itraconazol no debe exceder los 200 mg. A pesar de que otras enzimas que no sean CYP3A4 se encuentran involucradas con el metabolismo de voriconazol, se puede anticipar un aumento de la exposición de voriconazol cuando se co-administra con PREZISTA/rtv.

Metadona: Un estudio de interacción que investigó el efecto de PREZISTA/rtv (600/100 mg b.i.d.) sobre una terapia estable de mantenimiento con metadona mostró una reducción del ABC de 16% para la R metadona. Con base en los hallazgos farmacocinéticos y clínicos, no se necesita hacer el ajuste de la dosificación de metadona cuando se inicia la administración conjunta de PREZISTA/rtv. No obstante, se recomienda la vigilancia clínica ya que es posible que haya que ajustar la terapia de mantenimiento en algunos pacientes.

Buprenorfina/naloxona: Los resultados de un ensayo de interacción con PREZISTA/rtv y buprenorfina/naloxona demostraron que la exposición a buprenorfina no se veía afectada por la administración conjunta de PREZISTA/rtv. La exposición del metabolito activo, norbuprenorfina, aumentó en un 46%. No fue necesario ajustar la dosis de buprenorfina. Se recomienda un control clínico exhaustivo si PREZISTA/rtv y buprenorfina se administran conjuntamente.

Anticonceptivos con base de estrógenos: Los resultados de un estudio de interacción entre PREZISTA/rtv (600/100 mg b.i.d.) y etinilestradiol y noretindrona demostraron que en las exposiciones sistémicas del estado de equilibrio a etinilestradiol y noretindrona se reducen en 44% y 14%, respectivamente. En consecuencia, se recomienda utilizar métodos alternativos de anticoncepción no hormonal.

Inhibidores de PDE-5: En un ensayo de interacción se observó una comparable exposición sistémica a sildenafil para una única ingesta de 100 mg de sildenafil solo y una única ingesta de 25 mg de sildenafil co-administrado con PREZISTA/rtv (400/100 mg dos veces al día). Se debe tener precaución con el uso concomitante de los inhibidores de PDE-5 con PREZISTA/rtv. Si se indica el uso concomitante de PREZISTA/rtv con sildenafil, vardenafil o tadalafil, se recomienda que sildenafil en una dosis única no exceda los 25 mg en 48 horas, que vardenafil en una dosis única no exceda los 2,5 mg por dosis en 72 horas o que tadalafil en una dosis única no exceda los 10 mg por dosis en 72 horas.

Rifabutina: La rifabutina es un sustrato de las enzimas del CYP450. En un estudio de interacción se observó un aumento de 57% en la exposición sistémica al darunavir, cuando se administró PREZISTA/rtv (600/100 mg b.i.d.) con rifabutin (150 mg día de por medio [q.o.d.]). Con base en el perfil de seguridad de PREZISTA/rtv, el aumento de la exposición al darunavir en presencia de rifabutin no justifica ajustar la dosis de PREZISTA/rtv. El estudio de interacción mostró una exposición sistémica comparable del rifabutin entre tratamientos con la dosis de 300 mg q.d. sola y la de 150 mg q.o.d. en combinación con PREZISTA/rtv (600/100 mg b.i.d.) con un aumento en la exposición al metabolito activo 25 O desacetilrifabutin. Se justifica hacer una reducción de la dosificación de rifabutin de 75% de la dosis usual de 300 mg/día (es decir, rifabutin 150 mg q.o.d.) y estrechar la vigilancia de los eventos adversos relacionados con el rifabutin en pacientes que reciben las combinaciones.

Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (SSRIs): En un ensayo de interacción entre paroxetina (20 mg una vez al día) o sertralina (50 mg una vez al día) y PREZISTA/rtv (400/100 mg dos veces al día), la exposición a darunavir no estuvo afectada por la presencia de sertralina o paroxetina. La exposición a sertralina o paroxetina disminuyó un 49% y 39%, respectivamente, en presencia de PREZISTA/rtv. Si se co-administran SSRIs con PREZISTA/rtv, el enfoque recomendado es un cuidadoso ajuste de la dosis de SSRIs sobre la base de una evaluación clínica de la respuesta antidepresiva. Asimismo, los pacientes con una dosis estable de sertralina o paroxetina que comiencen el tratamiento con PREZISTA/rtv deben ser controlados con respecto a la respuesta antidepresiva.

Interacciones con medicamentos: Darunavir y ritonavir son inhibidores de la isoforma del CYP3A4. La coadministración de PREZISTA y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP3A4 puede ocasionar un aumento en las concentraciones plasmáticas de dichos medicamentos, que podrían aumentar o prolongar su efecto terapéutico y eventos adversos.

El darunavir es metabolizado por el CYP3A. Es de esperar que los productos medicinales que inducen la actividad del CYP3A aumenten la depuración del darunavir, dando lugar a menores concentraciones plasmáticas del darunavir.

La administración conjunta de darunavir y otros productos medicinales que inhiben el CYP3A pueden reducir la depuración del darunavir y dar lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas del darunavir (véase la sección 4.5).

LEYENDAS DE PROTECCIÓN: Su venta requiere receta médica.

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.

ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MÉDICO.

Precauciones y advertencia especiales de uso: Se debe advertir a los pacientes que la actual terapia antirretroviral no cura el VIH y que no está demostrado que prevenga la transmisión del VIH. Se debe continuar empleando las precauciones adecuadas.

No se dispone de suficiente información hasta el momento como para recomendar una dosis en niños y pacientes sin experiencia con tratamiento antirretroviral.

Pacientes de edad avanzada: Debido a que se dispone de información limitada sobre el uso de PREZISTA/rtv en pacientes de 65 años de edad o mayores, se debe tener precaución en la administración de PREZISTA en pacientes de edad avanzada, reflejando una mayor frecuencia de la reducción en la función hepática y de una enfermedad concomitante u otra terapia.

La biodisponibilidad oral absoluta de una dosis única de 600 mg de PREZISTA sola fue de aproximadamente un 37% y aumentó a aproximadamente un 82% en presencia de 100 mg de ritonavir dos veces al día. El efecto potenciador farmacocinético general por ritonavir fue un aumento aproximado de 14 veces en la exposición sistémica de darunavir cuando se administró por vía oral una dosis única de 600 mg de PREZISTA en combinación con 100 mg de ritonavir dos veces al día. Por consiguiente, PREZISTA sólo debe utilizarse en combinación con 100 mg de ritonavir como un potenciador farmacocinético.

El aumento de la dosis de ritonavir no afectó significativamente las concentraciones de darunavir y no se recomienda.

Reacciones cutáneas graves: En estudios clínicos (n=3063) se presentó erupción cutánea (todos los grados, independientemente de la causalidad) en 10,3% de los pacientes tratados con PREZISTA (véase la sección 4.8). La erupción cutánea fue en su mayor parte de leve a moderada, a menudo sobrevino dentro de las primeras cuatro semanas de tratamiento y se resolvió al continuar el uso del medicamento. La tasa de descontinuación debida a erupción cutánea en pacientes que usaban PREZISTA/rtv fue de 0,5%. La erupción cutánea grave, que se puede acompañar de fiebre o elevaciones de las transaminasas, ha sido informada en 0,4% de los pacientes. Se ha informado de unos pocos casos de síndrome de Stevens Johnson (< 0,1%) y durante la post comercialización necrólisis epidérmica tóxica y pustulosis exantemática generalizada aguda han sido reportadas muy raramente (<0.01%). Si se desarrollan signos o síntomas de reacciones severas cutáneas, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con PREZISTA.

El darunavir contiene un grupo funcional sulfonamida. PREZISTA deberá ser usado con precaución en pacientes con alergia conocida a las sulfonamidas. En estudios clínicos con PREZISTA/rtv, la incidencia y la gravedad de la erupción cutánea fue similar en pacientes con o sin antecedentes de alergia a las sulfonamidas.

Pacientes con condiciones coexistentes

Enfermedad hepática: No existe información acerca del uso de PREZISTA/rtv al co-administrarlo a pacientes con deterioro hepático severo; por lo tanto, no se pueden hacer recomendaciones específicas sobre la dosificación. PREZISTA/rtv se debe emplear con precaución en pacientes con deterioro hepático. Basado en los datos que mostraron que los parámetros farmacocinéticas en estado de equilibrio de darunavir en sujetos con insuficiencia hepática leve a moderada eran comparables con los de los individuos sanos, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración hepática leve o moderada.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa B o C, tienen un aumento del riesgo de las anormalidades de la función hepática, incluyendo eventos adversos hepáticos severos, durante la terapia antirretroviral de combinación y se deben controlar de acuerdo con la práctica estándar. Si existe evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en dichos pacientes, se debe considerar la interrupción o la discontinuación del tratamiento.

Enfermedad renal: Debido a que se encuentra limitada la depuración renal de darunavir, no se espera una disminución en la depuración corporal total en pacientes con deterioro hepático. Debido a que darunavir y ritonavir se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas, no es probable que sean removidos significativamente mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Pacientes hemofílicos: Han habido informes de aumento del sangrado, incluyendo hemartrosis y hematomas espontáneos de la piel en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con PIs. En algunos pacientes se administró un factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos informados, el tratamiento con PIs continuó o se reintrodujo si el tratamiento había sido discontinuado. Se sugirió una relación causal, a pesar de que el mecanismo de acción no se ha elucidado. Por lo tanto, los pacientes hemofílicos deben tomar conciencia de la posibilidad de un aumento del sangrado.

Hiperglucemia: Se ha informado un nuevo comienzo de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbación de diabetes mellitus existente en pacientes que recibían terapia antirretroviral, incluyendo PIs. En algunos de estos pacientes, la hiperglucemia fue severa y en algunos casos también estuvo asociada con cetoacidosis. Muchos pacientes padecieron condiciones médicas confusas, algunos de los cuales requirieron terapia con agentes que han estado asociados con el desarrollo de la diabetes mellitus o hiperglucemia.

Redistribución de grasa y trastornos metabólicos: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con la redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes infectados con VIH. Las consecuencias a largo plazo de estos eventos se desconocen actualmente. El conocimiento acerca del mecanismo es incompleto. Se ha arrojado una hipótesis sobre una conexión entre la lipomatosis visceral y PIs y la lipoatrofia y NRTIs. Un mayor riesgo de lipodistrofia se ha asociado con factores individuales, tales como la edad más avanzada, y con factores relacionados con la droga, tales como una mayor duración del tratamiento antirretroviral y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir la evaluación de signos físicos de la redistribución de la grasa. Se debe considerar la medición de la glucosa en sangre y lípidos séricos en ayunas. Los trastornos lipídicos se deben administrar según sea clínicamente adecuado.

Síndrome de reactivación inmune: En pacientes infectados con VIH con inmunodeficiencia severa en el momento de la institución de la terapia antirretroviral combinada (CART), puede surgir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas residuales o asintomáticos y pueden producirse condiciones clínicas serias o empeoramiento de los síntomas. Por lo general, dichas reacciones se han observado dentro de las primeras semanas o meses de la iniciación de CART. Son ejemplos relevantes la retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y se debe instituir un tratamiento cuando sea necesario.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C en lugar seco.

PRESENTACIONES: Caja con una frasco por 120 tabletas de 300 mg.

Propiedades Farmacológicas

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción: El darunavir es un inhibidor de la dimerización y de la actividad catalítica de la proteasa del VIH-1. Inhibe selectivamente la descomposición de las poliproteínas codificadas Gag-Pol del VIH en células infectadas con el virus, evitando, de este modo, la formación de partículas infecciosas maduras del virus. Darunavir se une fuertemente a la proteasa del VIH-1 con un KD de 4,5 x 10-12M. Darunavir muestra resiliencia a los efectos de las Mutaciones Asociadas a la Resistencia (MAR) de los inhibidores de la proteasa. Darunavir no es un inhibidor de ninguna de las 13 proteasas celulares evaluadas de los seres humanos.

Propiedades Farmacocinéticas: Las propiedades farmacocinéticas de PREZISTA, co-administrado con ritonavir, han sido evaluadas en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados con VIH-1. La exposición a darunavir fue más alta en los pacientes infectados con VIH-1 que en los sujetos sanos. El aumento de la exposición a darunavir en pacientes infectados con VIH-1 en comparación con los sujetos sanos puede explicarse a través de las concentraciones más altas de la alfa-1 glicoproteína ácida (AAG) en pacientes infectados con VIH-1, causando que darunavir se una en una mayor proporción a la AAg plasmática y, por lo tanto, concentraciones plasmáticas más altas.

Darunavir es metabolizado principalmente por CYP3A4. Ritonavir inhibe el CYP3A4, aumentando así considerablemente las concentraciones plasmáticas de darunavir.

Absorción: Darunavir se absorbió rápidamente luego de la administración oral. La concentración plasmática máxima de darunavir en presencia de una dosis baja de ritonavir se logra por lo general dentro de las 2,5 a 4,0 horas. La biodisponibilidad oral absoluta de una dosis única de 600 mg de PREZISTA solo fue aproximadamente del 37% y aumentó a aproximadamente un 82% en presencia de 100 mg de ritonavir dos veces al día. El efecto potenciador farmacocinético general mediante ritonavir fue un aumento aproximado de 14 veces en la exposición sistémica de darunavir cuando se administró por vía oral una única dosis de 600 mg de PREZISTA en combinación con 100 mg de ritonavir dos veces al día (ver sección 4.4).

Al administrarse sin los alimentos, la biodisponibilidad relativa de PREZISTA en presencia de una dosis baja de ritonavir es un 30% menor en comparación con la administración con alimentos. Por lo tanto, los tabletas de PREZISTA deben administrarse con ritonavir y con alimentos. El tipo de alimento no afecta la exposición a darunavir.

Distribución: Darunavir se une aproximadamente un 95% a las proteínas plasmáticas. Darunavir se une principalmente a la alfa-1 glicoproteína ácida.

Metabolismo: Los experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos (HLMs) indican que darunavir experimenta principalmente el metabolismo oxidativo. Darunavir es extensamente metabolizado por el sistema hepático del CYP y casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A4. Un ensayo con 14C-darunavir en voluntarios sanos demostró que una mayor parte de radioactividad en plasma luego de una dosis única de 400/100 mg de PREZISTA/rtv se debió a la droga madre. Se identificó por lo menos 3 metabolitos oxidativos de darunavir en seres humanos; todos mostraron actividad que fue al menos 10 veces menor que la actividad de darunavir contra el VIH tipo salvaje.

Eliminación: Luego de una dosis de 400/100 mg de 14C-darunavir/rtv, aproximadamente el 79,5% y el 13,9% de la dosis administrada de 14C-darunavir se pudo recuperar en las heces y orina, respectivamente. Darunavir no metabolizado constituyó aproximadamente el 41,2% y el 7,7% de la dosis administrada en las heces y la orina, respectivamente. La vida media de eliminación terminal de darunavir fue de aproximadamente 15 horas al combinarse con ritonavir. El depuramieto intravenoso de darunavir solo (150 mg) y en presencia de una baja dosis de ritonavir fue de 32,8 l/hora y 5,9 l/hora, respectivamente.

Poblaciones especiales

Niños: La farmacocinética de PREZISTA en combinación con ritonavir en sujetos pediátricos se encuentra en investigación. Al momento se dispone de información insuficiente para recomendar una dosis.

Sujetos de edad avanzada: El análisis farmacocinético de la población en pacientes infectados con VIH mostró que la farmacocinética de PREZISTA no fue considerablemente diferente en el rango etario (18 a 75 años) evaluado en pacientes infectados con VIH. (ver sección 4.4).

Sexo: El análisis farmacocinético de la población mostró una exposición ligeramente más alta de darunavir en mujeres infectadas con VIH en comparación con los hombres. Esta diferencia no es clínicamente relevante.

Deterioro renal: Los resultados de un estudio de equilibrio de masa con 14C-darunavir/rtv mostró que, aproximadamente el 7,7% de la dosis administrada de darunavir se excreta en la orina como droga sin metabolizar.

A pesar de que PREZISTA no ha sido estudiado en pacientes con deterioro renal, el análisis farmacocinético de la población mostró que la farmacocinética de PREZISTA no estuvo significativamente afectada en pacientes con VIH con deterioro renal moderado (CrCl entre 30-60 ml/min, n=20).

Deterioro de la función hepática: En un estudio de múltiple dosis con PREZISTA administrada conjuntamente con ritonavir (600/100 mg) dos veces al día, se demostró que los parámetros de farmacocinética del estado de equilibrio de darunavir en sujetos con deterioro leve (Clase de Child-Pugh A, n=8) y moderado (Clase de Child-Pugh B, n=8) de la función hepática fueron comparables con los de los sujetos sanos. No se ha estudiado el efecto del deterioro grave de la función hepática sobre la farmacocinética del darunavir.