DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN
Trastorno Depresivo Mayor
La dosis recomendada de desvenlafaxina es 50 mg una vez al día, con o sin alimentos. En estudios clínicos, dosis de 50-400 mg/día demostraron efectividad, aunque no se demostraron beneficios adicionales con dosis mayores de 50 mg/día. Si de acuerdo con el criterio clínico, se considera indicado el aumento de la dosis para un paciente en particular, dicho aumento se debe hacer gradualmente y a intervalos de al menos 7 días. La dosis máxima no debe exceder 200 mg/día.
Utilización en pacientes con deterioro renal
Trastorno Depresivo Mayor
La dosis inicial recomendada en pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl a las 24 horas < 30 mL/min) o con enfermedad renal terminal (ESRD) es 50 mg pasando un día.
Debido a la variabilidad individual de la depuración en estos pacientes, puede ser apropiada la individualización de la dosis. No se deben suministrar dosis complementarias a los pacientes después de someterse a diálisis (ver sección 18).
Utilización en pacientes con deterioro hepático
No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con deterioro hepático (ver sección 18).
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años de edad.
Utilización en pacientes ancianos
No se requiere ajuste de la dosis solamente con base en la edad; sin embargo, cuando se está determinando la dosis se debe considerar la posible reducción en la depuración renal de la desvenlafaxina (ver secciones 10 y 19).
Descontinuación de la desvenlafaxina
Se han reportado síntomas asociados con la suspensión de la desvenlafaxina y con otros IRSN e ISRS. Cuando se suspende el tratamiento, se deben monitorear los pacientes con relación a estos síntomas. Cuando sea posible, se recomienda una reducción gradual en la dosis en lugar de una suspensión abrupta. Si se presentan síntomas intolerables luego de ladisminución de la dosis o de la suspensión del tratamiento, se podría considerar reanudar la dosis prescrita previa. Posteriormente, el médico puede continuar disminuyendo la dosis, pero a una tasa más gradual (ver secciones 6 y 15).
Cambio de los pacientes desde otros antidepresivos a desvenlafaxina Se han reportado síntomas de descontinuación cuando se cambian los pacientes desde otros antidepresivos, incluyendo el cambio desde la venlafaxina a la desvenlafaxina. Para minimizar los síntomas por descontinuación, podría ser necesario disminuir progresivamente el antidepresivo inicial (ver sección 4).
Formas de dosificación y vías de administración indicadas
Tabletas de Liberación Prolongada para administración oral una vez al día.
USO GERIÁTRICO
No se requiere ajuste de la dosis solamente con base en la edad; sin embargo, la posible reducción en la depuración renal de la desvenlafaxina se debe considerar cuando se está determinando la dosis (ver secciones 3 y 18).
En los pacientes ancianos no se puede descartar mayor sensibilidad a la desvenlafaxina.
Trastorno Depresivo Mayor
De los 3.292 pacientes que hicieron parte de los estudios clínicos de precomercialización con desvenlafaxina, 5% de los pacientes eran de 65 años o mayores.
No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos pacientes y pacientes más jóvenes, sin embargo, en los estudios de corta duración controlados con placebo, se presentó mayor incidencia de hipotensión ortostática sistólica en los pacientes = 65 años de edad comparados con los pacientes < 65 años de edad tratados con desvenlafaxina.
USO PEDIÁTRICO
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años de edad.
ALMACENAMIETO Y VIDA ÚTIL
Debe almacenarse a una temperatura no mayor a 30°C.
Vida útil: 24 meses.
MANIPULACIÓN: No existen precauciones especiales.
Composición y características farmacéuticas
Ingrediente activo: Cada tableta contiene 76 y 152 mg de succinato de desvenlafaxina que equivalen respectivamente a 50 y 100 mg de desvenlafaxina.
Los excipientes para el núcleo de la tableta de 50 mg son hipromelosa, celulosa microcristalina, talco, y estearato de magnesio. La película de recubrimiento es Opaglos® 2, el cual consiste de carboximetilcelulosa de sodio, maltodextrina, dextrosa, dióxido de titanio, ácido esteárico y óxido de hierro rojo.
Los excipientes para el núcleo de la tableta de 100 mg son hipromelosa, celulosa microcristalina, talco, y estearato de magnesio. La película de recubrimiento consiste de caboximetilcelulosa de sodio, maltodextrina, dióxido de titanio, ácido esteárico y óxidos de hierro.
Naturaleza y contenido del envase
Externo: Caja plegable de cartón litografiado.
Interno: Blister de PVC/PVDC/ Aluminio. Blister de PVC/ACLAR/Aluminio
CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad al succinato de desvenlafaxina, el clorhidrato de venlafaxina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
La desvenlafaxina es un inhibidor de la Recaptación de la serotonina y la norepinefrina. El succinato de desvenlafaxina no se debe utilizar en combinación con un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO), o dentro de los 14 días luego de la suspensión del tratamiento con un IMAO. De acuerdo con la vida media del succinato de desvenlafaxina, antes de comenzar con un IMAO se debe esperar al menos 7 días después de la suspensión del succinato de desvenlafaxina.
DESCRIPCIÓN
Ingrediente activo
Succinato de desvenlafaxina monohidrato.
Molécula Activa
Desvenlafaxina
Nombre químico
(R,S)-4-[2-(Dimetilamino)-1-(1-hidroxiciclohexil)etil]fenol succinato monohidrato
Estructura
Fórmula molecular
C16H25NO2 (base libre)
C16H25NO2•C4H6O4•H2O (succinato monohidrato)
Peso molecular
263,38 (base libre)
399,48 (succinato monohidrato)
Características físicas
El succinato de desvenlafaxina es un polvo blanco a blancuzco soluble en agua. La solubilidad del succinato de desvenlafaxina depende del pH. Su coeficiente de partición en un sistema octanol: acuoso es 0,21 a pH 7,0.
Nombre comercial
Pristiq®
EFECTOS SOBRE LAS ACTIVIDADES QUE REQUIEREN DE CONCENTRACIÓN Y EFECTOS SOBRE EL DESEMPEÑO
Interferencia con el desempeño cognitivo y motor Los resultados de un estudio clínico que evaluó los efectos de la desvenlafaxina sobre el desempeño conductual de individuos sanos no reveló deterioro clínicamente significativo en el desempeño de las conductas psicomotoras, cognitivas o complejas.
Sin embargo, como ocurre con todos los medicamentos activos en el SNC, la desvenlafaxina puede deteriorar el juicio, el pensamiento, o destrezas motoras, los pacientes deben ser advertidos acerca de la operación de maquinarias peligrosas, incluyendo automóviles, hasta que se encuentren razonablemente seguros de que la terapia de desvenlafaxina no afecta su habilidad para realizar dichas actividades.
REACCIONES ADVERSAS
Experiencia con estudios clínicos
La seguridad antes de la comercialización de la desvenlafaxina se determinó en estudios clínicos de Trastorno Depresivo Mayor y Síntomas Vasomotores Asociados a la Menopausia (SVM) en un total de 4.724 pacientes que se expusieron a al menos una dosis de desvenlafaxina que variaba entre 50 y 400 mg/día (3.292 pacientes en los estudios de Trastorno Depresivo Mayor; 1.432 pacientes en los estudios de SVM). La seguridad de largo plazo se evaluó en 1.576 pacientes (1.070 pacientes en los estudios de Trastorno Depresivo Mayor y 506 pacientes en los estudios de SVM) que estuvieron expuestos a desvenlafaxina durante al menos 6 meses y 575 pacientes (274 pacientes en el estudio de Trastorno Depresivo Mayor y 301 pacientes en el estudio de SVM) expuestos durante 1 año.
Reacciones Adversas Combinadas para TDM
La siguiente lista de reacciones adversas fueron reportadas por pacientes tratados con desvenlafaxina para todo el intervalo de dosis estudiada (50 a 400 mg) durante los estudios de precomercialización de largo y corto plazo.
En general, las reacciones adversas fueron más frecuentes en la primera semana de tratamiento.
Las reacciones adversas están clasificadas por sistema corporal y se enumeran en un orden descendente de frecuencia utilizando las siguientes definiciones:
La frecuencia esperada de las reacciones adversas se presenta en las categorías de frecuencia CIOMS:
Muy común: =10%
Común: =1% y < 10 %
Poco común: =0,1% y <1%
Rara: =0,01% y <0,1%
Muy rara: < 0,01%
No conocido: No puede estimarse a partir de los datos disponibles.
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Clase de Sistema de Órganos |
Reacción Adversa |
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Trastornos Cardiacos |
Común: Palpitaciones, taquicardia |
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Trastornos del oído y el laberinto |
Común: Tinnitus |
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Trastornos visuales |
Común: Visión borrosa, midriasis |
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Trastornos gastrointestinales |
Muy común: Náuseas, boca seca, estreñimiento Común: Diarrea, vómito |
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Trastornos generales y condiciones del sitio de administración |
Muy común: Fatiga Común: Escalofríos, astenia, agitación, irritabilidad Poco común: Síndrome de retiro del medicamento |
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Trastornos del sistema inmune |
Poco común: Hipersensibilidad |
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Investigaciones |
Común: Aumento de peso, aumento de la presión sanguínea, disminución de peso, aumento del colesterol en la sangre Poco común: Aumento de los triglicéridos en la sangre, pruebas anormales de la función hepática, aumento de la prolactina en la sangre |
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Trastornos metabólicos y nutricionales |
Común: Disminución del apetito |
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Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y de los huesos |
Común: Rigidez musculoesquelética |
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Trastornos del sistema nervioso |
Muy común: Cefalea, mareo Común: somnolencia, tremor, parestesia, disgeusia, alteración en la atención Poco común: Síncope Raro: Convulsión, trastorno extrapiramidal |
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Trastornos psiquiátricos |
Muy común: Insomnio Común Ansiedad, sueños anormales, nerviosismo, disminución de la líbido, anorgasmia, orgasmo anormal Poco común: Despersonalización, hipomanía |
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Trastornos renales y urinarios |
Común: Disuria Raro: Proteinuria |
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Trastornos del sistema reproductor y del seno |
Común: Disfunción eréctil, eyaculación retardada, trastornos de la eyaculación*, insuficiencia eyaculatoria* Poco común: Disfunción sexual |
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales |
Común: Bostezos Poco común: Epistaxis |
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Muy común: Hiperhidrosis Común: Eruptación cutánea No conocido: Angioedema† |
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Trastornos vasculares |
Común: Sofocos Poco común: Hipotensión ortostática |
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* La frecuencia se calculó únicamente con los datos correspondientes a los hombres. † Reacción adversa identificada durante el uso post-aprobación. |
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Eventos adversos cardiacos isquémicos
En estudios clínicos, existieron informes poco comunes de eventos adversos cardiacos isquémicos que incluyeron isquemia miocárdica, infarto del miocardio y oclusión coronaria que requirieron de revascularización; estos pacientes tenían factores de riesgo cardiacos subyacentes múltiples. En comparación con el placebo, un número mayor de pacientes experimentaron estos eventos durante el tratamiento con desvenlafaxina (ver sección 6).
Síntomas de la Discontinuación
Trastorno Depresivo Mayor
En estudios clínicos sobre Trastorno Depresivo Mayor, se han reportado reacciones adversas al medicamento con una tasa = 5% que se asocian a la suspensión abrupta, reducción de la dosis o proceso de titulación del tratamiento e incluyen: mareo, náuseas, dolor de cabeza, irritabilidad, diarrea, ansiedad, sueños anormales, fatiga, e hiperhidrosis.
En general, los síntomas de descontinuación del tratamiento ocurrieron con más frecuencia a mayor duración de la terapia (ver secciones 3 y 6).
Hipotensión Ortostática
De los 3.292 pacientes que hicieron parte de los estudios clínicos de precomercialización con desvenlafaxina, 5% de los pacientes eran de 65 años de edad o mayores. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos pacientes y pacientes más jóvenes, sin embargo, en los estudios de corta duración controlados con placebo, se presentó mayor incidencia de hipotensión ortostática sistólica en los pacientes = 65 años de edad comparados con los pacientes < 65 años de edad tratados con desvenlafaxina.
Reacciones adversas que conllevan a suspensión de la terapia
Trastorno Depresivo Mayor
Las reacciones adversas más comunes que conllevan a la suspensión en al menos el 2% de los pacientes tratados con desvenlafaxina en los estudios de corto plazo, de hasta 8 semanas, fueron: náuseas (4%); mareo y vómito (2% cada uno); en los estudios de largo plazo, de hasta 9 meses, la reacción adversa más común fue el vómito (2%).
Reacciones Adversas reportadas con otros IRSN
Aunque las siguientes no son consideradas reacciones adversas de succinato de desvenlafaxina, hay reacciones adversas para otros IRSN y también pueden ocurrir con succinato de desvenlafaxina: sangrado gastrointestina, alucinaciones, reacciones de fotosensibilidad, y reacciones cutáneas severas (tales como, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, y/o eritema multiforme).
EMBARAZO
No se ha establecido la seguridad de la desvenlafaxina en el embarazo en humanos. La desvenlafaxina solamente se debe administrar en mujeres embarazadas si los beneficios esperados sobrepasan los posibles riesgos. Si la desvenlafaxina se utiliza hasta, o poco antes del nacimiento, se deben tener en cuenta los efectos de la descontinuación en el recién nacido.
Se han reportado complicaciones, incluyendo la necesidad de soporte respiratorio, alimentación por tubo u hospitalización prolongada, en neonatos expuestos a los IRSN o los ISRS a finales del tercer trimestre de gestación. Estas complicaciones pueden aparecer inmediatamente después del parto.
LACTANCIA
La desvenlafaxina (O-desmetilvenlafaxina) se excreta en la leche humana. Debido al potencial de reacciones adversas serias por la desvenlafaxina en los lactantes y teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre, se debe tomar la decisión de descontinuar o no la lactancia o descontinuar el medicamento. Solamente se debe administrar desvenlafaxina a mujeres lactantes si los beneficios esperados sobrepasan los posibles riesgos.
DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD
Carcinogenicidad
El succinato de desvenlafaxina administrado mediante sonda oral a ratones y ratas por 2 años no aumentó la incidencia de tumores en ninguna de las pruebas.
Trastorno Depresivo Mayor
Los ratones recibieron desvenlafaxina a dosis de hasta 500/300 mg/kg/día (la dosis se disminuyó después de 45 semanas de dosificación). La dosis de 300 mg/kg/día es 90 veces la dosis máxima recomendada para humanos (DMRH) de 200 mg/día, sobre la base de una dosis en mg/kg, y 7 veces la DMRH, sobre la base de una dosis en mg/m2.
Las ratas recibieron desvenlafaxina a dosis de hasta 300 mg/kg/día (machos) o 500 mg/kg/día (hembras). La dosis más alta fue 90 veces (machos) o 150 veces (hembras), la DMRH de 200 mg/día, sobre la base de una dosis en mg/kg, y 15 veces (machos) o 24 veces (hembras) la DMRH de 200 mg/día, sobre la base de una dosis en mg/m2.
Mutagenicidad
La desvenlafaxina no fue mutagénica en el ensayo in vitro de mutación bacteriana (prueba de Ames) y no fue clastogénica en un ensayo in vitro de aberración cromosómica en células de Ovario de Hamster Chino cultivadas, un ensayo in vivo de micronúcleos de ratón, o un ensayo in vivo de aberración cromosómica en ratas. Adicionalmente, la desvenlafaxina no fue genotóxica en el ensayo in vitro de mutación directa de células de mamífero de Ovario de Hamster Chino y fue negativo en el ensayo in vitro de transformación celular de células BALB/c-3T3 de embriones de ratón.
Deterioro de la fertilidad
En un ensayo preclínico en el que ratas macho y hembra recibieron succinato de desvenlafaxina se observó reducción de la fertilidad.
Trastorno Depresivo Mayor
Este efecto se observó a dosis orales de aproximadamente 30 veces, sobre la base de una dosis en mg/kg, y 5 veces la dosis máxima para humanos (DMRH) de 200 mg/día sobre la base de una dosis en mg/m2.
No existió efecto sobre la fertilidad a dosis orales de aproximadamente 9 veces la DMRH sobre la base de una dosis en mg/kg, y 1,5 veces la DMRH sobre la base de una dosis en mg/m2. Se desconoce la relevancia para los humanos de este hallazgo.
Teratogenicidad.
Trastorno Depresivo Mayor
Cuando se administró oralmente la desvenlafaxina a ratas embarazadas y conejos durante el periodo de organogénesis, no existió evidencia de teratogenicidad en las ratas a ninguna de las dosis probadas, de hasta 30 veces (sobre a base de una dosis en mg/kg) y hasta 5 veces (sobre la base de una dosis en mg/m2) la dosis máxima recomendada para humanos (DMRH) de 200 mg/día. En los conejos, no existió evidencia de teratogenicidad a dosis de hasta 23 veces (sobre la base de una dosis en mg/kg) la DMRH de 200 mg/día, o 7 veces la DMRH (sobre la base de una dosis en mg/m2). Sin embargo, los pesos de los fetos disminuyeron en las ratas con una dosis sin efectos de 30 veces la DMRH (sobre la base de una dosis en mg/kg), 5 veces la DMRH (sobre la base de una dosis en mg/m2).
Cuando el succinato de desvenlafaxina se administró oralmente a ratas embarazadas durante la gestación y la lactancia, existió una disminución en los pesos de las crías y un aumento en las muertes de las crías durante los primeros cuatro días de lactancia.
Se desconoce la causa de estas muertes.
La dosis sin efectos para la mortalidad de las crías de las ratas fue 30 veces (sobre la base de una dosis en mg/kg) y 5 veces (sobre la base de una dosis en mg/m2) la DMRH de 200 mg/día.
El crecimiento posterior al destete y el desempeño reproductivo de la progenie no se afectaron por el tratamiento a la madre con desvenlafaxina a una dosis de 90 veces la DMRH (sobre la base de una dosis en mg/kg) y 15 veces la DMRH (sobre la base de una dosis en mg/m2).
INDICACIONES
La desvenlafaxina está indicada para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM).
El succinato de desvenlafaxina no está indicado para el uso en población pediátrica.
MECANISMO DE ACCIÓN
Estudios no clínicos han mostrado que la desvenlafaxina es un inhibidor selectivo de la recaptación de la serotonina y la norepinefrina (IRSN). Se cree que la eficacia clínica de la desvenlafaxina se relaciona con la potenciación de estos neurotransmisores en el sistema nervioso central.
La desvenlafaxina carece de afinidad in vitro significativa para numerosos receptores, que incluyen los receptores muscarínico-colinérgicos, H1-histaminérgicos, o a1-adrenérgicos.
Se ha propuesto la hipótesis de que la actividad farmacológica de estos receptores se relaciona con los diversos efectos anticolinérgicos, sedativos y cardiovasculares observados en otros medicamentos psicotrópicos. En el mismo ensayo exhaustivo del perfil de unión, la desvenlafaxina careció también de afinidad significativa para varios canales iónicos, que incluyen el calcio, el cloruro, el potasio y los canales iónicos de sodio y también falta de la actividad inhibitoria de la monoaminooxidasa (MAO). La desvenlafaxina careció de actividad significativa en el ensayo in vitro del canal de potasio cardiaco (hERG).
En modelos preclínicos con roedores, la desvelafaxina demostró su actividad predecible de antidepresivo, ansiolítico, termorregulador, y propiedades inhibidoras del dolor de la desvenlafaxina.
INTERACCIONES
Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)
Se han reportado reacciones adversas, algunas de ellas serias, en pacientes que se les había suspendido recientemente un inhibidor de monoaminooxidasa (IMAO) y habían iniciado con antidepresivos de propiedades farmacológicas similares a la desvenlafaxina (IRSN o ISRS), o que recientemente habían suspendido terapia con IRSN o ISRS antes de iniciar con un IMAO. La utilización concomitante de la desvenlafaxina en pacientes que toman inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) está contraindicada (ver sección 5).
Agentes activadores del sistema nervioso central (SNC)
El riesgo de utilizar desvenlafaxina en combinación con otros medicamentos activadores del SNC no se ha evaluado sistemáticamente. En consecuencia, se aconseja precaución cuando se tome desvenlafaxina en combinación con otros medicamentos activos en el SNC.
Síndrome de la serotonina
Como ocurre con otros agentes serotonérgicos, el síndrome de la serotonina, una condición potencialmente peligrosa para la vida, puede aparecer con el tratamiento con desvenlafaxina, particularmente con la utilización concomitante de otros agentes que pueden afectar el sistema neurotransmisor serotonérgico (incluyendo triptanos, ISRS, otrosIRSN, litio, sibutramina, tramadol, o Hierba de San Juan [Hypericum perforatum]), con medicamentos que deterioran el metabolismo de la serotonina (como por ejemplo IMAO, incluyendo el linezolid [un antibiótico que es un IMAO reversible no selectivo],, o conprecursores de la serotonina (como por ejemplo los suplementos de triptófano) (ver secciones 4 y 5).
Si se justifica clínicamente el tratamiento con desvenlafaxina y otros agentes que pueden afectar el sistema neurotransmisor serotonérgico (tales como un ISRS, un IRSN o un agonista de los receptores de 5-hidroxitriptamina (triptán), se aconseja observación cuidadosa del paciente, particularmente durante el inicio del tratamiento y durante los aumentos de la dosis. La utilización concomitante de la desvenlafaxina con precursores de la serotonina (por ejemplo suplementos de triptófano) no se recomienda (ver sección 5).
Etanol
Un estudio clínico demostró que la desvenlafaxina no aumenta el deterioro de las destrezas mentales y motoras causadas por el etanol. Sin embargo, como ocurre con todos los medicamentos activos en el SNC, se debe aconsejar a los pacientes que eviten el consumo de alcohol mientras toman desvenlafaxina.
Posibilidad de que otros medicamentos afecten la desvenlafaxina
Inhibidores de CYP3A4
CYP3A4 está involucrada de forma mínima en la eliminación de la desvenlafaxina. En un estudio clínico, el ketoconazol (200 mg dos veces al día) aumentó el área bajo la curva de concentración vs. tiempo (ABC) de la desvenlafaxina (única dosis de 400 mg) en aproximadamente 43%, una interacción débil y aumentó Cmax en aproximadamente 8%. La utilización concomitante de desvenlafaxina con inhibidores potentes de CYP3A4 puede producir mayor exposición a la desvenlafaxina.
Inhibidores de otras enzimas CYP
Con base en datos in vitro, no se espera que los medicamentos que inhiben las isoenzimas CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2D6, 2C8, 2C9, 2C19, y 2E1 tengan impacto significativo en el perfil farmacocinético de la desvenlafaxina.
Posibilidad de que la desvenlafaxina afecte otros medicamentos
Medicamentos metabolizados por CYP2D6
Estudios clínicos han demostrado que la desvenlafaxina no tiene un efecto clínico importante sobre el metabolismo de CYP2D6 a dosis de 100 mg por día. Cuando el succinato de desvenlafaxina se administró con una dosis de 100 mg por día junto con una única dosis de 50 mg de desipramina, un substrato de CYP2D6, el área bajo la curva (ABC) de la desipramina aumentó aproximadamente 17%. Cuando se administraron 400 mg, el ABC de desipramina aumentó aproximadamente en 90%. La utilización concomitante de la desvenlafaxina con un medicamento metabolizado por CYP2D6 puede producir concentraciones mayores de ese medicamento.
Medicamentos metabolizados por CYP3A4
In vitro, la desvenlafaxina no inhibe o induce las isoenzimas CYP3A4. En un estudio clínico, la desvenlafaxina (400 mg al día) disminuyó el ABC del midazolam (única dosis de4 mg), que es un substrato de CYP3A4, en aproximadamente 31%. En un segundo estudio, PRISTIQ 50 mg al día fue co-administrado con una dosis única de 4 mg de midazolam. El ABC de midazolam disminuyó por aproximadamente en un 29%. La utilización concomitante de la desvenlafaxina con un medicamento metabolizado por CYP3A4 puede resultar en una menor exposición a ese medicamento.
• Medicamentos metabolizados por una combinación de ambos CYP2D6 y CYP3A4 (tamoxifeno y aripiprazol)
Los estudios clínicos han demostrado que la desvenlafaxina (100 mg al día) no tiene un efecto clínicamente relevante sobre los fármacos metabolizados por una combinación de ambas enzimas CYP2D6 y CYP3A4.
Una dosis única de 40 mg de tamoxifeno, el cual es metabolizado a los metabolitos activos 4-hidroxi-tamoxifeno y endoxifeno principalmente por la CYP2D6 con contribuciones menores al metabolismo por CYP3A4, se administró en combinación con Succinato de desvenlafaxina (100 mg al día). El ABC se incrementó en un 3% con la administración concomitante de Succinato de desvenlafaxina. El ABC de 4-hidroxi-tamoxifeno aumentó en un 9%. Endoxifeno ABC se redujo en un 12%.
Succinato de Desvenlafaxina se administró en una dosis de 100 mg al día en combinación con una dosis única de 5 mg de aripiprazol, CYP2D6 y CYP3A4 sustratos metabolizados en el metabolito activo dehidro-aripiprazol. El ABC de aripiprazol incrementó en un 6%, con la administración concomitante de Succinato de desvenlafaxina. El ABC de dehidroaripiprazol aumentó en un 3%, con la administración concomitante.
Medicamentos metabolizados por CYP1A2, 2A6, 2C8, 2C9 y 2C19
In vitro, la desvenlafaxina no inhibe las isoenzimas CYP1A2, 2A6, 2C8, 2C9, y 2C19 y no se debe esperar que afecte la farmacocinética de medicamentos que son metabolizados por estas isoenzimas CYP.
Transportador de la glicoproteína P
In vitro, la desvenlafaxina no es un substrato o un inhibidor del transportador de la glicoproteína P.
Terapia de electroconvulsión
No existen datos clínicos que establezcan los riesgos y/o beneficios de la terapia de electroconvulsión combinada con el tratamiento de desvenlafaxina para el Tratamiento del Trastorno Depresivo Mayor.
ABUSO Y DEPENDENCIA
Dependencia física y psicológica
Aunque la desvenlafaxina no se ha estudiado sistemáticamente en estudios preclínicos o clínicos para determinar su potencial para abuso, en los estudios clínicos no se han encontrado indicios de conductas de abuso de drogas.
ADVERTENCIAS ESPECIALES
Exacerbación clínica de los síntomas depresivos, cambios inusuales de comportamiento, y suicidalidad
El succinato de desvenlafaxina es un IRSN, una clase de medicamento que se puede utilizar en el tratamiento de la depresión.
Todos los pacientes tratados con desvenlafaxina se deben monitorear apropiadamente y observar de cerca para determinar la presencia de exacerbación clínica y suicidalidad. Los pacientes, sus familias, y las personas a cargo de su cuidado deben estar alerta con relación a la aparición de ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (intranquilidad psicomotora), hipomanía, manía, otros cambios inusuales en la conducta, empeoramiento de depresión e ideación suicida, especialmente cuando se inicia la terapia o durante cambios en la dosis o el régimen de dosificación. El riesgo de intento de suicidio se debe considerar, especialmente en pacientes deprimidos, y se debe suministrar la menor cantidad de medicamento, consistente con el manejo apropiado del paciente, para reducir el riesgo de sobredosis.
El suicidio y otros trastornos psiquiátricos son un riesgo conocido de la depresión; estos trastornos por sí mismos son importantes predictores de suicidio. El análisis combinado de estudios de corto plazo controlados con placebo de medicamentos antidepresivos (ISRS y otros) mostró que estos medicamentos aumentan el riesgo de suicidalidad en los niños, los adolescentes y los adultos jóvenes (edades de 18 a 24 años) con depresión mayor y otros trastornos psiquiátricos. Los estudios de corto plazo en adultos mayores de 24 años deedad, no muestran un aumento en el riesgo de suicidalidad con antidepresivos comparado con el grupo placebo; en adultos de 65 años de edad y mayores existió una reducción en el riesgo de suicidalidad con antidepresivos comparado con el grupo con placebo.
Manía/hipomanía
En estudios clínicos, se reportó manía en 0,1% de los pacientes tratados con desvenlafaxina. También se ha reportado la activación de manía/hipomanía en una pequeña porción de pacientes con trastorno afectivo mayor que fueron tratados con otros antidepresivos comercializados. Como ocurre con todos los antidepresivos, la desvenlafaxina se debe utilizar cuidadosamente en pacientes con historia o historia familiar de manía o hipomanía (ver sección 14).
Síndrome de la serotonina o Reacciones parecidas a Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM).
Como ocurre con otros agentes serotonérgicos, con el tratamiento con desvenlafaxina se puede desarrollar un posible síndrome de la serotonina o reacciones parecidas a síndrome neuroléptico maligno (SNM) que pone en peligro la vida, particularmente con la utilización concomitante de otros medicamentos serotonérgicos (incluyendo ISRS, IRSN y triptanos) y con medicamentos que deterioran el metabolismo de la serotonina (incluyendo los IMAO), o con antipsicóticos u otros antagonistas dopaminérgicos LApack2010 Los síntomas del síndrome de la serotonina pueden incluir cambios en el estado mental (por ejemplo: agitación, alucinaciones y coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo: taquicardia, presión sanguínea inestable e hipertermia), aberraciones neuromusculares (por ejemplo: hiperreflexia, incoordinación) y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo: náuseas, vómito y diarrea).
El síndrome de la serotonina, en la mayoría de sus formas más severas, puede asemejarse a SNM, el cual incluye hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica con una posible fluctuación rápida de los signos vitales, y cambios en el estado mental (ver sección 11).
Si se justifica clínicamente el tratamiento con desvenlafaxina y otros agentes que pueden afectar el sistema neurotransmisor serotonérgico, se aconseja observación cuidadosa del paciente, particularmente durante el inicio del tratamiento y durante los aumentos de la dosis.
No se recomienda la utilización concomitante de desvenlafaxina con precursores de la serotonina (como por ejemplo suplementos de triptófano).
Glaucoma de ángulo estrecho
Se ha reportado midriasis asociada con desvenlafaxina; por ello, se deben monitorear los pacientes con aumento de la presión intraocular o lo que se encuentran en riesgo de glaucoma de ángulo estrecho agudo (glaucoma de ángulo cerrado) (ver sección 14).
DISPOSICIÓN: No existen precauciones especiales.
OTRA INFORMACIÓN
Tableta residual de matriz inerte.
Los pacientes que reciben succinato de desvenlafaxina pueden observar una tableta de matriz inerte que pasa en las heces o vía colostomía.
Se debe informar a los pacientes que para el momento en que observan la tableta de matriz inerte, el medicamento activo ya se ha absorbido.
PFIZER, Cía Ltda.
Casilla 1711-6686
Quito, Ecuador
PRECAUCIONES
Coadministración de medicamentos que contienen venlafaxina y/o desvenlafaxina La desvenlafaxina es el principal metabolito activo de la venlafaxina, que es un medicamento utilizado para el tratamiento de la depresión mayor, la ansiedad generalizada, la ansiedad social y trastornos de pánico. Los productos que contienen succinato de desvenlafaxina no se deben utilizar concomitantemente con productos que contienen clorhidrato de venlafaxina u otros productos que contienen succinato de desvenlafaxina.
Efectos sobre la presión sanguínea
En estudios clínicos se ha observado aumento en la presión sanguínea en algunos pacientes, en especial a las dosis más altas. Antes del tratamiento con desvenlafaxina se debe controlar la hipertensión preexistente. A los pacientes que reciban desvenlafaxina se les debe controlar de forma regular la presión sanguínea. Durante el tratamiento con desvenlafaxina se han reportado casos de elevación de la presión sanguínea que requirieron tratamiento inmediato.
Los aumentos sostenidos de la presión sanguínea pueden tener consecuencias adversas. Para los pacientes que experimentan un aumento sostenido de la presión sanguínea durante el tratamiento con desvenlafaxina, se deberá considerar la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento.
deberá tener precaución en pacientes con condiciones subyacentes que puedan verse comprometidas por el aumento de la presión sanguínea (ver sección 14).
Cardiovascular/cerebrovascular
Se aconseja tener precaución durante la administración de desvenlafaxina en pacientes con trastornos cardiovasculares, cerebrovasculares o del metabolismo de lípidos. En estudios clínicos con desvenlafaxina se ha observado aumentos en la presión sanguínea y en la frecuencia cardiaca. No se ha evaluado sistemáticamente la desvenlafaxina en pacientes con historia reciente de infarto de miocardio, enfermedad cardiaca inestable, hipertensión no controlada o enfermedad cerebrovascular. Los pacientes con estos diagnósticos, excepto para enfermedad cerebrovascular, se excluyeron de los estudios clínicos (ver sección 14)
Lípidos séricos
En estudios clínicos se observaron elevaciones relacionadas con la dosis en el colesterol sérico total en ayunas, el colesterol LDL (Lipoproteína de Baja Densidad), y los
triglicéridos. Se debe considerar la medición de los lípidos séricos durante el tratamiento con desvenlafaxina (ver sección 14).
Convulsiones
En estudios clínicos de precomercialización de desvenlafaxina se reportaron casos de convulsiones.
La desvenlafaxina no se ha evaluado sistemáticamente en pacientes con un trastorno convulsivo. Los pacientes con historia de convulsiones se excluyeron de los estudios clínicos de precomercialización.
La desvenlafaxina se debe prescribir con precaución en pacientes con trastorno convulsivo (ver sección 14).
Efectos de la Descontinuación
Durante la comercialización de los IRSN (Inhibidores de Recaptación de la Serotonina y la Norepinefrina), y los ISRS (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de la Serotonina), han habido reportes espontáneos de eventos adversos que aparecieron con la descontinuación de estos medicamentos, particularmente cuando la descontinuación se realizó de forma abrupta, incluyendo los siguientes: humor disfórico, irritabilidad, agitación, mareo, alteraciones sensoriales (por ejemplo: parestesias similares a sensación de choque eléctrico), ansiedad, confusión, dolor de cabeza, letargia, labilidad emocional, insomnio, hipomanía, tinnitus, y convulsiones. Aunque estos eventos son generalmente autolimitados, han habido reportes de síntomas serios debidos a la suspensión del
medicamento.
Los pacientes deber ser monitoreados cuando se descontinúa el tratamiento con desvelafaxina. Cuando sea posible, se recomienda una reducción gradual de la dosis en lugar de una suspensión abrupta. Si aparecen síntomas intolerables luego de la disminución de la dosis o una vez suspendido el tratamiento, se podría considerar reasumir la dosis previa prescrita (ver secciones 3 y 15).
Sangrado anormal
Los medicamentos que inhiben la Recaptación de la serotonina en las plaquetas pueden conducir a anormalidades en la agregación plaquetaria. Como ocurre con otros agentes que inhiben la Recaptación de la serotonina, se debe utilizar con precaución la desvenlafaxina en los pacientes con predisposición al sangrado, incluyendo los pacientes que se encuentran bajo tratamiento con anticoagulantes o inhibidores plaquetarios.
Hiponatremia
Con la utilización de IRSN e ISRS se han descrito casos de hiponatremia y/o el Síndrome de Secreción Inapropiada de la Hormona Antidiurética (SIADH), usualmente en pacientes con disminución drástica del volumen o deshi-dratados, incluyendo pacientes ancianos y pacientes que toman diuréticos (ver sección 14).
Clase farmacológica y terapéutica
Inhibidor de la Recaptación de Serotonina y Norepinefrina (IRSN) de Acción Dual.
Código ATC: N06AX23
FARMACOCINÉTICA
Para un intervalo de dosis de 50 a 600 mg/día, la farmacocinética de una única dosis de la desvenlafaxina es lineal y proporcional a la dosis. El promedio de la vida media terminal, t1/2, es aproximadamente de 11 horas. Con una dosis de una vez al día, las concentraciones plasmáticas de estado estable se alcanzan aproximadamente a los 4-5 días. En estado estable, la acumulación de dosis múltiples de desvenlafaxina es lineal y predecible a partir del perfil farmacocinético de dosis única.
La farmacocinética de la desvenlafaxina se ha evaluado extensivamente en mujeres y hombres. Existen diferencias mínimas basadas en el género; los datos para todos los sujetos se presentan a continuación.
Absorción y distribución
El succinato de desvenlafaxina se absorbe bien, con una biodisponibilidad oral absoluta de 80%. El tiempo medio para concentraciones plasmáticas pico (Tmax) es aproximadamente 7,5 horas después de la administración oral. La ABC y Cmax de 6,747 ng · hr/mL y 376 ng/mL, respectivamente, fueron observadas después de múltiples dosis de 100 mg.
Efectos de los alimentos
Un estudio sobre los efectos de los alimentos que incluía la administración de desvenlafaxina a sujetos sanos en condiciones de ayuno y con alimento (comida alta en grasa) indicó que la Cmax se aumentó en aproximadamente 16% en la condición de alimento, mientras que las ABC permanecían similares. Esta diferencia no es clínicamente significativa; por ello, la desvenlafaxina se puede tomar sin o con alimentos.
La unión de la desvenlafaxina en proteínas plasmáticas es baja (30%) y es independiente de la concentración del medicamento. El volumen de distribución de la desvenlafaxina en estado estable luego de la administración intravenosa es de 3,4 L/kg, que indica distribución dentro de compartimentos no vasculares.
Metabolismo y eliminación
Aproximadamente 45% de la desvenlafaxina se excreta sin cambio en la orina. La desvenlafaxina principalmente se metaboliza por conjugación (mediada por isoformas de UGT, que incluyen UGT1A1, UGT1A3, UGT2B4, UGT2B15, y UGT2B17) y en menor extensión a través del metabolismo de oxidación. Aproximadamente 19% de la dosis administrada se excreta como el metabolito glucurónido y < 5% como el metabolito de oxidación (N,O-didesmetilvenlafaxina) en la orina. CYP3A4 es la isoenzima predominante del citocromo P450 mediadora del metabolismo de oxidación (N-demetilación) de ladesvenlafaxina.
Pacientes geriátricos
En un estudio con sujetos sanos en el que se administraron dosis de hasta 300 mg, existió una disminución en la depuración de la desvenlafaxina dependiente de la edad, que resultó en un aumento del 32% en Cmax y un aumento del 55% en los valores de la ABC en sujetos mayores de 75 años de edad, en comparación con los sujetos de 18 a 45 años de edad. No se requieren ajustes de la dosis solamente con base en la edad; sin embargo, cuando se está determinando la dosis se debe considerar la posible reducción en la depuración renal de la desvenlafaxina (ver secciones 3 y 10).
Pacientes pediátricos
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años de edad.
Pacientes con deterioro renal
La farmacocinética del succinato de desvenlafaxina 100 mg se estudió en sujetos con deterioro renal leve (n = 9), moderado (n = 8), severo (n = 7) y con enfermedad renal en etapa terminal (ERET) que requerían diálisis (n = 9) y en sujetos de control sanos de igual edad (n = 8). La eliminación estuvo significativamente correlacionada con la depuración de creatinina. La depuración corporal total se redujo en 29% en los sujetos con deterioro renal leve, 39% en sujetos con deterioro renal moderado, 51% en sujetos con deterioro renal severo y 58% en los sujetos con ERET comparado con los sujetos sanos. Esta reducción en la depuración resultó en aumentos del 42% de las ABC en los sujetos con deterioro renal leve (CrCl a las 24 horas = 50-80 mL/min), 56% en sujetos con deterioro renal moderado (CrCl a las 24 horas = 30-50 mL/min), 108% en sujetos con deterioro renal severo (CrCl<30 ml/min en 24h), y 116% en sujetos con ERET.
El promedio de la vida media terminal (t1/2) se prolongó de 11,1 horas en los sujetos sanos a 13,5, 15,5, 17,6, y 22,8 horas en los sujetos con deterioro renal leve, moderado, severo y ERET, respectivamente.
Menos del 5% del medicamento en el cuerpo fue depurado durante un procedimiento de hemodiálisis de 4 horas. De este modo, no se deben suministrar dosis complementarias a los pacientes después de la diálisis. El ajuste de la dosis se recomienda en pacientes con deterioro significativo de la función renal (ver sección 3 y 10).
Pacientes con deterioro hepático
La farmacocinética del succinato de desvenlafaxina 100 mg se estudió en sujetos con deterioro hepático leve (Child-Pugh A, n = 8), moderado (Child-Pugh B, n = 8), y severo (Child-Pugh C, n = 8) y en sujetos sanos (n = 12).
El ABC promedio se aumentó aproximadamente en 31% y 35% en pacientes con deterioro hepático moderado y severo, respectivamente, en comparación con los sujetos sanos. Los valores del ABC promedio fueron comparables en sujetos con deterioro hepático leve y en los sujetos sanos (diferencia < 5%).
La depuración sistémica (CL/F) se disminuyó en aproximadamente 20% y 36% en pacientes con deterioro hepático moderado y severo, respectivamente, en comparación con los sujetos sanos. Los valores CL/F fueron comparables en los sujetos con deterioro hepático leve y los sujetos sanos (diferencia < 5%).
El promedio de la vida media cambió aproximadamente 10 horas en los sujetos sanos y con deterioro hepático leve, 13 horas en los sujetos con deterioro hepático moderado y 14 horas en los pacientes con deterioro hepático severo (ver sección 3.).
Estudio exhaustivo de QTc
En un estudio exhaustivo de QTc con criterios determinados de forma prospectiva, en mujeres sanas, la desvenlafaxina no produjo prolongación de QT. Adicionalmente, no se observó efecto sobre el intervalo QRS.
SOBREDOSIS
Existe una experiencia clínica limitada relacionada con la sobredosis con succinato de desvenlafaxina en humanos.
Entre los pacientes incluidos en los estudios de precomercialización del succinato de desvenlafaxina en el trastorno depresivo mayor, hubo cuatro adultos que ingirieron dosis mayores de 800 mg de succinato de desvenlafaxina (4000 mg [desvenlafaxina sola], 900, 1800 y 5200 mg [combinada con otros medicamentos]); todos los pacientes se recuperaron.
Además, el hijo de un paciente que tenía 11 meses de edad que ingirió accidentalmente 600 mg de succinato de desvenlafaxina, se sometió a tratamiento y se recuperó.
No se conocen antídotos específicos para la desvenlafaxina. No se recomienda inducir el vómito. Debido al volumen moderado de distribución de este medicamento, la diuresis forzada, la diálisis, la hemoperfusión y la transfusión de intercambio probablemente no sean de ningún beneficio.
El tratamiento debe consistir en medidas generales empleadas en el manejo de sobredosis con un ISRS/IRSN. Asegure una adecuada vía aérea, oxigenación y ventilación. Monitoree el ritmo cardiaco y los signos vitales. Se recomiendan también medidas generales de soporte y sintomáticas. Si es necesario, el lavado gástrico con tubo orogástrico de calibre grande con protección apropiada de la vía aérea, podría ser indicado si se realiza tan pronto ocurre la ingestión o en pacientes sintomáticos. Se debe administrar carbón activado.